甲巯咪唑致粒细胞缺乏的药物治疗

易感性
最早在1996年，日本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯 咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发 生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。
Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.
[1]Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colonystimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623. [2] Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incidence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves' disease. Endocr J. 2007,54:39-43. [3] Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-29 [4] Bahrami A. Thionamide associated agranulocytosis: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215. [5] Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83.
发热： 单次口腔温度测定≥38.3℃； 或≥38.0℃持续超过1 h。
中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂 志,2012,33(8):593-696
流行病学
甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55% [1] 一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始 剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。 接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。[2] 另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者， 发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。[3] 一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、 年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于 20mg/日的患者均未发现粒缺。[4] 但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，甲亢粒缺与年龄 大者，或女性相关性大。[5]
加强营养，补充液体，保证足够的热量。
总结与体会
抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相 关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。
药物治疗
1.抗菌药物：参照已有指南 2.升白药物 3.糖皮质激素：有争议，不首选。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况 下可考虑加用。 4.其他对症药物
无发热：36.0℃ 口腔白斑消退 感染指标显著下降：21.09mg/L
白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L
定义
中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×l09/L； 严重中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数＜0.1×l09/L；
病例回顾
治疗：
抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针 泰硝含漱液、制霉菌素含漱 升白：rhGM-CSF 、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片 控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片 抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针 解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊
药物调整（详见表格） 转归： （第10天）
文献阅读
抗甲状腺药物致粒缺伴发热的 药物治疗
内容提要
病例回顾 背景
Content
发生机制 治疗 结论与体会
病例回顾
基本信息：何某某，女，33岁 主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天 现病史： 1月余前诊断 “Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普 萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善； 2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”； 入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞 0.02g/L，入我院内分泌科。 诊断： 1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症 2.粒细胞缺乏
发病机制
尚不明确
药物及其代谢产物的直接毒性？
抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。
机体的免疫反应所致 ？
药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合 成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的 粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即 免疫性药物性粒细胞缺乏。
支持糖皮质激素的应用
不支持糖皮质激素的应用
药物 美罗培南 1g ivdrip q8h 万古霉素 1g ivdrip q12h 氟康唑 0.2g ivdrip tid 复合维生素B 1# po tid 鲨肝醇 50mg po tid 肌苷片 0.2g po tid rhGM-CSF 300ug ih bid 普奈洛尔 10mg po bid 美托洛尔 25mg po bid 氯雷他定 10mg po qd 曲美他嗪 20mg po tid 日夜百服宁 1# 复方氨基酸注射液18AA 250mL qd 10%氯化钾注射液 10mL +5%葡萄糖氯化钠500mL ivdrip qd 尼美舒利 12.5mg po qd 布洛芬缓释胶囊 0.3g po prin 泰硝含漱液 100mL 含漱 制霉菌素400wu +5%碳酸氢钠注射液 250mL 含漱 地塞米松针 5mg im 异丙嗪注射液 25mg im
处理
停用抗甲状腺药物 预防感染
予单独消毒隔离，限制探视； 注意口腔、呼吸道、肛门、外阴、皮肤清洁； 合理使用抗菌药物（图1、图2）
促白细胞生成
维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
糖皮质激素（有争议） 粒细胞输注 支持治疗
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换 带
[1] AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with antineutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity [ J ]. Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 [2] 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671
糖皮质激素作用机制
抑制免疫反应
可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞 抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又 增加粒细胞生成的双重作用。
阻止甲状腺素释放
可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了 甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。
因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。
但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细 菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加 重此类副作用。 故糖皮质激素的使用尚有争议。
徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671
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换 带
中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696
中华医学会血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696
用药监护
1.感染症状、感染指标，抗菌药物疗效； 2.白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3×109/L停用G-SCF； 3.密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。