2020CSCO速递丨程颖教授：小细胞肺癌免疫治疗的未来
《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点
《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》更新要点自2016年起，中国肿瘤临床学会（CSCO）发布了一系列恶性肿瘤指南，有效地指导了我国肿瘤医生的临床实践，成为最具影响力的诊疗指南。
而在2019年，肺癌治疗取得了革命性的进展，多项免疫治疗和靶向治疗的临床研究已获得阳性结果，优质的循证医学证据推动了第五版肺癌诊疗指南的更新。
2020年5月23日，《2020年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》发布会在线发布，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和吉林省肿瘤医院程颖教授为大会主席，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授和同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授分别就早期和驱动基因阳性NSCLC、局部晚期和驱动基因阴性NSCLC的指南更新进行了解读，以下为更新的主要内容。
早期和驱动基因阳性NSCLC指南更新解读：影像和分期诊断1.影像分期中，I级推荐增加“颈部/锁骨上淋巴结B超或CT”；2.文字注释部分中添加“不建议通过胸部X片进行筛查”。
分子分型“组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。
可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）期原发性NSCLC的治疗1.度伐利尤单抗“作为同步放化疗后的巩固（1A类证据）”由II级推荐上升为I级推荐；2.EGFR-TKI、免疫治疗作为新辅助治疗，在“文字注释部分”描述；3.围手术期免疫治疗疗效具有前景，在“注释”部分加以描述。
IV期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗1.根据进展部位和是否寡进展分为两种类型：寡进展/CNS进展型和广泛进展型。
2.EGFR突变·一线治疗推荐中，增加“达克替尼（1A类证据），奥希替尼（1A类证据）”；·二线治疗，新增阿美替尼，II级推荐用于经一代或二代EGFR-TKI治疗失败且存在T790M突变的晚期NSCLC患者；·厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案为II级推荐，并在“注释”部分增加相应描述。
程颖：小细胞肺癌治疗新进展
程颖：小细胞肺癌治疗新进展小细胞肺癌（SCLC）作为一种高侵袭性肿瘤，生长迅速，易早期发生远处转移。
近年来，人们在SCLC的内科治疗领域进行了不断探索，诸如化疗新药、靶向治疗、全基因组测序、免疫靶向治疗、生物标志物检测等等，为未来研究的开展和临床治疗开拓了思路。
SCLC的化疗伊立替康被推荐用于广泛期SCLC的一线治疗，但因其可能发生的严重剂量限制性不良反应如迟发性腹泻和中性粒细胞减少而在临床应用中收到限制。
研究表明其毒性与UGT1A的基因多态性有关，UGT1A表达降低可致SN-38蓄积，使腹泻/中性粒细胞减少发生的几率增加，其中最常见的表型是UGT1A1*28和UGT1A1*6。
研究认为，UGT1A1*28的变异能预测伊立替康化疗患者发生Ⅳ度中性粒细胞减少的风险，因此美国FDA于2005年要求在伊立替康的药品说明书上增加与药物遗传学相关的信息，UGT1A1*28纯合子患者使用伊立替康时应降低起始剂量。
另外，不同种族基因型也有差异，亚洲人UGT1A1*28*28基因携带者不足5%，显著少于白种人；而UGT1A1*6突变主要发生在亚洲人，在高加索人和非洲人发生率极低，所以在亚洲患者中综合考虑UGT1A1*28和UGT1A1*6两个位点对伊立替康化不良反应的预测十分重要。
目前我国正在进行一项IP对比EP 一线治疗ES-SCLC的临床研究，治疗前将检测病人的UGT1A1*28和UGT1A1*6突变情况，期待研究结果能给我们带来更多的提示。
此外，UGT1A1其他基因表型与伊立替康不良反应的发生率是否有相关性仍需进一步研究。
化疗新药研究一直是SCLC研究领域的重点。
今年ASCO年会上报道了2个SCLC的新药研究，MATISSE研究是异环磷酰胺的活性代谢物帕利伐米（Pa）联合/不联合卡铂联合依托泊苷（CE）治疗188例ES-SCLC患者的随机Ⅲ期研究，结果发现帕利伐米未能改善ES-SCLC患者的生存，PaCE组和CE组的中位OS分别为10.0个月和10.4个月，P=0.096。
重磅《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》正式发布!
重磅|《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》正式发布！2020年5月23日，中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NS CLC）专家委员会召开了线上新闻发布会，发布了《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》（下称《指南》）。
CSCO非小细胞肺癌专委会主任委员、上海肺科医院周彩存教授，CSCO副理事长、CSCO非小细胞肺癌专委会候任主任委员、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，CSCO 副理事长、CSCO非小细胞肺癌专委会副主任委员、吉林省肿瘤医院程颖教授，分别对《指南》大事记、制定原则以及临床指导意义进行了阐述。
专委会各位成员共同在线见证了《指南》的落地，并开启了2020年《指南》的发布会暨首场巡讲。
现对本《指南》更新点加以介绍。
早中期原发NSCLC的治疗基于PACIFIC研究结果，度伐利尤单抗在中国已获批上市，《指南》将度伐利尤单抗作为不可手术的ⅢA/ⅢB/ⅢC期NSCLC患者同步放化疗后巩固治疗推荐等级上调至Ⅰ级推荐（1A类证据）。
在EGFR突变靶向治疗方面，CTONG1103研究（厄洛替尼对比含铂双药化疗用于IIIA/N2期患者新辅助治疗）在主要研究终点客观缓解率（ORR）上，对比新辅助化疗，厄洛替尼新辅助靶向治疗取得阳性结果（5 4.1%对34.3%，P=0.092），写入本次《指南》的注释部分。
多项针对可手术ⅢA/ ⅢB（T3N2M0）期患者的免疫新辅助治疗Ⅱ期研究在2019年取得了进展，如CheckMate 159研究[主要病理学缓解（MPR）为42.9%，无治疗相关手术延迟]，LCMC3研究[病理学缓解（pCR）+MPRⅣ为22%，1例手术延迟]]，NADIM研究（pCR+ MPR为85.4%，无治疗相关手术延迟手术延迟）及NEOSTAR（纳武利尤单抗pCR+MPR为17.4%，纳武利尤单抗+伊匹木单抗为33.3%），JCSE01.10研究（信迪利单抗pCR率为16.2%，MPR率为40.5%），基于上述研究的研究结果，将以上研究增加至注释部分。
2020 CSCO肺癌指南更新要点及相关研究进展
2020 CSCO肺癌指南更新要点及相关研究进展近日，2020年CSCO非小细胞肺癌（NSCLC）指南重磅发布，医脉通特整理了指南更新要点及相关研究进展，一起回顾下吧。
影像和分期诊断部分更新内容在影像分期中，I级推荐新增“颈部/锁骨上淋巴结B超或CR”，文字注释部分增加“不建议通过胸部X片进行筛查”病理学诊断部分无更新分子分型更新内容对于不可手术III期及IV期NSCLC患者，“组织标本采用免疫组化法检测PD-L1表达（1类证据）”由II级推荐上升为I级推荐。
基于KE YNOTE-042中国研究的结果，2019年，NMPA批准PD-L1检测抗体（IHC 22C3）作为PD-L1表达检测的伴随诊断。
早、中期原发性非小细胞肺癌的治疗（可手术）1.IA/IB期、IIA/IIB期原发性NSCLC的治疗无更新总体治疗原则为，对于适宜手术者：可采用手术±辅助治疗；对于不适宜手术者：采用放疗±化疗。
2.可手术IIIA或IIIB（T3N2M0）原发性NSCLC的治疗的更新根据IASCL/UICC第8版分期，IIIA期包括T3N1、T4N0-1、T1-2N2，T3N2M0为IIIB期。
这部分患者的总体治疗原则为：可手术/可能手术患者，采用手术±围手术期化疗/放疗/靶向治疗。
基于PACIFIC研究结果和度伐利尤单抗已获NMPA批准国内上市，度伐利尤单抗用于这部分患者同步放化疗后的巩固治疗（1A类证据）由II级推荐上升为I级推荐。
文字注释部分增加：“关于EGFR-TKI作为新辅助治疗”的文字注释。
CTONG1103研究旨在评估厄洛替尼对比含铂双药用于IIIA-N2期NS CLC新辅助治疗的疗效及安全性，研究未达到主要终点，厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂新辅助治疗组的ORR分别为54.1%和34.3%（P = 0. 092）。
中位随访14.1个月时，厄洛替尼组对比吉西他滨联合顺铂组的中位PFS更优，分别为21.5个月和11.4个月（P <0.001）。
肺癌的细胞免疫疗法和未来发展
肺癌的细胞免疫疗法和未来发展肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率持续上升。
虽然传统的治疗手段如手术切除、放射治疗和化学药物疗法在某种程度上可以控制肺癌的生长和发展，但是对于晚期肺癌患者来说，这些方法的效果并不理想。
因此，寻找一种更加有效的治疗方式势在必行。
近年来，细胞免疫疗法作为一种新颖、可行的抗癌方法，引起了广泛的关注，并在肺癌治疗中展现出了巨大的潜力。
细胞免疫疗法基于免疫系统的自身特性，通过增强或激活患者自身的免疫反应来抑制肿瘤的生长和转移。
该疗法包括肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigens，TAA）的识别、活化免疫细胞和增强免疫细胞的抗肿瘤活性等步骤。
具体而言，细胞免疫疗法通过应用免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞）或免疫治疗药物（如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法）来增强肿瘤免疫效应。
在肺癌细胞免疫疗法中，CAR-T细胞疗法是备受瞩目的一种技术。
CAR（Chimeric Antigen Receptor）是一种基因改造的受体，它将T细胞的识别部分与激活部分结合在一起，使其具有对特定抗原的识别和杀伤能力。
CAR-T细胞疗法通过提取患者自身的T细胞，并在实验室中改造其表面受体，使其具有对肿瘤相关抗原的特异性，最后将这些改造后的T细胞再次注入患者体内。
研究表明，CAR-T细胞疗法在治疗晚期肺癌中具有良好的疗效和安全性，不仅可以显著延长患者的生存时间，还可以提高晚期肺癌患者的生活质量。
然而，肺癌的细胞免疫疗法仍面临一些挑战和限制。
首先，免疫耐受性是细胞免疫疗法中的一个重要问题。
因为肺癌细胞具有多种免疫逃逸机制，如抑制免疫细胞的活化、改变免疫细胞的功能，从而导致细胞免疫疗法的效果不佳。
其次，细胞免疫疗法的过程复杂，费时费力。
从提取T细胞到改造并再次注入患者体内，需要精细的实验操作和严格的质控标准。
此外，细胞免疫疗法的成本较高，且目前尚无相应的医保政策支持，限制了其在临床应用中的推广和普及。
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展(2020完整版)
小细胞肺癌的靶向治疗与免疫治疗的研究进展（2020完整版）肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。
近年来，小细胞肺癌发生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。
目前，临床主要采取放射治疗、化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能会很快会复发，并产生耐药性，以至于放化疗效果均有限。
在这一背景下，靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚理想，迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者的靶向治疗效果。
近年来，小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突破性进展，开展了诸多临床试验，虽多数结果显示为阴性，但依然为小细胞肺癌的未来治疗带来了希望。
本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。
01小细胞肺癌的治疗现状肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。
关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。
手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。
国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。
小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总
2020CSCO小细胞肺癌和非小细胞肺癌抗血管治疗研究进展汇总基于肿瘤形成的“土壤环境”理论，抗血管治疗一直是临床肿瘤治疗的重要药物类型。
此次CSCO的抗血管专场，来自全国各地的多位专家，分别就肿瘤抗血管治疗的各个议题进行专题讲解。
于此，为读者朋友汇总来自范云教授的《小细胞肺癌的抗血管治疗》和来自褚天晴教授的《非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家共识》。
纵览临床抗血管治疗的研究发展。
助力患者朋友学会应用抗血管治疗。
小细胞肺癌的抗血管治疗小细胞肺癌的靶向治疗上，因为均为失败的研究结果，在这里不为读者赘述。
我们详解一下抗血管治疗部分的成绩。
1.贝伐单抗：与化疗联合，可提升PFS，OS无改善，失败为主。
提起抗血管药物，早年主要以贝伐单抗的研究为主，多通过与EP/IP化疗的联合，多药一线或二线治疗广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，患者的PFS是有提升的，但是最终的OS分析没有显著统计学差异。
因此，目前贝伐单抗在小细胞肺癌的应用没有积极推荐。
2.国产抗血管小分子：安罗替尼/阿帕替尼后线单挑小细胞肺癌获佳绩，跻身治疗框架内！后续随着国产抗血管小分子药物阿帕替尼/安罗替尼的出现，以及治疗方案的设计，逐渐出现了阳性的研究结果。
如安罗替尼≥3线治疗广泛期小细胞肺癌患者，获得了7.3:4.9月的PFS延长，HR=0.53，下降了47%的死亡风险！安罗替尼后线治疗小细胞肺癌的适应症也获得国家NMPA 的批准，激起了国内对于抗血管小分子药物在肺癌应用的全方位拓展。
由范云教授领衔开展的呃一项阿帕替尼3线/4线治疗晚期SCLC的II期研究中，有效率为17.5%，疾病控制率为75%，OS 5.8月。
也获得了不错的临床疗效。
3.免疫+抗血管联合二线初尝试创佳绩，获国际认可！基于之前的疗效初步数据，王洁教授和范云教授又同步开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗铂类化疗后进展的广泛期小细胞肺癌的2期临床研究”，获得了37.5%的有效率，8.4个月的OS。
《CSCO小细胞肺癌》PPT课件
进行CTCs的检测可能具有更高的灵敏性及指导意义。
CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）
• 51个连续病人符合标准，均为初治SCLC • 局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化 放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP • 采集血标本时间点：基线、治疗后、复发
Baseline Total Evaluable CTC,media（range） CTC,mean±SE CTC≥2，%（95% CI） 51 51 4(0-5648) 203.2±118.5 68.6(55.0-79.7) Posttreatment 49 39 0(0-253) 10.2±5.9 26.5(16.2-40.3) At Relapse 38 37 1(0-510) 44.6±16.8 67.6(51.5-80.4)
提示： 靶向于神经内
分泌细胞 & 上皮细 胞或肺干细胞？
3/11/2019
Cancer Cell 2011；19:754-64
SCLC 的细胞起源
研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发 获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新
现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。
Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
亚组分析分期转移器来自的数目血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.
生存期比较
A: 基线及治疗后CTC均＜8（n=29）
监控的指标。
Mcl-1的过表达可能预测靶向 Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐 药。
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2020CSCO速递丨程颖教授：小细胞肺癌免疫治疗的未来
2020年CSCO学术年会于9月19日~26日正式举行，配合全国疫情防控要求，本届年会以“CSCO年会学术周”的形式召开。
觅健作为参会媒体，将全程参与报道本次大会，为大家带来肿瘤治疗领域的新鲜资讯。
9月20日的肺癌专场上，吉林省肿瘤医院的程颖教授分享了她对小细胞肺癌免疫治疗进展的看法。
程颖教授
免疫治疗改变了非小细胞肺癌的治疗格局，而在小细胞肺癌这边，免疫治疗是近30年来的重大的突破。
IMpower133研究入组了不少中国患者，因此，今年2月份中国同样迎来的小细胞肺癌的免疫治疗新适应症。
今年的AACR大会上，IMpower133研究又更新了新的研究数据，那么，我们应该如何解读新数据呢？
首先，IMpower133研究在2020 AACR大会上公布的新亚组分析数据显示，当bTMB≥16时，或许和阿替利珠单抗联合化疗方案治疗的长期获益相关。
也就是说，未来，高TMB（bTMB≥16）或许可以作为阿替利珠单抗联合化疗方案显著获益特征。
此次，小细胞肺癌的PD-L1表达通常是非常低的，2020 AACR大会上公布的数据同样显示，阿替利珠单抗联合化疗方案治疗小细胞肺癌的疗效和PD-L1表达无关。
程颖教授还对小细胞肺癌的免疫治疗进行了展望，一共有三点：局限期小细胞肺癌的免疫治疗、免疫新靶向/新联合策略、个体化疫苗。
1
局限期小细胞肺癌的免疫治疗
免疫治疗在其他类型的肿瘤中，已经实现了从晚期到局部晚期，从辅助到新辅助的治疗跨越。
小细胞肺癌也不例外。
在局限期小细胞肺癌中，巩固和维持治疗的相关研究同样正在进
行当中，例如：ADRIATIC研究、STIMULI研究、ACHILES研究等，均为放化疗后进行免疫治疗的巩固维持治疗。
2
免疫新靶向/新联合策略
TIGIT是另一个免疫检查点，在CD4+T细胞，效应CD8+T细胞和NK细胞中高表达，抑制TIGIT不仅影响T细胞免疫，也恢复NK细胞的功能，和PD-1、PD-L1抑制剂能够发挥协同作用。
目前，PD-L1+化疗+TIGIT抑制剂的相关临床试验正在进行中。
AMG757是靶向DLL3/CD3的双特异性抗体，AMG757治疗增加免疫细胞，促进肿瘤细胞凋亡，AMG757治疗SCLC的I期研究正在进行中，DLL3的表达是AMG757治疗小细胞肺癌充满前景的标志物。
此外，PD-L1+化疗+抗血管生成药物的方案也同样在进行临床试验。
3
个体化疫苗
患者的肿瘤组织进行生物分析确定编码肿瘤抗原的基因改变，通过算法预测能够稳定联合HLA的新抗原。
通过RNA测序验证新抗原的表达，将预测的肿瘤特异性新抗原制备成疫苗应用于特定的患者。
目前，个体化疫苗+度伐利尤单抗+tremelimumab（一种CTLA-4单抗）治疗广泛期小细胞肺癌的II期研究正在进行中。
程颖教授最后强调，多数小细胞肺癌是以免疫沙漠型为主的冷肿瘤，缺乏有效的肿瘤新抗原，抗原提呈的异常等原因使小细胞肺癌的免疫治疗面临挑战。
联合放疗、化疗、靶向药物、基于DNA修复的疗法、CART-T、溶瘤病毒、疫苗、趋化因子等方法是能够提高现有小细胞肺癌免疫治疗疗效的策略。
责任编辑：觅健科普君。