胃肠间质瘤的治疗进展
胃肠间质瘤的治疗进展
GIST: 活检原则
美国NCCN首选超声内镜引导下细针穿刺抽吸活
检，该方法由于穿刺针直径小，导致肿瘤出血的风 险极低，且有效避免了经皮穿刺引起针道种植和肿 瘤破溃导致腹腔播散转移的情况，诊断准确率达 90%以上.
• 病史和体格检查 • 腹部和盆腔CT 或MRI（造影剂对照），可考虑 18FDG-
PET检查
• 胸部X线检查 • 内镜超声检查 • 肝功能检查 、 全血计数 • 病理学活检（与其他恶性肿瘤鉴别） • 手术评估
– 可手术/无法手术手术 – 仅有原发性肿瘤/转移肿瘤
GIST：检查方法
•内镜和内镜下超声 (EUS) •CT •MRI •18FDG-PET
胃肠间质瘤（GIST）的临床 治疗策略
1
【摘要】胃肠间质瘤（GIST），主要是由于C-KIT癌 基因突变导致酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化 失控所形成的。常规化疗和放疗几乎无效。主要依 赖于手术及靶向治疗。手术切除是治疗GIST的主要 手段。不少学者认为扩大性切除病灶并无裨益，可 以不作淋巴结清扫，由于具有很脆的假囊，容易破 裂引起腹腔内播散，手术时应当心。伊马替尼可阻 断C-KIT基因产物，抑制酪氨酸激酶活化，显著改善 GIST患者预后，但是长期治疗还面临诸多问题，如 药物最适剂量，疗效影响因素及耐药复发时的治疗 选择等。18FDG-PET、CT检测是评估疗效的主要手段。
1993年发现CD34为免疫组化标记物，1998年发现CD117 为高特异性标记物，并发现c-kit基因突变。
胃肠道间质瘤诊治指南
胃肠道间质瘤诊治指南胃肠道间质瘤（GIST）是一种相对罕见但具有一定复杂性的肿瘤类型。
它起源于胃肠道的间质细胞，这些细胞通常参与胃肠道蠕动和消化过程。
虽然GIST的确切发病机制尚不完全清楚，但已经取得了一些进展，特别是在诊断和治疗方面。
一、诊断：GIST的早期症状往往不明显，导致一些患者在确诊时已经处于晚期。
因此，及早发现和诊断GIST至关重要。
常见的诊断方法包括：1. 影像学检查：胃肠道造影、计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）可以用来检测肿瘤的位置、大小和扩散情况。
2. 组织学检查：通过胃肠道内镜检查或经皮穿刺活检，可以获取到组织样本进行病理学检查，从而确定是否为GIST。
3. 免疫组织化学染色：通过对组织样本进行免疫组化染色，可以检测特定蛋白（如CD117、CD34）的表达，这些蛋白在GIST中通常呈阳性表达。
4. 分子遗传学检查：通过对组织样本进行基因突变检测，可以确定KIT或PDGFRA基因的突变情况，这对于GIST的治疗策略选择具有重要意义。
二、治疗：1. 外科手术：对于局限性GIST，手术是首选的治疗方法。
手术的目的是全切除肿瘤，并保留正常组织的功能。
对于广泛扩散的GIST，手术仅能减轻症状，但无法达到根治的效果。
2. 靶向治疗：由于GIST的细胞表面通常表达KIT或PDGFRA蛋白，因此针对这些分子靶点的靶向治疗药物如克唑替尼和希罗达等已经被广泛应用。
这些药物能够抑制肿瘤生长，延缓疾病进展，并提高患者的生存率。
然而，部分患者不耐受或出现耐药现象，需要适时调整治疗方案。
3. 放疗和化疗：对于切除后出现复发或转移的GIST，放疗和化疗可以作为辅助治疗的选择。
但它们在GIST的治疗中的作用尚不明确，因此需要进行更多研究来确定其效果和适应症。
三、随访和预后：GIST的预后因多种因素而异。
其中最重要的因素是肿瘤的大小、分级和遗传学特征。
一般来说，肿瘤越大、分级越高、遗传学异常越多，预后越差。
胃肠间质瘤41例的治疗分析
西医学 ２ ０ ０ ８年 １ ０月第 ３ Ｏ卷第 １ ０ 发症状性癫痫 。本组 有 ４例表 现为 强直性 痉挛 ， 过来 又加 反
１ ０５ ６
忽略低血糖性脑 病 的诊 断 。对有 昏迷 的老年 患者 ， 高 昏迷 加深而误诊 为急性脑卒 中。 使 有单侧病理 征阳性 ７例 ， 双侧病理 征 ５例 ， 产生脑神经 局灶体
征 的机制 可能是 ： １ 低血糖引起反射性交感 神经兴奋致脑血 （）
惕低血糖性脑病 的发生 。要 快速 检测 血糖 ， 以便 及 时确诊 救
治， 以防加重脑损伤 ， Ｉ 弓起不可逆性损害 。 参 考 文 献
管痉 挛 ；２ 脑动脉硬化 引起 动脉狭 窄 ；３ 低血糖引起 神经 的 （） （） 选择 性易损 。表现为 局灶神 经症 状时 ， 极易误 诊为 急性 脑
有 浸润性 生长 的肠 间质瘤 有必要行 淋 巴结 清扫 口 ， ］ 本组 空 回
［ ］ 王维治． １ 神经病学［ ］北京 ： 民 Ｍ。 人 卫生出 版社 ， １：４２ １ ７ ． ２ ７１ ７ — ４ １ １ ４ ［ ］ 张蕙芬。 ２ 现代糖尿病学Ｅ］北京： Ｊ． 人民卫生出版社， ０ ： ５ ２９ ２ ４ ８ —８． Ｏ ２
卒中。发作当时测血糖 ＜ ． ｍ ｏ Ｌ ２ ８ ｍ ｌ 及发病 ３ｄ 复查脑 ｃ ／ 后 Ｔ
分析如下 。
３ 讨
论
１ 资料 与 方法
胃肠 间质瘤是 消化道 最常见 的 间叶组织 源性 肿瘤 ， 具有
１ １ 临床 资料 ．
本组男 ２ ４例 ， １ ， 女 ７例 年龄 ３ ６ １～ ７岁 ， 平均
自身的病理学特点和免疫学表征 ， 胃肠道 除平滑肌 肿瘤 、 是 神
经纤维瘤 以外富于表达 Ｃ ｌ７的梭形 、 Ｄ１ 上皮样 和多形 性 细胞
胃肠道间质瘤研究进展
２ 起 源和 发 病 机 制
病理学超微结构 和免疫组 织化 学 （ 免疫组 化 ）研 究显
示 ：Ｇ Ｓ ＩＴ来 源 于 肠 道 星 形 胶 质 细 胞 的 可 能 性 大 。 证 据 １ ： 在 电镜 下 两 者 有 相 似 的 超 微 结 构 ， 如 树 突 状 突 起 、有 成 簇 的 致 密 核 心 颗 粒 分 布 于 突 起 或 高 尔 基 区 附 近 、肿 瘤 细 胞 基 板 不 完 全 或 缺 失 、胞 浆 区 域 有 桥 粒 样 连 接 和 问 质 丝 团 样 纤 维 。 证 据 ２：星形 胶 质 细 胞 是 胃肠 道 内 除 Ｇ Ｓ ＩＴ细 胞 外 较 特 异性 地 表 达 Ｃ ＫＴ基 因 蛋 白的 细 胞 。 —Ｉ
便 血 。但 这些 症状 均 无 特 异 性 。
性 ＧＳ ＩＴ病例 中是 发病 的起 始 机制 ０ 。Ｅ ｓ 等 （ ９ ８年 ） ｒｔ ｎ １９
羊 羊凳
样 、栅栏状 、巢索状 以及假菊形 团样。小肠的 Ｇ Ｓ ＩＴ瘤细胞
间 质 可 出 现 黏 液 变 以 及 玻 璃 样 变 ，甚 至 呈 现 “ 丝 样 纤 团
维” 的特点 。
信号因子将细胞外信号 传至细 胞 内，启 动正常 细胞 增殖 分
化 或 其 他 基 因 表 达 。 当 Ｃ ＫＴ基 因 发 生 突 变 时 ，不 能 精 确 —Ｉ 地 调 节 细 胞 分 化 、增 殖 和 凋 亡 ，使 更 多 的 细 胞 由静 止 期 进
关 ，主要 为腹膜 后和 胃来源肿瘤 。
目前 ，按 基 因 改 变 情 况 可 将 已 发 现 的 Ｇ Ｓ ＩＴ分 为 ３类 ：
间质瘤的治疗方法
间质瘤的治疗方法间质瘤是一种常见的肿瘤，它通常发生在肺部、肾脏、肝脏、胃肠道等器官的间质组织中。
间质瘤的治疗方法因病情不同而有所不同，包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等多种方式。
下面将分别介绍这些治疗方法的具体内容。
手术治疗是治疗间质瘤的常见方式。
对于早期发现的间质瘤，手术切除是最有效的治疗方法。
通过手术可以彻底清除肿瘤组织，降低复发的风险。
对于一些局部进展的间质瘤，手术也可以缓解症状，改善患者的生活质量。
然而，手术治疗并非适用于所有患者，因为手术可能会对患者的身体造成一定的损伤，需要综合考虑患者的年龄、身体状况、肿瘤的位置和大小等因素。
放疗是一种常用的局部治疗方法，适用于无法手术切除的间质瘤患者。
放疗可以通过高能射线照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
放疗通常用于术后辅助治疗、局部晚期肿瘤的控制以及减轻症状。
放疗的副作用相对较小，但也会对正常组织造成一定的损伤，因此在进行放疗治疗时需要严格控制剂量，避免对患者造成不必要的伤害。
化疗是一种通过药物治疗肿瘤的方法，适用于全身性的间质瘤或转移性肿瘤。
化疗药物可以通过静脉注射或口服给药的方式进入患者体内，杀灭肿瘤细胞或抑制其生长。
化疗通常作为综合治疗的一部分，与手术、放疗等其他治疗方式联合应用，以达到最佳的治疗效果。
然而，化疗药物的毒副作用较大，患者在接受化疗治疗时常常会出现恶心、呕吐、脱发等不良反应，因此需要在专业医生的指导下进行。
靶向治疗是近年来发展起来的一种新型肿瘤治疗方法，它通过特异性靶向肿瘤细胞的分子靶点，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
靶向药物通常具有较高的选择性，能够减少对正常细胞的损伤，减轻患者的不良反应。
靶向治疗在一些特定类型的间质瘤患者中显示出了良好的疗效，成为了治疗间质瘤的重要手段之一。
总的来说，间质瘤的治疗方法多种多样，需要根据患者的具体情况综合考虑，选择最合适的治疗方案。
未来，随着医学技术的不断进步，相信会有更多更有效的治疗方法出现，为间质瘤患者带来更多希望和机遇。
202X年胃肠道间质瘤的研究进展
4.影响 预后的因素 (yǐngxiǎng)
Emory 等 总 结 了 1004 例 GIST ， 认 为
(rènwéi)肿瘤部位，大小、有丝分裂指数（MI）
和年龄是决定预后的因素，并且MI具有 高度的位置特异性。GIST的预后，食管 最好的，小肠最差。但单纯的肿瘤大小 和MI在任何部位均不足以提供精确的长 期预后判断。无疑，合理的手术切除范 围 和 围 手 术 期 的 STI-571 化 疗 可 以 改 善 GIST的预后。c-kit也可能成为临床评价 GIST预后的一个有用指标。
第八页，共二十九页。
② 现已知道，端粒酶的再激活在恶 性肿瘤的发生发展中起重要作用。日 本学者[17]研究了24例原发性GIST，其 中7例端粒酶阳性，在5例转移性的 GIST 中 ， 端 粒 酶 阳 性 率 100% ， 并 且 (bìngqiě) 端 粒 酶 阳 性 的 GIST 预 后 较 阴 性 者 明显差。
第二十九页，共二十九页。
第十二页，共二十九页。
2、GIST的良恶性(è 标准 xìng)
Lewin分级标准： ① 肯定恶性指标：转移（组织学证实）；
浸润至邻近(lín jìn)器官；大肠的间质瘤侵犯 肌层。
② 潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部 >5.5cm, 在肠部>4cm; 核分裂像在胃部 >5/50HF, 在肠道>1/50HPF; 肿瘤坏死; 核 异型性明显; 细胞丰富,小上皮样细胞呈巢 状或腺泡状排列。
第十九页，共二十九页。
2.2 组织学特征(tèzhēng)
• GIST组织细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明 显的上皮样细胞，不同细胞形态可出现在同一肿 瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、 梭形细胞和上皮样细胞混合型。
酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展
酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展Δ黄琼叶 1， 2＊，赵杨 1， 2，刘仪 1， 2，王永庆 1， 2，孙鲁宁 1， 2 #（1.南京医科大学第一附属医院临床药理中心，南京 210029；2.南京医科大学药学院，南京 211166）中图分类号 R 969；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）07-0890-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.07.22摘要 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs ）是一类小分子靶向药物，可改善胃肠间质瘤（GIST ）患者的生存时间。
伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼是临床治疗不同类型GIST 的常用TKIs 。
本文对这5种药物的药动学和治疗药物监测（TDM ）研究进展进行综述，发现该类药物的药动学个体差异大，其中伊马替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼的吸收受食物影响，因此建议患者随餐服用伊马替尼并饮水200 mL ，随低脂餐服用瑞戈非尼，空腹服用阿伐替尼。
TKIs 主要由细胞色素P 450 3A 4酶（CYP 3A 4）进行代谢，与CYP 3A 4诱导剂或抑制剂合用时，药物暴露量会产生明显改变；除代谢酶外，TKIs 的暴露量也受转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白影响。
目前对于TKIs 的TDM 研究仍处在探索阶段，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的有效浓度虽然已有相关文献依据，但其暴露量与疗效/毒性之间的确切关系有待进一步研究。
瑞派替尼和阿伐替尼目前缺乏暴露量与疗效/毒性的相关研究，建议对服用上述药物的患者实施TDM 并结合药动学模型探索其治疗窗。
目前常用于TKIs 临床TDM 的检测方法包括免疫法、色谱法和表面增强拉曼光谱法，为明确TKIs 的治疗窗提供了技术基础。
关键词 胃肠间质瘤；酪氨酸激酶抑制剂；药动学；药物相互作用；治疗药物监测Research progress in pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of gastrointestinal stromal tumorsHUANG Qiongye 1， 2，ZHAO Yang 1， 2，LIU Yi 1， 2，WANG Yongqing 1， 2，SUN Luning 1， 2（1. Clinical PharmacologyCenter ， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University ， Nanjing 210029， China ；2. School of Pharmacy ， Nanjing Medical University ， Nanjing 211166， China ）ABSTRACTTyrosine kinase inhibitors （TKIs ） represent a class of small-molecule targeted drugs that improve the survival timeof patients with gastrointestinal stromal tumor （GIST ）. Imatinib ， sunitinib ， regorafenib ， ripretinib ， and avapritinib are commonly used TKIs in the clinical treatment of various types of GIST. This article provides a comprehensive review of the pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring （TDM ） of these five drugs ， finding that there is significant individual variability in the pharmacokinetics of these drugs. Among them ， the absorption of imatinib ， regorafenib ， and avapritinib are influenced by food intake. Imatinib should be taken with meals and 200 mL of water ， regorafenib is taken with a low-fat meal ， while avapritinib is taken on an empty stomach. TKIs are mainly metabolized by cytochrome P 450 3A 4 （CYP 3A 4）， and when used in combination with CYP 3A 4 inducers or inhibitors ， drug exposure levels will significantly change ； apart from metabolic enzymes ， the exposure levels of TKIs are also influenced by interactions with the transporter proteins P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. Currently ， research on TDM for TKIs is still in the exploratory stage ， with a substantial amount of literature reporting the effective concentrations of imatinib ， sunitinib and regorafenib. However ， the precise relationship between exposure levels and efficacy/toxicity needs further exploration. Currently ， there is a lack of research on the correlation between exposure levels and efficacy/toxicity of ripretinib and avapritinib. It is recommended to implement TDM in patients taking these drugs and explore their therapeutic window in combination with pharmacokinetic models. The commonly used methods for clinical TDM of TKIs include immunoassay ， chromatography ， and surface-enhanced Raman spectroscopy ， providing a technical basis for clarifying thetherapeutic window of TKIs.KEYWORDS gastrointestinal stromal tumor ； tyrosine kinaseinhibitors ； pharmacokinetics ； drug-drug interaction ； therapeuticdrug monitoring胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ，GIST ）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，大多由受体酪氨酸激酶Δ 基金项目国家自然科学基金项目（No.82274022）；江苏省药学会-奥赛康医院药学科研基金项目（No.A 202204）；江苏省人民医院“拔尖人才支持计划”项目（No.YNRCQN 025）＊第一作者硕士研究生。
胃肠道间质瘤的治疗现状
转移／ 复发ＧＳ 疗效显著 ．使得伊马替尼辅助治疗 的应 用目益 受到重视。 Ｉ Ｔ Ｉ ｓｒ ｃ １ ａｔ ｉｔ ｔ ａ ｓ ｏ Ｉｕ ｒ Ｇ Ｓ ） ｓ ｍｏ ｒ ｉ ｔ ｅｇｓ ｏ ｔｓｎ ｌｒｃ ｍｅｅ ｃ ｙ ａ ｔ ｓｅ Ｃ ｒ ｎ ｔ ａｍ ｎ ｉｃ ｄ ｓ Ａｂ ｔａ ｔ Ｇ ｓ ｏ ｅ ｉ ｌ ｔ ｍａ ｔｍｏ （ Ｉ Ｔ ｉ ａｔ ｒ ｉ ｎ ｅ ｉ ｔ ａｔ ｉ ｅｔ ａ ｔ ｔ ｓｎ ｈ ｍ ｌｉ ｕ ． ｕｒ ｔ ｒ ｔ ｅ ｔ ｎ ｌ ｅ ｒ ｎ ｓｎ ｒ ｕ ｏ ｇ ａ ｄｎｈ ｒ ｎ ｉ ａ ｓ ｅ ｅ ｕ
段 ，根 治 切 除 术 后 ５ 生 存 率 可达 ３ ％ ～６ ％ ，但 年 ２ ３
如 何 降 低 根 治 性 切 除 术 后 的 复 发 率 一 直 是
不 能 切 除 或 切 除 边 缘 肿 瘤 细 胞 残 留 者 ， 中 位 生 存 ＧＩ Ｔ 疗 领 域 的 难 点 和 热 点 。 目前 学 者 们 对 于 Ｓ 治
叶组织 的肿 瘤 ，占消化 道 间叶肿瘤 的大部 分 。 目 需行 根治性 切除 。任何 术式 的切缘 都必须 无肿瘤 ５ Ｓ 前 治 疗 方 法 主 要 有 两 种 ：手 术 和 伊 马 替 尼 分 子 靶 累及 。术后 ８ ％的患者最终 会复发 、转移 ，ＧＩ Ｔ
向 治 疗 。手 术 切 除 是 局 限 性 ＧＩ ＳＴ的 主 要 治 疗 手 对 放 疗 、化 疗 均不 敏 感 。
作 者 简介 ：尹 承 倩 ，主 要 从 事 各 种 恶性 肿 瘤 的 综合 治疗 。Ｅ ｒ， －ｎｉ ａ ｌ
ｙｎｈ０ ６ １ ５ｃｍ。 ｉ ｑ １ ＠ ．０ ｃ ２ ６ 收 稿 日期 ：２ １ ０ —２ ；接 受 日期 ：２ １ ０ —２ ０ ６ ５ ２ ０２ ７ ０
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GIST的临床表现
• 肿瘤较小时通常无症状
– 肿瘤较大时可出现症状
• 症状：体征/症状与肿瘤的位置和大小有关
– – – – – 腹痛或腹部不适 消化道出血 贫血 食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适 急性腹腔内出血或穿孔
Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213.
GIST中KIT的阳性染色 (膜和浆,浆,膜以及核旁点状浓集)
GIST免疫表型鉴别诊断
CD117
GIST 平滑肌肿瘤 许旺氏细胞瘤 神经鞘瘤 ﹦100% － － －
CD34
60%-70% 10%-15% ＋ －
SMA
30%-40% ＋ －
S-100
5% ± ＋ －
Desmin
1%-2% ＋ － －
Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
GIST：其它的细胞遗传学改变
• 染色体14q持续性缺失 • 其他常见染色体22q缺失 • 与疾病进展相关的染色体改变
– 5p, 8q, 17q,和20q 获得/扩增 – 9p 和13q 缺失
障碍和皮肤肥大细胞增多症的发病率增高。
Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143. Hirota et al. Science. 1998;279:577. Beghini et al. Cancer. 2001;92:657. Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.
1.0 0.9
各风险组 正常人群 极低危 低危 中危 高危 完全恶性
估计生存比例
0.8 0.7 0.6 0.5
0.4
0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
确诊后年限
Kindblom. At: .
CT = computed tomography; 18FDG-PET = positron emission tomography with 18fluorodeoxyglucose.
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.
GIST：检查方法
• 内镜和内镜下超声 (EUS) • CT • MRI • 18FDG-PET
Fletcher.(2002)
GIST：曾经被归类于其他的软组织肉瘤
28%
GIST 平滑肌瘤 平滑肌肉瘤 平滑肌母细胞瘤 其他
7%
N=600
13%
34%
18%
瑞典的一项回顾性研究显示， 有72% 的目前诊断为GIST的胃肠道肿瘤最初被诊断为其他恶性肿瘤中。
Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Kindblom. At: /asco2003c.
包含多处钙化点的均匀低回声肿物
有蒂的胃 GIST
光滑的胃体粘膜下肿物
Courtesy of Dr. W. Brugge.
EUS 表现：圆形、均匀的粘膜下肿物
GIST的初诊影像学检查：CT
• 诊断
– 确定和描述肿物特征
• 分期
– 评估肿瘤的范围 – 检测肿瘤转移 – 评估肿瘤的可手术性
• 技术
– 包括增强和非增强影响学检查 – 三相期技术被推荐用于基线和任何可能的随访中
GI
PCP
外科医生
病理学专家
放射学专家
临床肿瘤学专家
GIST：诊断程序
• 病史和体格检查 • 腹部和盆腔CT 或MRI（造影剂对照），可考虑 18FDG• • • • •
PET检查 胸部X线检查 内镜超声检查 肝功能检查 、 全血计数 病理学活检（与其他恶性肿瘤鉴别） 手术评估
– 可手术/无法手术手术 – 仅有原发性肿瘤/转移肿瘤
• 然而，即便是恶性潜能低危的肿瘤也可能发生转移
HPF = high power fields.
Reprinted from Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459 with permission from Elsevier.
GIST：不同恶性潜能组的总生存期研究
肝转移: 高密度或边缘增强的病变
肝转移和腹膜种植 : 高密度肿物周围被增强的 肿瘤结节或结节填充 可见肿瘤小血管 ( )
GIST：KIT功能获得性突变的发现
279:577-580, 1998
• • • • •
49例GIST中46例为KIT染色阳性（94%） 6例GIST中,5例有KIT基因突变 突变型KIT基因具有激活功能 提出GIST可能起源于ICCs 对敲入KIT突变基因的小鼠进行研究
– – 证实具有KIT信号转导,足够诱发GIST 病理表现与具有相似KIT突变的家族性GIST相似，如肥大细胞增多症
GIST的研究历史
1960-1980年发现胃肠道间质来源梭形及上皮样细胞的
肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。 1983年(Mazur,Clark)认定为GIST.此时发现其不显示典 型平滑肌瘤免疫组化特点(desmin,SMA,S-100阴性)。 1993年发现CD34为免疫组化标记物，1998年发现CD117 为高特异性标记物，并发现c-kit基因突变。
KIT 受体的结构
• III型酪氨酸激酶受体 • 细胞外配体结合区：干细胞因
子 (SCF) • SCF与KIT结合所产生的下游效 应是细胞增殖和抗凋亡 • 细胞内区包括
– 2 个酪氨酸激酶区 – 多个自身磷酸化位点
Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.
胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展
1
胃肠间质肿瘤 (gastrointestinal stromal tumors, GIST ) 一、概论
2
GIST 的概论
• 胃肠道(GI)最常见的肉瘤
– 间叶源（结缔组织）性肿瘤 – 占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的 80%
• 高发年龄为40-60岁
KIT 突变 (4q)
14q
22q
其他改变
肿瘤进展/浸润性
Chen et al. J Biomed Sci. 2004;11:65. El-Rifai et al. Cancer Res. 2000;60:3899. Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.
三、GIST的诊断
Hirota et al. Science. 1998;279:577.
Sommer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6706.
GIST:血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα )突变
• GIST患者中PDGFR
α 突变发生率为5%-7% –与KIT突变具有互排性 –野生型 KIT 的GIST中， 35% 发生 PDGFRA 突变
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.
GIST：原发性疾病的CT检查结果
实体,起源于胃的外生性肿物 可见肿瘤小血管 （绿色箭头 ）
胃周巨大而高密度的肿物， 内镜下活检为阴性
Courtesy of Dr. H. Choi.
GIST：进展期疾病的CT影像
KIT
PDGFRA
总突变率: 87.4%
外显子 9 (11%)
细胞膜
外显子 11 (67.5%) 外显子 13 (0.9%) 外显子 17 (0.5%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.
外显子 12 (0.9%) 外显子 14 (0.3%)
细胞质 外显子 18 (6.3%)
– 男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高
• 最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤
– 以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌
• GIST的年发病率为14.5/100万（与慢性粒细胞性白血病相
似）；患病率为129/100万。
Cancer Facts & Figures. 2003. Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3. Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577O. Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459. Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655. Kindblom. At: .
20
GIST：诊断团队
• 由多学科人员组成的
团队是提供最优卫生 保健所必须的 • 病理学和放射学专家 的参与确保了诊断和 临床缓解评估的正确 性 • 针对GIST恶性潜能方 面的患者教育对于保 证随访的完全是关键 = 初级保健医生. 的 PCP GI = 胃肠道专科医生.
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.
GIST：诊断发现的情况
尸检
10% 有症状
21%
69%
偶然发现
• 接近1/3的GIST是无任何症状的
Kindblom. At: . Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213.
• KIT的下游信号蛋白也能够被GIST中PDGRFA 的突