药物分子设计课件
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药物分子设计
精品课件
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
O
a
OH
H3C N
CH3
b
CH3
O OH
N H3C
OH
O
NH2
CH3
O
O
OH
NC
N
O
OH NO
如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为 强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只 为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得 苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用， 为钾离子通道开放剂，具有降压活性。
精品课件
新药设计与研究
的发现 的优化
靶标的确定 模型的建立 先导化合物
先导化合物
精品课件
靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
精品课件
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAID 阻 断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白三烯 ( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要的致 炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- LOX 产生
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
精品课件
Fentanyl
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
《分子分析》课件
生物信息学在分子分析中 的应用
利用生物信息学的方法和技术，对分子数据 进行处理、分析和挖掘，揭示生命活动的规 律和机制。
生物信息学与分子分析的 交叉融合
通过生物信息学的手段，对分子数据进行深 入挖掘和多维度分析，为疾病诊断、药物研
发和个性化医疗提供有力支持。
纳米技术与分子分析的结合
纳米技术在分子分析中的应用
02
分子分析的基本原理
分子结构与性质
分子结构
分子中的原子通过化学键相互连接，形成特定的空间排列，决定 了分子的性质。
分子性质
分子的性质由其化学键和分子构型决定，包括稳定性、反应活性、 物理性质和化学性质等。
分子结构与性质的关系
了解分子的结构有助于预测其性质，从而为分子设计和合成提供指 导。
分子光谱分析
基因组学与蛋白质组学研究
总结词
分子分析技术是基因组学和蛋白质组学研究的重要手段，有助于深入了解生物体的生命 活动和疾病发生机制。
详细描述
基因组学和蛋白质组学研究需要大规模地分析基因和蛋白质的表达、结构和功能。分子 分析技术如高通量测序、质谱分析等，能够快速、准确地获取这些信息，为生物医学研
究提供有力支持。
05
分子分析的未来发展
高通量与高灵敏度分析技术
高通量分析技术
通过自动化和高效率的检测系统，实现 大规模样本的同时检测和分析，提高分 析速度和效率。
VS
高灵敏度分析技术
利用新型的信号放大技术和高灵敏度检测 器，实现对低浓度样本的精准检测，有助 于发现早期病变和微量污染。
生物信息学与分子分析的结合
利用纳米材料的独特性质和功能，开发新型的分子检 测技术和器件，提高检测的灵敏度和特异性。
纳米技术与分子分析的交叉融合
利用生物信息学的方法和技术，对分子数据 进行处理、分析和挖掘，揭示生命活动的规 律和机制。
生物信息学与分子分析的 交叉融合
通过生物信息学的手段，对分子数据进行深 入挖掘和多维度分析，为疾病诊断、药物研
发和个性化医疗提供有力支持。
纳米技术与分子分析的结合
纳米技术在分子分析中的应用
02
分子分析的基本原理
分子结构与性质
分子结构
分子中的原子通过化学键相互连接，形成特定的空间排列，决定 了分子的性质。
分子性质
分子的性质由其化学键和分子构型决定，包括稳定性、反应活性、 物理性质和化学性质等。
分子结构与性质的关系
了解分子的结构有助于预测其性质，从而为分子设计和合成提供指 导。
分子光谱分析
基因组学与蛋白质组学研究
总结词
分子分析技术是基因组学和蛋白质组学研究的重要手段，有助于深入了解生物体的生命 活动和疾病发生机制。
详细描述
基因组学和蛋白质组学研究需要大规模地分析基因和蛋白质的表达、结构和功能。分子 分析技术如高通量测序、质谱分析等，能够快速、准确地获取这些信息，为生物医学研
究提供有力支持。
05
分子分析的未来发展
高通量与高灵敏度分析技术
高通量分析技术
通过自动化和高效率的检测系统，实现 大规模样本的同时检测和分析，提高分 析速度和效率。
VS
高灵敏度分析技术
利用新型的信号放大技术和高灵敏度检测 器，实现对低浓度样本的精准检测，有助 于发现早期病变和微量污染。
生物信息学与分子分析的结合
利用纳米材料的独特性质和功能，开发新型的分子检 测技术和器件，提高检测的灵敏度和特异性。
纳米技术与分子分析的交叉融合
《药用高分子材料学》ppt课件
二
它们具有不同的水蒸气透过性，以下按每25um厚的膜，24h水
高
蒸气的透过量(g/100cm2)的大小顺序列出：聚乙烯醇，聚氨酯，
分
乙基纤维素，醋酸纤维素 ，醋酸纤维素丁酸酯，流延法制的聚氯乙
子
烯，挤出法制的聚氯乙烯 ， 聚碳酸酯，聚氟乙烯，乙烯/醋酸乙烯
材
共聚物，聚酯，聚乙烯涂层的赛璐玢，聚偏二氯乙烯，聚乙烯，乙
1930年高分子被承任至今。
5
厚德 明志 笃学 力行
绪论
人类的远古时代，在谋求生存和与疾病
斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来 源的高分子材料，如阿胶的生产原料驴皮就 是天然高分子材料。明朝大医药家李时珍在
概 《本草纲目》中说：“阿胶，本经上品,弘
景曰:‘出东阿,故名阿胶’”。东阿县做为 阿胶发祥地，利用天然高分子生产阿胶已有 两千多年的悠久历史。
17
厚德 明志 笃学 力行
绪论
本课程的目的：
一
使学生了解高分子材料学的最基本理论和药剂学中常用的高分子
课
材料的结构，物理化学性质，性能及用途，并能初步应用这些基本 知识来理解和研究高分子材料在一般药物制剂、控释制剂及缓释制
程 剂中的应用。
的 目
1.高分子材料的一般知识；合成
反应及化学反应；高分子材料的化
面向21世纪课程教材
《药用高分子材料学》
中国医药科技出版社
1
厚德 明志 笃学 力行
发展和教学需要，于20世纪90年代在我国建
立起来《的药一门用崭高新的分学科子。材它的料产学生和》发展
得到国家医药行政部门的极大重视。药用高
分子材料学、生物药剂学、物理药学、制剂
课
工程学是现代药剂学的主要基础专业。多种
《分子模拟设计》课件
《分子模拟设计 》ppt课件
目录
• 分子模拟设计概述 • 分子模拟设计的基本方法 • 分子模拟设计的应用领域 • 分子模拟设计的挑战与展望 • 分子模拟设计案例分析
01
CATALOGUE
分子模拟设计概述
定义与特点
定义
分子模拟设计是指利用计算机模 拟技术，对分子结构和性质进行 预测和设计的过程。
蒙特卡洛模拟
总结词
基于概率统计的模拟方法
详细描述
蒙特卡洛模拟是一种基于概率统计的模拟方法，通过随机抽样和统计计算来获 得系统的性质。该方法适用于模拟复杂系统，能够考虑系统的随机性和不确定 性。
分子力学模拟
总结词
基于势能函数的模拟方法
详细描述
分子力学模拟是一种基于势能函数的模拟方法，通过势能函数来描述分子间的相互作用和分子结构。该方法适用 于快速计算分子的结构和性质，常用于药物设计和材料科学等领域。
材料的界面行为等多个方面。
高分子材料的模拟设计有助于缩短新材料研发周期、 降低研发成本，提高新材料开发的成功率。
高分子材料的模拟设计是利用分子模拟技术对 高分子材料的结构和性质进行预测和优化的一 种方法。
通过模拟高分子材料的结构和性质，可以预测材 料的力学性能、热性能、电性能等，从而优化材 料的设计和制备工艺。
在生物大分子模拟中，研究人员可以使用分子模拟设计来研究蛋白质、 核酸和糖等生物大分子的结构和动力学性质。
这有助于理解这些大分子在细胞中的功能和相互作用的机制，以及与疾 病相关的生物大分子的异常行为。
04
CATALOGUE
分子模拟设计的挑战与展望
计算资源的限制
计算资源不足
高性能计算机和计算集群的资源有限，难以满足 大规模分子模拟的需求。
目录
• 分子模拟设计概述 • 分子模拟设计的基本方法 • 分子模拟设计的应用领域 • 分子模拟设计的挑战与展望 • 分子模拟设计案例分析
01
CATALOGUE
分子模拟设计概述
定义与特点
定义
分子模拟设计是指利用计算机模 拟技术，对分子结构和性质进行 预测和设计的过程。
蒙特卡洛模拟
总结词
基于概率统计的模拟方法
详细描述
蒙特卡洛模拟是一种基于概率统计的模拟方法，通过随机抽样和统计计算来获 得系统的性质。该方法适用于模拟复杂系统，能够考虑系统的随机性和不确定 性。
分子力学模拟
总结词
基于势能函数的模拟方法
详细描述
分子力学模拟是一种基于势能函数的模拟方法，通过势能函数来描述分子间的相互作用和分子结构。该方法适用 于快速计算分子的结构和性质，常用于药物设计和材料科学等领域。
材料的界面行为等多个方面。
高分子材料的模拟设计有助于缩短新材料研发周期、 降低研发成本，提高新材料开发的成功率。
高分子材料的模拟设计是利用分子模拟技术对 高分子材料的结构和性质进行预测和优化的一 种方法。
通过模拟高分子材料的结构和性质，可以预测材 料的力学性能、热性能、电性能等，从而优化材 料的设计和制备工艺。
在生物大分子模拟中，研究人员可以使用分子模拟设计来研究蛋白质、 核酸和糖等生物大分子的结构和动力学性质。
这有助于理解这些大分子在细胞中的功能和相互作用的机制，以及与疾 病相关的生物大分子的异常行为。
04
CATALOGUE
分子模拟设计的挑战与展望
计算资源的限制
计算资源不足
高性能计算机和计算集群的资源有限，难以满足 大规模分子模拟的需求。
药物及生物活性小分子发现与分子设计PPT课件
通过对药物及生物活性小分子的研究， 可以发现新的药物先导物，加速新药 的研发进程。
02
药物及生物活性小分子的 发现
基于疾病靶点的药物筛选
总结词
基于疾病靶点的药物筛选是一种利用已知疾病靶点特征筛选小分子药物的方法。
详细描述
该方法首先确定与特定疾病相关的靶点，然后通过筛选与靶点相互作用的小分 子来寻找潜在的药物候选者。这种方法有助于提高药物发现的效率和特异性。
物质转运
一些药物及生物活性小分子可以作 为载体或通道，影响细胞内外的物 质转运，调节细胞内环境稳定。
药物及生物活性小分子的研究意义
疾病治疗
药物及生物活性小分子是疾病治疗的 重要手段之一，通过调节细胞功能和 代谢，达到治疗疾病的目的。
药物研发
生命科学研究
药物及生物活性小分子是研究生命活 动规律的重要工具，可以用于研究细 胞信号转导、基因表达调控等生命过 程。
合理药物设计
合理药物设计（Rational Drug Design）是一种综合利用基于结构的药 物设计、计算机辅助药物设计和药效团模型等手段，对已知活性分子进 行结构改造或对靶点蛋白进行理性设计的方法。
Rational Drug Design旨在通过理性设计手段，预测和优化小分子药物 的理化性质、药效团特征以及与靶点蛋白的结合模式，以提高药物的疗
结构生物学的发展为SBDD提供了重要 SBDD的关键步骤包括：小分子配体的
的基础，通过解析靶点蛋白的三维结构， 对接与优化、药效团模型的建立、虚拟
可以深入理解其功能机制，从而为药物
筛选以及先导化合物的优化等。
设计提供指导。
计算机辅助药物设计
计算机辅助药物设计（CADD）利用计算机技术对药物分子的理化性质、药效团特征等进行 预测和优化，以加速药物发现的过程。
第四章-基于结构的药物设计PPT优质课件
肾上腺素能激动α- 和β- 肾上腺素受体 而异丙肾上腺素仅能激.动β-肾上腺素受体
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
.
一个对映体完全占据受体结合部位
.
另一个对映体仅能部分匹配
： 药效构象 药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
.
药效构象(pharmacophoric conformation)
.
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
.
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
.
键合能的构成:
.
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
量子力学——研究微观粒子（电子、原子、分 子）运动规律的理论。它用波函数描写粒子的 运动状态，以薜定谔方程确定波函数的变化规 律并对各物理量进行计算。
药ppt课件
用，并按医嘱服用。
非处方药
不需要凭执业医师或执业助理医师 开具的处方即可自行判断、购买和 使用的药品，按药品说明书服用。
分类管理的好处
提高药品使用的安全性和有效性， 减少药品滥用和不良反应的发生。
药物治疗方案的评价与优化
药物治疗方案的评价
对药物治疗的效果、安全性、经济性等方面进行评价，以确定最 佳治疗方案。
药物代谢动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供 依据。
药物临床试验设计与实施
01
02
03
试验设计
根据研究目的和试验要求 ，制定合理的试验方案， 包括试验对象、给药方案 、观察指标等。
伦理审查
确保试验符合伦理原则， 保障受试者的权益和安全 。
数据采集与分析
按照试验方案要求，准确 记录数据，并进行统计分 析，评估药物的有效性和 安全性。
04
药品管理政策与法规
药品注册管理
药品注册管理概述
药品注册申请流程
药品注册管理是指国家对药品进行管理的 制度，包括药品注册申请、审批、备案、 再注册等程序。
药品注册申请需要提交相关资料，经过形 式审查和实质审查，最终由国家药品监督 管理部门审批决定是否给予注册。
药品注册审批标准
药品注册监管措施
药品注册审批标准包括药品的安全性、有 效性、质量可控性等方面的要求，以及药 品生产、质量管理等方面的规范。
建立药品价格与招采联动机制，将药 品价格与招采结果相衔接，促进市场 竞争和价格合理化。
药品价格监测与监管
对药品价格进行监测和监管，防止价 格异常波动和不合理上涨。
药品流通与监管
药品流通概述
药品流通是指药品从生产到消 费的各个环节所经过的路径和
非处方药
不需要凭执业医师或执业助理医师 开具的处方即可自行判断、购买和 使用的药品，按药品说明书服用。
分类管理的好处
提高药品使用的安全性和有效性， 减少药品滥用和不良反应的发生。
药物治疗方案的评价与优化
药物治疗方案的评价
对药物治疗的效果、安全性、经济性等方面进行评价，以确定最 佳治疗方案。
药物代谢动力学研究
研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为临床用药提供 依据。
药物临床试验设计与实施
01
02
03
试验设计
根据研究目的和试验要求 ，制定合理的试验方案， 包括试验对象、给药方案 、观察指标等。
伦理审查
确保试验符合伦理原则， 保障受试者的权益和安全 。
数据采集与分析
按照试验方案要求，准确 记录数据，并进行统计分 析，评估药物的有效性和 安全性。
04
药品管理政策与法规
药品注册管理
药品注册管理概述
药品注册申请流程
药品注册管理是指国家对药品进行管理的 制度，包括药品注册申请、审批、备案、 再注册等程序。
药品注册申请需要提交相关资料，经过形 式审查和实质审查，最终由国家药品监督 管理部门审批决定是否给予注册。
药品注册审批标准
药品注册监管措施
药品注册审批标准包括药品的安全性、有 效性、质量可控性等方面的要求，以及药 品生产、质量管理等方面的规范。
建立药品价格与招采联动机制，将药 品价格与招采结果相衔接，促进市场 竞争和价格合理化。
药品价格监测与监管
对药品价格进行监测和监管，防止价 格异常波动和不合理上涨。
药品流通与监管
药品流通概述
药品流通是指药品从生产到消 费的各个环节所经过的路径和
药物剂型设计PPT课件
现代药物剂型
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
现代的药物剂型更加注重个性化、精准化和智能化，如靶向制剂、纳米制剂等，这些新 型药物剂型的出现为临床治疗提供了更多的选择和更好的疗效。
02
药物剂型设计的原则与 流程
药物剂型设计的原则
有效性
剂型应能有效地释放药物，以保持适当的血 药浓度，从而达到治疗目的。
安全性
剂型应安全，无毒或低毒，不产生严重不良 反应。
意义
药物剂型设计是药物研发的重要环节， 通过合理的剂型设计可以提高药物的 生物利用度、降低不良反应发生率、 提高患者的用药依从性，为药物的广 泛应用提供保障。
药物剂型的发展历程
古代药物剂型
古代的药物剂型比较简单，如散剂、丸剂、膏剂等，这些剂型制备工艺简单，但使用不 便，疗效不稳定。
近代药物剂型
随着科技的发展，近代的药物剂型逐渐多样化，如片剂、胶囊剂、注射剂等，这些剂型 的制备工艺和质量控制得到了提高，疗效更加稳定。
靶向药物制剂
靶向药物制剂是指将药物定向传递到 病变部位，提高药物的治疗效果和降 低副作用的药物制剂。这种制剂通常 由药物和靶向配体组成，靶向配体能 够与病变部位的特定受体结合，将药 物引导至病变部位。
VS
靶向药物制剂的靶向方式包括被动靶 向和主动靶向等，常用的靶向配体有 抗体、多肽、糖类等。靶向药物制剂 在肿瘤、心血管和神经系统等疾病的 治疗中有广泛应用。
注射制剂
01 注射制剂包括注射液、注射用无菌粉末和冻干粉 等。
02 注射制剂的特点是起效迅速，可用于危重病症的 治疗。
03 注射制剂的缺点是使用不便，需要专业人员操作， 且可能引起疼痛和感染等不良反应。
外用制剂
01
外用制剂包括软膏剂、乳膏剂、贴剂、喷雾剂等。
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靶标的确定
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
CH3SO2
NH2SO2 O O
NH2SO2
N
N
CF3
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( C参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAI D 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白 三烯( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要 的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- L OX 产生双重抑制作用。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学 性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性 质，可降低后期开发的风险。
乙酰 氧基活性 没有显著变化，
活性略增 酯化、差向异构
某 些类似物有逆
AcO O
OH 化或消除后活性
O 转MDR作用
10 9
没有显著降低
7
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
类似物设计结果
药效保持或更好 药效减小或消失 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效
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优化先导化合物（Lead optimization）
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 前药原理 软药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
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增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
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相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。
• 过去谈到药物设计研究的方法和途径时，往往仅提两后者。 而现今的新药设计与研究的起点，已经由过去的化学驱动 转变为生物学主导。一方面是由于后基因组时代陆续提供 丰富和新颖的靶标；另一方面是选择病种和靶标，除旨在 创制非盈利和社会公益性药物外，大都是为了市场的需求 和回收投入的经济因素。
• 人类基因组计划完成测序后，人们曾经乐观地认为，只要 是将与疾病相关的基因解析后，新药即可跟着研发上市。 事实证明，发现（Identification）可能成为药物的靶标是一 回事，证实（Validation）确为药物的靶标、而且能够开发 出新药则是另一回事。只有确证靶标后才能开始新药研究， 因此，靶标的确证是新药研究中众多新技术的推动力。
以磺胺类药物为代表，标志着药物开发进入了发展阶段。 20世纪60年代发生的“反应停”事件，警示着人们对新药安全性的 重视。加速了药物设计的发展。
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药物设计内容
•药物分子设计：以理性的构思和科学的策略方法， 构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。
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药物发展
发现（discover）：以天然产物为主
药物发展 发展（develop）：以合成药物为主
设计（design）：QSAR、3D- QSAR设计、基于受
体、配体的设计
天然产物是生物体为保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性 的物质。一般认为防御和繁衍机制是多数次级代谢产物的主要作用。天然 产物往往与特异性受体有强结合作用，从而呈现较高药理活性。另一方面， 天然产物的化学结构比较复杂和独特。
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➢ 与分子的多样性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要 以了解药物作用靶标的分子结构为前提，即使不清楚先导物的 作用机理，也可根据一定的法则从其本身的结构出发进行变换 ，实现分子的优化操作。
➢ 当然，在药物中并非含有相同药效基团的类似物都有相似的 生物活性。这是因为药物的生物活性是在复杂的体系中呈现的 ，在与生物靶标结合时，分子的大小、结构、形状（构型或构 象）的不同，都会导致不同的活性。但这并不影响相似性原理 在药物设计中的广泛应用。
S OH
Cl O
N
O
N H2
T e n id a p
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CH3SO2
NH2SO2 O O
NH2SO2
N
N
CF3
CH3
O N
Rofecoxib
Celecoxib
Valdecoxib
以环氧合酶( C参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
脂氧合酶 ( 5- LOX) 环氧合酶( COX)双效抑制。 花 生四烯酸经历COX 和5- LOX 两种酶的代谢, 在NSAI D 阻断前列腺素合成的同时, LOX 催化的代谢产物白 三烯( LTS) 之生成将相对增加, 而LT S 又是一类重要 的致炎物质, 这就要求新型NSAID 必须对COX 和5- L OX 产生双重抑制作用。
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
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模型的建立
建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。建 立的模型可有不同的层次，但均应反映出是针对所 选定的靶标的作用。
除了建立药效学模型外，还应建立评价药代动力学 性质的模型，在早期研究中同时评价药效和药代性 质，可降低后期开发的风险。
乙酰 氧基活性 没有显著变化，
活性略增 酯化、差向异构
某 些类似物有逆
AcO O
OH 化或消除后活性
O 转MDR作用
10 9
没有显著降低
7
NH O
3' 2'
13
O
OH
使游离或成可羟 基化酯是必需的
除去 活性略减
4
2H
四元环氧或 O 类似结构是
OH O AcO
必需的
O 除 去 OAc基 活 性
降低；某些酰基
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疗效更好
类似物设计目的 毒副作用更小/少
更便于合成
类似物设计结果
药效保持或更好 药效减小或消失 毒副作用减少/小 毒副作用减多/大 新的药效
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优化先导化合物（Lead optimization）
药物设计的经典原理和方法
相似性原理 拼合原理 前药原理 软药原理
N-酰 基 必 需
苯基或类似 物是必需的
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增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
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相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
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分子的相似性与多样性，是两个相互联系而又 对立的概念。多样性意味着分子不相似性，所以 相似性结构不可能是多样的。
为了发现苗头物或先导物，开始设计的化合物 结构应尽可能多样和不相似性。
为了优化先导物，就应体现有控制地相似性和 一定限度内的多样性，在不改变或丢失药效基团 的前提下尽可能地体现多样性。