胃粘膜保护机制的研究发展

胃粘膜保护机制的研究发展胃粘膜保护(或防御)的概念是指各种损伤因素所引起的胃粘膜局部或全身的炎症反应。

胃粘膜保护是一种动态过程，而不是一种静态的屏障作用。

当外来的或内在的刺激物作用增强时，粘膜保护能力也随之增大，即便粘膜发生损伤，也能快速修复，从而维护粘膜的完整性。

粘膜保护涉及神经、体液、血液、生长因子和免疫等调节机制。

多种调节机制形成互相联系、互相作用的网络体系。

美国Wallace[1]将此网络体系分成5级。

第一级包括分泌到胃腔内的各种具有防御功能的物质，如碳酸氢钠、粘液、免疫球蛋白及有关抗菌物质(乳铁蛋白)和表面活性磷脂等；第二级是指粘膜上皮细胞之间形成的紧密连接能显著抵抗H+的逆向扩散，上皮一旦受损还能进行快速重建与修复；第三级为粘膜的微循环，包括体液、血液、神经介质及其调节等；第四级是指粘膜的免疫系统，包括“警戒”细胞，如肥大细胞，巨噬细胞和T细胞等；最后一级则是粘膜损伤时，上皮和腺体的修复和生长。

各级防御制相互调节，共同维护胃粘膜的完整性。

本文将近年胃粘膜的保护机制的相关研究作一综述。

1．粘膜一碳酸氢盐屏障(粘液一HC0 3—屏障)粘液一HC03—屏障是胃粘膜保护的第一道防线，且是胃粘膜防御因子的重要组成部分。

在生理条件下，HC03—主要由胃粘膜上皮细胞分泌，组织学研究表明胃粘膜毛细血管壁上有多个微孔，能使HC03—容易透过壁细胞基底膜转运到上皮表面，使上皮细胞形成一个PH梯度，能够有效防止食物，胃酸和胃蛋白酶对胃粘膜的损害。

刺激HC03−生成可通过：1)环氧化酶(Cycloxygenase，COX)产生的保护性的前列腺素(prostaglandin，PG)和一氧化酶(nitricoxidesynthase，NOS)释放的一氧化氮(nitric oxide，N0)，两者都可刺激HC03-分泌。

2) 神经介质的释放，如血管活性肠肽(vasoactive inteatinal peptide，VIP)、垂体腺苷酸环化活性多肽、乙酰胆碱和褪黑素，也能刺激HC03—分泌[2]。

胃粘膜急性损伤后，大量组织液和HC03—渗透到胃腔内，中和腔内胃酸，为胃粘膜上皮细胞的快速修复提供了一个良好的中性环境，有利于胃粘膜损伤后的修复。

基础状态的HC03-分泌量极小，最大分泌量也仅为H+最大分泌量的2％一20％。

如果分泌的HC03—直接进入胃液中，分泌的HC03-对胃内PH值显然不会有太大影响，近年发现在胃粘膜表面有一层厚度约400um的紧贴上皮细胞的连续的粘液凝胶，粘液是由胃表面黏液细胞分泌。

粘液细胞有强大的修复和更新能力，平均3—5天更新一次[3]。

粘液的主要成分为糖蛋白。

糖蛋白分子是聚合体，互相重叠形成粘稠的不溶于水的凝胶，贴附于胃粘膜表面并形成黏液层，此层将胃腔与胃粘膜上皮细胞顶面(胃腔内)搁开，与来自血流的或来自细胞内代谢产生的HC03一道，构成屏障作用。

粘液凝胶作为保护屏障的有效性取决于它结构上的稳定性和连续性。

粘液层不是流动层，H+在其中扩散极慢，有利于与HC03—向胃腔内渗漏，使HC03－中和腔内胃酸在胃黏液内进行，故在粘液层胃腔面(PH 接近于2)和上皮逆乡弥散，从而保护胃粘膜免疫酸的侵蚀。

此外，由于胃粘液具有很强的粘滞性，使粘液凝胶层能牢固粘着于胃粘膜上皮细胞表面。

胃机械消化过程中，粘膜屏障损伤和固体食物推进对粘膜上皮细胞的磨损能有效的被粘滞性润滑剂一粘膜层所消除[5]，以保护胃粘膜屏障的完整，因而粘液层对胃粘膜屏障有机械保护作用。

Fiemstrom和Garner等测定近黏膜表面的PH梯度证实，粘液凝胶对分子和离子可以自由通透，但蛋白酶和分子量大于34KD者则不能通透，形成了快速分泌H+和胃蛋白酶的胃腺与腔面的静水压力，使分泌物能穿过薄层粘液而进入腔内，而粘液的流体性质也使它在分泌停止后能封闭粘膜表面，有效抵御胃蛋白酶。

2．胃粘膜屏障胃粘膜上皮屏障是胃粘膜保护的重要组成部分，其功能包括损伤后的快速迁移、增生修复和基底膜为上皮修复提供结构支撑。

胃腔内H+进入胃粘膜上皮组织，只有跨细胞通道和细胞旁通道。

胃粘膜上皮细胞胃腔面的细胞膜由脂蛋白构成。

胃腔内H+不能通过细胞膜顺浓度梯度逆行扩散进入细胞内，避免了细胞内PH的降低。

实验证明胃粘膜上皮细胞膜，其腔面膜的通透性比底膜的通透性小。

也就是说跨细胞通道对H+的进入，已经变得狭窄或阻塞。

至于细胞旁通道则由于胃粘膜上皮细胞间的紧密连接而封闭。

紧密连接是由粗细不等和结构复杂的膜蛋白条索组成，通透性较大[4]。

3．胃粘膜上皮的更新胃粘膜由于其功能的特殊性，是机体中细胞更新较快的组织之一，衰老的细胞通过细胞凋亡的途径被清除，并通过位于胃颈部的干细胞增殖分化进行补充，胃粘膜结构保持完整和粘膜损伤后的及时修复是胃粘膜保护机制的重要方面，许多胃粘膜病变的发生、发展都和细胞更新过程发生异常有关。

胃粘膜上皮的更新包括快速上皮整复和上皮的增殖。

胃粘膜表层上皮受损脱落后，如果粘膜深层的微血管保持完整，胃小凹及粘液颈区的健康细胞即伸出扁平伪足，沿裸露的基底膜表面移行，将裸露区域完全覆盖，形成细胞间紧密连接，使上皮层恢复完整，这一过程称为“快速上皮整复”。

“快速上皮整复”由于不需细胞繁殖分裂，因此比再生或愈合迅速得多，大大加快了粘膜上皮缺损的修复，随后再由增殖区细胞的再生产生新细胞加以代偿。

“快速上皮整复”需基底膜必须完整，它是细胞移行的基础；暴露的基底膜上方，首先要有粘液样罩膜遮盖，罩膜下微环境的PH 须保持在5—6范围。

细胞只有在这种酸碱条件下，才得以移行。

粘液样罩膜由粘液、坏死细胞、细胞碎片和血液成分(主要为纤维蛋白)混合形成。

罩膜下适度PH的维持，则全赖粘膜血供的充足和及时[4]。

胃肠粘膜其完整性的维持是一个复杂的生理过程，有赖于上皮细胞凋亡和细胞增殖之间的动态消长平衡。

细胞凋亡是由内在基因调控的细胞自主的有序性的死亡方式。

与细胞坏死不同，它不是一种被动的过程，是一种特殊类型的细胞死亡。

细胞凋亡在正常胃粘膜上皮更新过程中有重要作用。

正常情况下，胃肠粘膜存在着细胞凋亡，从胃腺底部到粘膜表面都可见到凋亡小体[8]。

但如细胞凋亡过度而细胞增殖受抑必将破坏粘膜的完整性，最终造成粘膜损伤，如应激性粘膜损伤的发生即与此有关。

近年来研究显示N0对细胞凋亡具有双向调节作用[9]，即生理条件下的低水平N0通过不同的机制及在不同的水平阻断凋亡信号传导通路有助于维持这种平衡，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，而病理状态下产生的高水平N0压制了细胞内的保护通路，使促凋亡因素处于优势，导致某些类型细胞凋亡。

4．表面活性磷脂wasscf等人提出，胃粘膜表面和胃粘液中活性物质甘油糖脂和磷脂是胃粘膜保护机制组成成分之一。

胃粘液磷脂组成一道疏水性屏障。

磷脂分子中铵离子和磷酸分子间形成氢键，使磷脂单分子层与胃粘膜表面之间形成很强的粘着力。

实验发现大鼠损伤后，其胃粘膜表面粘液凝胶层中总磷脂明显减少。

外源性双饱和卵磷脂混悬使0.6mol∕L盐酸所致的胃粘膜溃疡指数和溃疡面积与溃疡总面积之比值变小。

电镜细胞化学研究发现，正常大鼠胃表面上皮粘液层中邻脂结构破坏，缺失。

此外，还发观粘液层缺失部位在损伤后1h时已由磷脂形成的结构覆盖，故认为磷脂在胃粘液中与粘蛋白等其他成分一起或单独阻碍胃腔内H+逆弥散，发挥胃粘膜屏障作用。

5．胃粘膜血流量(gastric mucosal blood fiow，GMBF)胃粘膜血流不仅可以向粘膜上皮细胞提供营养物质和氧，同时还带走组织中多余的H+，和送来临时不足的HC03—，对细胞内的代谢和维持酸碱平衡起重要作用。

在对粘膜血管的解剖学研究中发现：毛细血管先紧靠泌酸细胞的基底膜，随后又紧贴表面上皮细胞的基底膜，而且血管壁上较大的孔，胃的壁细胞每分泌一个H+进入胃腔，同时从细胞的基底膜释出一个HC03—进入血流。

这种碱的输出称为“碱潮”。

壁细胞的碱潮很容易通过血流直接运送到表面上皮细胞的底面。

HC03—除来自碱潮外，还可来自循环血液，机体血液中含有大量的HC03—。

正常情况下，由此可见，胃粘膜血流和全身酸碱平衡状态对胃粘膜屏障的防御功能起着十分重要的作用[10]。

6．前列腺素PG是胃粘膜合成的具有细胞保护作用的防御因子，PG的细胞保护作用包括：促进胃粘膜和碳酸氢盐分泌，促进表面活性磷脂的释放，改善胃粘膜血流量，促进粘膜上皮的更新和修复，抑制胃肠运动过强，抑制肥大细胞脱颗粒和白细胞黏附，刺激大分子合成，稳定溶酶体，维持胃粘膜中疏基物质的含量，清除氧自由基等[11]。

PG合成的关键酶是COX，最近研究发现COX至少存在两种异构形式。

一种是结构型环氧化酶(constitutive，COX)，即COX一1，在胃肠道持续表达，合成PG保护胃肠粘膜，因而认为NSAID所致胃肠道损害主要抑制COX一1活性产生。

另一种是诱导型环氧化酶(induced，COX)，即COX一2是诱生型的，在炎症介质、内霉素或各种丝裂源等的刺激下，在炎症部位表达迅速增加。

故认为由COX一2合成的PG与胃粘膜损伤后修复及抗炎作用有关。

7．一氧化碳N0即血管内皮舒张因子，是胃肠道非肾上腺素能，非胆碱能神经所释放的主要抑制性递质，在胃肠活动和病理中起着重要作用。

N0由NOS催化生成。

根据的NOS免疫克隆，细胞定位和对钙刺激的敏感性，NOS可分为两类3型同工酶，即结构型NOS(constitutiveNOS，cNOS)和诱导型NOS(induced NOS，iNOS)，cNOS 需要依靠钙离子或调钙蛋白激活还原性辅酶II(NADPH)等参与反应，根据产生部位不同又可分为神经型NOS(nervousNOS，nNOS)和内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)，后者也存在于上皮及结肠简质中。

CNOS在正常情况下持续表达，由它催化生成的N0主要起神经递质和第二信使的作用。

而iNOS只有在某些细胞因子，如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF—a)等诱导下才表达其活性。

INOS主要分布于巨噬细胞和血管平滑肌细胞，受催化iNOS生成的N0较多，持续时间长，不需要钙离子或调钙蛋白参与反应，可引起细胞和组织的损伤。

1989年，MacNaughton首次证实研究，表明[12]：1.N0可降低黏膜对损伤的易感性，促进上皮修复，抑制细胞凋亡，维持胃粘膜上皮的完整性[9]。

2．生理状态下，胃粘膜的血管系统可合成并释放N0，调节血管壁平滑肌的基础张力，从而实现其队粘膜血流动力学的调节作用，使GMBF维持在一定的基础水平上；损伤因素作用于胃粘膜后，N0参与调节了损伤因子和保护因子的“藕连”，使GMBF明显增加，可有效阻止粘膜损伤的进一步加重；某些弱刺激作用于胃粘膜可产生适应性细胞保护作用，以防止或减轻随后给予的强刺激所致的胃粘膜损伤的发生，N0可通过扩张血管，增加GMBF介导这一作用；血管内皮细胞产生的N0可迅速弥散至黏附于血管内壁上的血小板内，抑制其黏附，聚集阻止血栓形成，保持血管通畅；内源性N0可明显抑制血管通透性的增加，维持血管壁的完整性。