第16章 制剂新技术

第三篇 药物制剂的新技术与新剂型 第十六章 制剂新技术 制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨论。内容主要有固体分散技术，包合技术，纳米乳与亚纳米乳，微囊与微球，纳米囊与纳米球，脂质体的制备技术。 第一节 固体分散技术 一、概述 固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散技术的特点是提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。 1961年Sekiguchi等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。1963年Levy等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。 根据Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎或微粉化等技术，使药物颗粒减小，比表面增加，以加速其溶出。固体分散体能够将药物高度分散，形成分子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材料为水溶性的，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，可使药物具有缓释或肠溶特性。 应用固体分散体不仅可明显提高药物的生物利用度，而且可降低毒副作用。例如双炔失碳酯-PVP共沉淀物片的有效剂量小于市售普通片的一半，说明生物利用度大大提高。硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HP-55）固体分散体缓释颗粒剂提高了原药的生物利用度。吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸的剂量小于市售普通片的一半时，药效相同，而对大鼠胃的刺激性显著降低。利用水不溶性聚合物或脂质材料作载体制备的硝苯吡啶固体分散体体外试验有明显缓释作用。又如米索前列腺醇在室温时很不稳定，对pH值和温度都很敏感，有微量水时，酸或碱均可引发11位-OH脱水形成A型前列腺素。Chen D.等制成米索前列腺醇-Eudragit RS及RL固体分散体，稳定性明显提高。Pignatello R.等将水杨酸类非甾体抗炎药、具有光敏毒性的二氯尼柳制成二氯尼柳-Eudragit RS100固体分散体，大大降低了二氯尼柳对细胞膜的光敏毒性。目前国内利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。 二、载体材料 固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，以达到要求的速释或缓释效果。 （一）水溶性载体材料 三Ｔ沶渧恽轓佐枙攋 8帨疄瘉柘騆剐孚耈呩爁と衢霻洧恂刁〉机杸鄁ブ类糥今厤维縠絍蠟畩牉笂」 1 常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物等。 1．聚乙二醇类（PEG） 具有良好的水溶性（1∶2～3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG 4 000和6000。它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG12 000或6 000与20 000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点 2．聚维酮类（PVP） 为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有：PVPk15（平均分子量Mav约1 000）、PVPk30（Mav约4 000）及PVPk90（Mav约360 000）等。 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。 4．有机酸类 该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。 5．糖类与醇类 作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6．纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 （二）难溶性载体材料 1．纤维素类 常用的如乙基纤维素(EC)，其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体，其释药不受pH值的影响。 2．聚丙烯酸树脂类 含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。有时为了调节释放速率，可适当加入水溶性载体材料如PEG或PVP等。如萘普生-Eudragit RL和RS固体分散体，Eudragit RS使萘普生缓慢释放符合Higuchi方程，而Eudragit RL可调节释放速率，释放速率常数的对数值与RL所占比例呈线性关系。 3．其他类 常用的有胆固醇、(-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。另有水微溶或缓慢溶解的表面活性剂如硬脂酸钠、硬脂酸铝、三乙醇胺和十二烷基硫代琥珀酸钠等，具有中等缓释效果。 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP-50、HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。由于它们化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。CAP可与PEG联用制成固体分散体，可控制释放速率。高桥保志等制得双异丙吡胺与几种肠溶性材料的固体分散体，其中以药物-EC-HPMCP（1(1(2）固体分散体具有理想的缓释肠溶作用。 2．聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。 三、固体分散体的类型 固体分散体主要有3种类型。 （一）简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。 双炔失碳酯（AD）与PEG6000形成低共熔物，AD与PEG6000重量比与峰温的关系见图16-1。图中AB是熔点曲线，表明PEG6000的熔点在加入AD后基本无变化。CD是凝固点曲线，随着AD的加入而上升，为部分相溶的共熔物，重量比低于50%时固相消失。

图16-1 双炔失碳酯(AD)与PEG6000重量比与峰温的关系 （二）固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。 如水杨酸与PEG 6 000可组成部分互溶的固态溶液。当PEG 6 000含量较多时，可形成水杨酸溶解于其中的α固态溶液；当水杨酸的含量较多时形成PEG 6 000溶解于水杨酸中的β固态溶液。这两种固态溶液在42(C以下又可形成低共熔混合物。 （三）共沉淀物 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。双炔失碳酯（AD）与PVP以1∶8制成共沉淀物，AD分子进入PVP分子的网状骨架中，药物晶体受到PVP的抑制而形成非结晶性无定形物。从X射线衍射图证实，共沉淀物中AD的晶体衍射峰已消失，说明形成了固体分散体。 固体分散体的类型可因不同载体材料而不同，如联苯双酯与不同载体材料形成的固体分散体，经X射线衍射分析证明，联苯双酯与尿素形成的是简单的低共熔混合物，即联苯双酯以微晶形式分散于载体材料中。而联苯双酯与PVP的固体分散体中，联苯双酯的晶体衍射峰已消失，形成无定形粉末状共沉淀物。联苯双酯与PEG 6 000形成的固体分散体中，联苯双酯的特征衍射峰较两者的物理混合物约小一半，认为有部分联苯双酯以分子状态分散，而另一部分是以微晶状态分散。固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。 四、固体分散体的制备方法 药物固体分散体的常用制备方法有6种。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。 （一）熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。如药物-PEG类固体分散体只需在干燥器内室温放置1到数日即可，而灰黄霉素-枸橼酸固体分散体需37℃或更高温度下放置多日才能完全变脆。为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60～80目筛）。本法的关键是需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等。 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。常用冷凝液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小，丸形就好。 （二）溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等。PVP熔化时易分解，采用溶剂法较好。但使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。残留的有机溶剂除对人体有危害外，还易引起药物重结晶而降低药物的分散度。不同有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同，如螺内酯分别使用乙醇、乙腈和氯仿时，以乙醇所得的固体分散体的分散度最大，溶出速率也最高，而用氯仿所得的分散度最小，溶出速率也最低。 （三）溶剂(熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10％（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。制备过程中一般不除去溶剂，受热时间短，产品稳定，质量好。但注意选用毒性小、易与载体材料混合的溶剂。将药物溶液与熔融载体材料混合时，必须搅拌均匀，以防止固相析出。 （四）溶剂(喷雾（冷冻）干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。此法污染少，产品含水量可低于0.5％。常用的载体材料为PVP类、PEG类、(环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。如布洛芬或酮洛芬与50%~70% PVP的乙醇溶液通过溶剂(喷雾干燥法，可得稳定的无定形固体分散体。又如双氯芬酸钠、EC与壳聚糖（重量比10∶2.5∶0.02）通过喷雾干燥法制备固体分散体，药物可缓慢释放，累积释放曲线符合Higuchi方程。 （五）研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。 （六）双螺旋挤压法 本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可