中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展

中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展世界肿瘤存志2011年第lO卷第1期WorldJournalofTumorV olume10,Number1,Mar2011?37?文章编号:1683.0342(2011)01-003705中药治疗慢性粒细胞白血病的研究进展李锡舂,汪英,郭志雄摘要:慢性粒细胞白血病是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病.经过多年研究,中药在治疗慢粒方面取得了一定成效.目前在中药治疗慢性粒细胞白血病的临床应用中,多为中药与化疗药物的联合用药,单独应用中药治疗仅见于个案报道.本文从临床出发,以药物实践推荐为分类方式,对当前应用的中药的基础动物实验和临床研究两方面为主就其进展作一综述. 关键词:慢性粒细胞白血病:中药;研究进展中图分类号:R733.7;R730.52文献标识码:A ResearchprogressofTraditionalChinesemedicinetherapytochronicmyeiocytic leukemiaLI一chuniWANGYing~GUOZhi-xiong3(1LuzhouMedicalCollegeLuzhou646000, China;2WestChinaHospitalSichuanuniversity,Chengdu610041,China;3TraditionalChinesean dWesternMedicineHospitalinSichuanProvince,Chengdu610041,ChinaAbstract:Chronicmyelocyticleukemiaisaclonalproliferationofhematopoieticstemcellsc ausedbymyeloproliferativedisorders.Afteryearsofresearch,exploration,TraditionalChinesemedi cineinthetreatmentofCMLhasachievedsomesuccess,AtpresentintheTraditionalChinesemedicineforthetreatmentofCMLclinicalapplication,ThinkingmorefortraditionalChinesemedicineandcombinatio nchemotherapydrugs,usedaloneherbaltreatmentonlyinthecasereports.Thisfromclinicalpractice,starting withdrugsfor classificationmethodsandtorecommendtothecurrentapplicationoftraditionalChineseme dicinebased animalexperimentalandclinicalstudymainlyonitstwoaspectsaresummarized. Keywords:chronicmyelocyticleukemia(CML),TraditionalChineseMedicine;researchpr ogress慢性粒细胞白血病(chronicmyelocyticleukemia,CML,临床常简称慢粒),也称作慢性髓系自血病,属于慢性白血病的一种常见亚型.CML是一种造血干细胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性疾病.临床特征为进行性外周血白细胞增多,可见到各阶段的不成熟粒细胞,嗜碱及嗜酸性粒细胞增多,骨髓有核细胞极度增多,以粒细胞系为主,幼稚中性粒细胞及成熟粒细胞明显增多,骨髓细胞具有CML的标记染色体——Ph染色体It(9;22)]或(和)BCR/ABL融合基因.慢粒的中位生存期3～4年.CML病程缓慢,临床上常有发热,骨痛,出血,贫血,收稿日期:2010.12.6:修回日期:2011—1—25作者单位:1泸州医学院,四川泸州646000;2四川大学华西医院,旧川成都6t0041:3四川省中穗医结台医院,四川成都6t004t作者简介:李锡春,泸州医学院O8级硕士研究生.主要研究方向:肿瘤放化,后的中医药减毒增效作用机制的基础和临床研究.E—MALL:lixichun614@126tom通讯作者:郭志雄,主任医师.硕t.研究生导师,四川省名中医,享受务院特殊津贴专家,全陶老中医药专家学术经验继承指导老师,四…省中瓯l,三结合学会肿瘤专委会任委员,撰写发表专业学术论文3O余篇,主持参与r多项闭家f1医药管理局,四川省中医药管理嗣,四川省科技厅临床科研项H,荣获省科学技术进步=等奖.术综述术盗汗,肝脾及淋巴结肿大,脏器功能衰竭等表现.CML是严重威胁人类健康的…类恶性疾病,在我国,CML的发病率调查结果为年发病率0.36/10万,该亚型约占各类白血病的20%,占慢性白血病的95%.发病年龄分布较广,发病率随年龄的增长有逐步上升的趋势.男性发病率高于女性.根据慢性白血病的临床淋巴结肿大,肝脾肿大及乏力等特征,属中医"症瘕","积聚","瘰疬","虚劳"等范畴.目前在中药治疗慢性粒细胞自血病的临床应用中,多为中药与化疗药物的联合用药,单独应用中药治疗仅见于个案报道.在临床使用较多的中药主要有两类:一种是祛毒化瘀(又呵理解为解毒活血)类中药;另…类则是近年研究较多的含砷中药.在中药的给药方法上,多为口服或静脉输滓,在个案报道中亦有人外用.1祛毒化瘀类中药现代药理研究证实:许多清热解毒类,补益类中药,对IL.2,丁NF,IFN等细胞因子的产生有促进?38?世界脚店务圭2011年第l0卷第1期WorldJournalofTumorV olume10,Number1,Mar2011作用,具有抗肿瘤,调整机体免疫力的功能,在白血病治疗中可助我们"一臂之力"【JJ.1.1单味药1.1.1青黛(IndigoferatintcoraL)常用剂型为片剂或粉剂.曾有报道,单纯应用青黛,生存期达9年l0个月.据中国医学科学院内科等报道,初用中成药"当归芦荟丸"治疗慢粒获得成效,经反复临床筛选发现有效组成药为青黛,后者的疗效有显着提高.用青黛成人每次口服6～12g,每日3次,连续服用1月至半年以上,治疗22~tJ慢粒患者,其中完全缓解4例,部分缓解4例,无效3例.或用靛玉红片150～200mg,每日3次口服,连续用药1月至半年以上,治疗慢粒患者3l4例,总缓解率为59.87%,总有效率为87.26%.初治患者的疗效优于复治,达最佳疗效的平均剂量初治为14.16g,复治为10.43g.绝大部分患者用药1周后自觉症状好转,如乏力,头晕, 腹部饱胀,多汗等症状减轻,体重增加.多数患者用药后半月至1月血象改善,肝,脾缩小.但剂量增大至200mg以上者疗效并不提高.唐由君等L2J研究在缓解期或复发期单纯青黛片治疗,有一定疗效.其中,靛玉红目前处于研究的热点,本品是从中药青黛中分离出来的抗白血病的有效成分,为一双吲哚类抗肿瘤药物.Perabo等J研究发现靛玉红促进血液病细胞凋亡的作用与减低sur,,ivin基因的表达有关.靛玉红被发现对多种移植性动物肿瘤有抑制作用,能破坏白血病细胞.在其作用下,变性坏死的细胞多呈肿胀,溶解性坏死.实验研究发现,本品还能增强动物的单核巨噬细胞系统的吞噬能力.本品对蛋白合成无直接影响,其对DNA合成的抑制是由于对DNA聚合酶的抑制,影,~DNA的聚合.用于慢性粒细胞白血病,总有效率为87.3%,其降白细胞的作用与马利兰相似,缩小肝脏的疗效较马利兰好,但血像及骨髓象的缓解作用则较马利兰差,与马利兰无交叉耐药性.常口服:每日100-300mg,一般300mg,分3～4次,3个月为1疗程.甲异靛是合成靛玉红的类似产物,有研究表明:关于甲异靛治疗CML的分子生物学机制可能是甲异靛通过降低STAT5,Erk2蛋白含量,部分阻止CBR.ABL恶性信号的传导,从而抑制K562细胞增殖并诱导其凋亡L4J.1.1.2蟾酥陈重阳白拟"中药人工透析法",以牛黄解毒丸配合左归丸加昧内服,并配合脾区外用阿魏(印度产)10g,麝香0.2g,蟾酥锭2粒以陈醋调敷,干则解下再加醋调,换药1次/3d,坚持15d治疗经马利兰化疗后复发慢粒l例获完全缓解.另1例马利兰耐药患者的中药治疗也获完全缓解,在这例的治疗中应用蟾酥治疗面部疱疹获得满意疗效[5】.1.1_3墓头回国内有研究报告:墓头回提取物(5mg生药/m1)对慢性粒细胞白血病急粒变(CML.A)细胞有明显的杀伤作用,抑制率接近100%.但对慢粒细胞作用不明显,抑制率仅为50%【6J.程卫东等【7J研究后提出:对墓头回活性成分的研究以往一直主要集中在挥发油和脂溶性物质,而中医药的服用方法主要是水煎剂,故对水溶性成分的研究筛选更具有临床意义.1.2中成药1.2.1六神丸李海燕等[】采取血清药理学和细胞培养的方法,以K562细胞为研究对象,观察祛毒化瘀中药复方(该复方研究结果见下述1.3.1部分)对其的影响.在实验中同时观察到六神丸能抑制K562细胞生长,能促进其调亡,也能够减少bcr/abl融合基因的mRNA的表达.1.2.2犀黄丸此药由麝香,牛黄,乳香,没药组成.唐由军I以犀黄丸为主使慢性淋巴细胞白血病患者病情长期稳定.犀黄丸具清热解毒,化痰散结,活血化瘀之效.以犀黄丸为主治疗1例慢性淋巴细胞白血病患者,犀黄丸每天45g,分2～3次口服,配用益气养阴解毒方,连用两个月,淋巴结明显缩小,肝脾肿大减轻,贫血改善.外周血白细胞稳定在(23.4～28.9)×10/L,出院后连续用犀黄丸31个月, 病情持续稳定.1.3复方1.3.1祛毒化瘀中药复方胶囊(蟾酥0.01,土鳖虫5,熟大黄3,七叶一枝花20,以此为比率,制成的胶囊).李海燕等J采取血清药理学和细胞培养的方法,以K562细胞为研究对象,观察该复方对其的影响.结果显示该复方具有抑$~K562细胞生长.促进K562细胞凋亡,下调特征性的bcr/abl融合基因的mRNA表达的作用,具有治疗慢性粒细胞白血病的作用.通过实验,发现含有祛毒化瘀中药复方的兔血清作用于K562细胞后,能够抑制慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞生长,诱导细胞凋亡,抑制特征一[~bcr/abl融合基因mRNA表达.该研究通过检测细胞的凋亡率亦表明,单用祛毒化瘀方诱导K562细胞凋亡虽能起到一定的作用,但作用不强,与其他化疗药物或干扰素合用能否进一步提高效应,尚有待于研究.慢性粒细胞白血病特征性细胞遗传学变化是ph染色体阳性,而ph染色体的分子生物学基础则是bcr/abl基因重排形成一融合基因,该基因转录的世界坩瘟袭圭2011年第l0卷第1期WorldJournalofTumorV olume10,Numberl,Mar2011'39'mR.NA翻译成分子量为2l0kD的蛋白,在慢性粒细胞白血病中起重要作用.在该项实验中,六神丸对K562细胞抑制以及促进细胞凋亡与中剂量中药复方组比较没有明显的差异,而中剂量中药复方组抑-~Jjbcr/ablmRNA表达的作用优于六神丸组,说明祛毒化瘀中药复方治疗CML的主要途径可能是通过抑~Obcr/ablmRNA表达来完成,不同于六神丸.1.3.2中药解毒活血剂配伍为青黛l0g,山豆根10g,蚤休15g,白花蛇舌草30g,葛根20g,LLl慈菇10g,莪术20g,丹参20g,当归log,赤芍10g,川芎10g,H草3g.陈健一等[1运用HA方案配合解毒活血L}I药治疗l6例慢性粒细胞(加速期)患者,完全缓解率31.25%,总缓解率81.25%.本组慢性粒细胞(加速期)患者经中西医结合治疗,16例中9例恢复至慢性期,5N{)5处于加速期,只有2例转入急变期,使发展至急变期的时同明显延长,延长了生存期.以下复方为祛毒化瘀(解毒活血)类中药再与其它类别中药组成复方.1.3-3以蟾蜍为主的中药复方由人参,北芪,补骨脂,女贞子,早莲草,茜根,丹参,三棱,牛地,蛇舌草,地骨皮,莪术,金银花,穿山甲,蟾蜍配伍而成.陈江声等IJ为探讨以蟾蜍为主的中药在治疗慢性粒细胞自血病办¨速期的疗效.选取63例CML忠者,存进入加速期后,分别用原化疗方案加用以蟾蜍为主中药治疗(A组,n=35)和DA或HA方案化疗(B2[1,n=28).研究结果:A~[t22例治疗成功,占62.9%;B组2l例成功.占75%.两组间副作用的差别有统计学意义(P<0.05).由此得出结论: 以蟾蜍为主的中药对慢性粒细胞白血病一加速期可能有效.1.3.4中药益气养阴解毒方含台参,白术,黄苠,防风,生垃,麦冬,龟版,获苓,白花蛇舌草,甘草.唐由君等}J圳在慢粒诱导缓解期,用马利兰加上方进行治疗,获得满意疗效.1.3.5益气健脾,祛瘀散结,清热解毒方剂含太子参,白术,葭芪,生地,青黛,黄芩,蒲公英,F1花蛇舌草,当归,赤芍,鳖甲,延胡索.高宏等研究中,设计为治疗组中药汤剂每日1剂,加用羟基脲0.5～3.0g/d,根据血缘调整HU用量:对照组以干扰素(INF_a)300万u,皮下注射,隔日1次,使用6个月,加用羟基脲0.5～3.0g/d,根据血象调整HU用量.研究结果显示该中药+羟基脲优于单用羟摹脲.1.3.6血安汤其功用为活血化瘀,解毒化痰,益气养l5J].处方:太子参60g,生地30g,自术l22,鸡血藤30g,三棱10g,莪术lOg,盐蛇%30g,半枝莲30g,蛇泡勒15g,田七末3.0g(冲),青黛12g(包煎),鳖甲30g,川足3条,白花蛇舌草l5g,漆姑草15g,冬凌草15g,龙葵15g,陈皮9g,鸡内金15g,炙甘草6g.若危重患者饮食难入者,田七易田七末同煎取汁,适温后予以商肠点滴.刘兴烈等}l4J用中药综合疗法加自光学疗法治疗慢性粒细胞白血病86例,结果符合CR标准占93.02%.PR标准占3.49%, NR标准占3.49%,总有效率96.51%.对照组符合CR 标准占72.85%,PR标准15.74%,NR标准占l1.42%,总有效率88.58%.两组比较,差异有显着性(P<0.05)2含砷中药2.1单味药2.1.1雄黄雄黄的要成分为三氧化二砷(As203),亚砷酸,硫化砷(As4s4).ParkWJ-I等}l经研究后发现:As203具有r扰细胞周期蛋白合成的能力.在浓度为2gM时,8种不同的细胞系包括MM细胞,RRH.77,MC1929,RPMI8226和U266细胞明显被阻J』二在Gl期,而LM9和HS—suu1AN则停滞在G2/M期.其主要机制可能与[2~]p21,细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CDKI)等抑制蛋白,下调CyclinDI,E,B1有关,并可增加p2l与cdc2,CDK6,细胞周期蛋白E(cyclinE),细胞周期蛋白A(cyclinA)的结台能力.还可能与干扰视网膜母细胞瘤(Rb)去磷酸化,影响E2F功能,抑制周期蛋白翻译,以及干扰cdc2的Y15残基去磷酸化,阻止细胞进行有丝分裂有关.@Zhang~[163研究发现:As203会在不同浓度时产生不同的效果.低浓度(0.1-1~M)时对细胞有增殖作用,可使K端粒酶活性增加,而高浓度时则相反.朱弘义l】7J研究后认为:As203对白血病的疗效机理,应着重关注其不同于化疗直接杀死白血病细胞的方式,而是诱导臼血病细胞分化和促使其凋亡的方式.Lam等I1I】认为AS203诱导细胞凋亡主要与产生大量的活性氧(reactiveoxygenspecies, ROS),由其影响凋亡相关基因表达有关.Chou等则发现AS2031…3~通过诱导娴酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide—adeninedinucleotidephosphate, NADPH)氧化酶的活化,产生大最的超氧负离子,使ROS增加,破坏线粒体m诱导凋亡.JingY等发现AS203能抑制谷胱甘肽过氧物酶(GPx)以增加H202的含量,产生大量的R0S,诱导细胞凋亡.随后等使用GPx的抑制剂氨基唑)~NAS203共同用于处理HL.60和U937细胞,结果发现其对AS203的敏感世界时瘤务圭2011年第10卷第1期WorldJournalofTumorV olume10,Number1,Mar2011性增强.Romas等lJ使用P13K/AKt的抑制剂和AS203作用后,谷胱甘肽减少,ROS的含量增加,提示AS203可能还通过P13K/AKt信号途径抑制谷胱甘肽,增JJHROS的产生.王东生等L2l2J提出是否可以筛选出能把C0x一2作为治疗靶点的中药及其有效成分,尽管COX2及其下游的信号通路在血液肿瘤中的研究目前依然不明确,但将COX一2作为治疗潜在的新靶点,这值得深入研究.王三虎【23J发现雄黄在《证类本草》,《本草纲目》中即曾有"化血为水"的记载,说明古代医家的认识值得重视.王梦昌等4I应用中药诱导凋亡剂雄黄治疗慢性粒细胞性白血病(CML)7例报告,并就其机理进行了研究,结果显示:(1)诱导治疗缓解率高,7例CML血液学完全缓解(CHR)6例,PR1例,优于应用标准方案干扰素治疗58%(CHR)及干扰素加Hu治疗76%效果;(2)雄黄对初发及耐药病例均有效,本组CML7例,其中3例对HU耐药,1.5-2,g/d白细胞数达30~10/L～50~l0/L,并进入加速期,加用雄黄1月后,HU减量为0.5～1.0g/d均获CR;(3)雄黄为口服胶囊剂,且治疗后造血组织不受抑制.在作用机理上,该文章认为:半脱氨酸蛋白酶(Caspase)家族的活化是导致瘤细胞凋亡的中心环节,线粒体是最敏感的靶点,砷剂通过改变线粒体内膜通透孔的开放,降低其跨膜电位△,I,m,释放凋亡活性物质引起不可逆性链锁调亡,使瘤细胞死亡.蚌埠医学院附院采用中药制剂雄黄治疗7例CML,获得较好的疗效:CR4例,PR2例,进步1例.在治疗过程中,白细胞开始下降的天数为(9.4+3.5)d,降至正常所需天数为(33.5~21.2)d,未见明显毒性反应L2引.赵新汉等[]在细胞凋亡的实验研究中发现BCL一2基因表达水平与药物诱导凋亡的敏感度呈负相关,而在临床观察中证实:检测肿瘤细胞中BCL一2水平以及化疗药物作用后BCL一2的表达变化有助于预测其对化疗药物的敏感性及预后.潘炳力等L2/J通过用不同粒径,不同剂量的雄黄混悬液进行的体外培养实验,观察到了不同时间肿瘤细胞的形态变化和死亡情况,进一步证明了雄黄的直接杀瘤作用,实验结果分析显示:雄黄粒径越小对肿瘤细胞的杀毒作用越强,也提示我们应充分利用现代制剂手段(高纯化技术,纳米技术)提高雄黄对肿瘤细胞的毒杀作用,具有扩大化药剂生产的研发前景.2.2中成药2.2.1六神丸前1.2.1节已述.2.2.2青黄散青黛,雄黄组成.周霭祥【28J等用青黄散(两药比例9:1,研末混匀装胶囊或以熟地为赋型剂做成片剂,每片含0.3g)口服,治疗25~tJ慢粒,临床观察结果显示:CR18例,PR7例,总有效率100%.2.2-3牛黄解毒丸由雄黄,牛黄,冰片,生石膏,大黄,黄芩,桔梗,甘草组成.上海市白血病防治研究协助组采用此药治疗慢粒15例,有效率达86%.临床观察结果显示:久服可引起肝功能损害及骨髓抑制,治疗期建议小于6月l2.3其它类中药3.1复方为益气养阴,健脾和胃类中药.虞荣喜等Ul在一项名为人类白细胞抗原半相合亲缘性骨髓移植联合益气养阴,健脾和胃类中药治疗白血病(其中4例为慢性粒细胞白血病和4例为急性髓性白血病患者)的临床观察中发现:供者应用G—CSF后采髓,多种免疫抑制剂联合中药治疗HLA不全相合未去除T细胞骨髓移植,在治疗白血病过程中,有效的降低了急性重症GvHD发生,提高了无病生存率.其实验目的是探索半相合未去除T细胞骨髓移植联合中药治疗白血病的可行性.在白血病患者接受人类白细胞抗原(HLA)1-3个位点不相合骨髓移植后,用阿糖胞苷,环磷酰胺和全身照射或马利兰进行预处理,供者每天应用粒细胞集落刺激因子(GCSF)250pg,连用7天后采髓.移植物抗宿主病(GVHD)预防除用环孢霉素A(CSA)和甲氨喋呤(MTX)外,在移植前4天至前1天每天用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)2.5mg/kg,移植后第7天开始每天加用骁悉(霉酚酸酯)1.0g,骨髓输入后采用益气养阴,健脾和胃等中药治疗.结果患者移植后均获得造血重建,中性粒细胞>0.5×l0/L和血小板>20×10/L的中位时间分别是12天(10,14天)和20天(18～25天); 8例中7例有程度不一的皮肤GVHD,其中1例为Ⅳ度皮肤GVHD,2例并发Ⅳ度急性肠道GVHD,1例在81天合并感染死亡,1例在46天后自动出院,2例出现出血性膀胱炎;中位随访时间18个月(2～32个月),无病存活6例.4创新中医药疗法湖北省中医药研究院陈重阳运用中药人工透析法治疗慢性粒细胞性白血病2例,均已完全缓解.其中药人工透析法采用牛黄解毒丸为主药,以左归九加昧为辅助(益气填精).经治疗的两例cML:1例7a,l例5a,符合1997年全国白血病协作组大会修订标准.其治疗思路认为该透析法可以调整体液和血液循环,推陈致新,排泄毒素,消炎抑毒,清除病世界肿瘤砻专2011年第lO卷第1期WorldJournalofTumorV olume10Number1.Mar2011?41?态白细胞而达到治愈目的.由于仅属于个案报道,[13】还需进行进一步大样本的临床实验.5结语中药在慢粒白血病的治疗中早已得到广泛应用,中药可以减轻化疗药的毒副作用,起到增效减毒的功用,采用中西医结合治疗CML业已成为临床常}}j的思路,如何将两者有机结合也是亟待研究的课题I32I.在日前的一{1药应用中,大多采用复方治疗,但其机制存分子水平还没有彻底阐明.我们如若从单味Il}l药及--成分着手,能筛选出中药中的有效成分,那么,中药的应用将得到更进一步的推J一,尤其是对于国外对中医中药的使用.另一个存在的问题是目前大多数的实验研究均为体外实验,还需要大量动物和临床实验__『,以验证.治疗靶点的寻找将足晕巾之重.这需要全世界的研究者们继续努力,为开发治疗白病的药物开辟新的途径.参考文献刘清池,梁冰.中药诱生细胞}子研究进展【J】.中医杂,誊.1997,38:748.腐f1{稽,颤振东.马利兰合药延氏慢性精细胞白瞧病患者生存期I川.浙江中医杂忠,I989,5:l7.PeraboFGFrosslerC,LandwehrsGetallndeirubin一3monoxime,aCDKinhibitorinduces.growthinhibition andapoptosis—independentup—regulationofsurvivinintransitional 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