探析乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝疫苗接种研究进展

探析乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝疫苗接种研究进展摘要】乙型病毒性肝炎是威胁人类生命安全的主要传染病之一，已广泛流行于世界各国，给人们带来沉重的医疗负担和经济负担。

肝移植作为一种治疗各种终末期肝病的有效治疗手段，其技术已发展日趋成熟，在国内外的应用也越来越普遍。

而乙肝相关性肝病肝移植术后，乙肝的再感染和复发是影响肝移植预后的主要因素，接种乙肝疫苗是预防和控制乙肝病毒感染的最经济也最有效的方法。

【关键词】乙型肝炎；乙肝相关性肝病；肝移植；乙肝疫苗【中图分类号】R512.6+2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）15-0011-02The research progress of hepatitis b vaccination after liver transplant by related hepatitis b liver disease Jia Mingsheng. Center for Disease Control and Prevention of Rongshui County, Guangxi, Liuzhou 545300, China【Abstract】Hepatitis b viral hepatitis is one of the major infectious diseasethreat to human life. It is widely popular in all countries, bring heavy burden of medical and economic. Liver transplantation,as a effective treatment methods for a variety of end-stage liver disease, its technical development has been increasingly mature, the application is becoming more and more popular in home and abroad. After liver transplantation, relapse and infection again by hepatitis b, are the main factors influencing the prognosis. Hepatitis b vaccination is the most economic and most effective method to prevent and control the hepatitis b virus (HBV) infection.【Key words】Hepatitis b; Hepatitis b associated liver disease; Liver transplantation; The hepatitis b vaccine乙型病毒性肝炎已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，它主要是由乙肝病毒（HBV）所引起的肝脏炎性病变，并可引起其他器官受到损害的一种疾病。

近年来，我国乙肝发病率有呈现明显增加的趋势。

乙肝患者的数量也越来越多，而且患者主要以儿童和青壮年为主，部分患者还有可能转化为肝硬化或肝癌，这种病没有固定的流行时期，一年四季都有发生的可能，乙型肝炎成为我国当前流行最为广泛、危害性最严重的疾病之一。

肝脏会影响到人体全身，由于肝功能受损，乙肝患者常常会感到乏力、容易疲劳，打不起精神，体力不支、下肢或全身水肿，失眠、多梦等症状。

随着医疗技术的不断进步，肝移植手术成为治疗各种终末期乙肝相关性肝病的有效治疗手段，目前我国每年进行的肝移植手术将近3000例，仅次于美国，居世界第二[1]。

通过接种乙肝疫苗来预防和控制乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝复发，不仅可以减轻患者的痛苦，还可以大大降低医疗费用，比其他治疗手段具更经济更有效。

本文主要就乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝疫苗接种研究进展做一个简要的综述。

1.乙肝疫苗的种类重组HBV疫苗和血源性疫苗是我国目前用的比较多的乙肝疫苗类型，重组HBV疫苗是用基因工程技术研制的乙型肝炎疫苗，主要通过质粒载体把编码为HBsAg的S基因插入到酿酒酵母菌进行克隆，重组HBV疫苗是基因工程疫苗中最成功的例子[2]。

它具有免疫源性好，安全性高，成本较低等特征，已经逐步取代了血源性疫苗的地位。

有将近95%以上的健康人群使用该疫苗所产生的抗体足以达到血清保护水平，比较常见的疫苗有Recombivax疫苗和Engerix-B疫苗两种。

乙肝相关性肝病肝移植患者，由于自身机体免疫力较低，会大大降低疫苗的反应力，从而导致抗HBsAg阳性率比较低。

所以，为了提高和改善肝移植患者对乙肝疫苗的阳转率，人们在不断尝试各种方法，包括将S抗原纳入到HBsAg，使用具有免疫性源的HBsAg多肽，使用模仿HBsAg抗原位点得到的独特性抗体，并将S基因插入活病毒载体或一种减毒菌株，后主主要可以用于黏膜免疫[3]。

另外，含有实验性强化佐剂的免疫治疗性疫苗可以在短时间内大大的提高HBs抗体的生成，并被证明在治疗免疫抑制者时也是有效的[4]。

基于DNA的HBV疫苗，将包含HBV结构基因的裸露DNA，采用DNA重组质粒的形式注入肌肉或者皮肤，并启动接种者的记忆反应[5]。

这些方法都会极大的提高乙肝相关性肝病肝移植患者术后接种乙肝疫苗的成功几率。

2.影响乙肝疫苗应答的因素乙肝疫苗的应答主要取决于单核细胞，而T细胞以及以树突状细胞为主的抗原呈递细胞，他们的功能状态是决定受体是否会对乙肝疫苗做出应答的主要因素。

在乙肝疫苗高应答者的外周血中，分离出HBsAg特异性的CD4+细胞克隆，用HBsAg进行刺激可以使这些克隆发生增值，产生大量的B细胞生长因子、B细胞分化因子以及IFN-g，这些克隆可以支持自身的B细胞，在HBsAg存在时体外产生乙肝表面抗体[6]，即抗-HBS。

研究证明，那些对疫苗无应答者，有可能是因为Th细胞、DC细胞以及特异性B细胞存在功能缺陷所导致的，在乙肝病毒感染患者中如果DC细胞存在缺陷，一般表现为增值水平较弱，成熟缓慢，表达MHC-Ⅱ分子与共刺激分子低下，从而导致相关细胞因子分泌不足，对抗原的捕获、加工与提呈出现异常[7]，刺激T细胞和B细胞的能力发生障碍，造成体内病毒难以清除干净，病情迁延不愈。

3.乙肝疫苗在乙肝相关性肝病肝移植患者中的应用及效果3.1 乙肝疫苗在肝移植患者中应用的免疫学基础乙肝相关性肝病肝移植患者在长期服用免疫抑制剂后，会抑制机体的免疫反应，由于肝脏本身是一个免疫特惠器官，它具有自己与众不同的免疫学特征，所以在进行肝移植手术后，它的排斥反应与其他器官移植相比会相对较轻，而且更容易发生逆转。

因此，有的学者认为，在肝移植手术后减少免疫抑制剂的使用，即使完全停用免疫抑制剂也能诱发免疫耐受的形成，受体依然可以长期稳定生存下去。

在肝肾以及肝胰等多器官的联合移植中，由于肝移植能够有效的诱导受体对肾脏免疫耐受的形成，起到一定程度的保护作用。

在进行肝移植手术后，使用HBIG+LAM来预防乙型肝炎的复发，可以使受者达到一个较长时间的“HBV临床清除期”，而且随着患者肝移植手术后的时间延长，受者全身状态的恢复以及免疫抑制程度的减轻，受者重要的抗原提呈细胞外周血树突状细胞功能可以恢复[8]。

所以，肝移植患者在手术后，使用HBIG和核苷酸类似药物可以降低乙肝病毒的负载量，增加DC细胞对对HBsAg的捕获能力，增强DC细胞刺激T细胞和B淋巴细胞的能力，是乙肝相关性肝病肝移植术后患者接种乙肝疫苗重建主动免疫的理论基础。

3.2 乙肝疫苗在肝移植患者中的应用自从1987年Lauchart等首次将乙肝疫苗应用于肝移植患者预防乙肝复发后，人们对使用乙肝疫苗防治乙肝复发的研究也越来越多。

Sanchez-fueyo通过选择17名符合条件的肝移植患者进行研究，证实了肝移植患者手术接种乙肝疫苗具有良好的效果。

这17例患者在术前HBeAg和HBV DNA均表现为阴性，且在术后至少使用了18个月的HBIG，不存在HBV复发以及明显肝功能不全的状况，在接种前服用低剂量的免疫抑制剂。

乙肝移植患者分别在0，1，6个月接种40mg的重组乙肝疫苗Engerix-B，然后在3个月后检测患者的抗-HBS滴度，如果大于10IU/L则确认为阳性反应，否则再以同样的方法给予患者3支疫苗，如果患者两次接种都没有反应就使用HBIG，出现阳性反应的患者就停止使用HBIG。

两次接种乙肝疫苗后有14例已经呈现阳性反应，而且抗-HBS滴度保持了相对的稳定。

在阳性反应和阴性反应的病例之间发现撤除激素和开始接种疫苗的时间间隔之间差异显著，存在统计学意义[9]。

但也有人得出了与此完全不同的结果。

Angelico通过选择了术前HBV DNA表现为阴性，术后的25～85个月内没有出现HBV复发和肝功能正常的17名患者，给予患者使用拉米夫定每天0.1g直到抗-HBS滴度降至10 IU/L以下时开始接种疫苗，接种完疫苗之后仅有2名患者的抗-HBS滴度大于100IU/L，3名患者的抗-HBS 滴度大于10 IU/L，且抗-HBS滴度不稳定。

得出的结果与Sanchez-fueyo完全不同。

Albeniz等通过对12名肝移植患者的研究显示，是否服用拉米夫定对阳转率并没有影响[10]。

也有研究者认为，拉米夫定能够有效恢复乙肝患者CTL和CD4+T细胞的活性，只是这种作用维持的时间比较短，只能维持5～6个月。

4.展望对乙肝相关性肝病肝移植患者术后进行乙肝疫苗接种，有以下几个方面的好处：一是更安全有效，乙肝疫苗可以有效引起体液和细胞的免疫应答，有利于患者体内病毒的清除。

二是更经济，在乙肝疫苗的接种过程中，可以有效延长HBIG使用的间隔时间。

所以，采用乙肝疫苗接种来对乙肝相关性肝病肝移植患者进行主动免疫的重建是值得推广使用的，研发新型的疫苗佐剂，提高制备疫苗的技术，进行多次强化接种，都有助于提高乙肝疫苗接种的成功率。

由于采用乙肝疫苗接种来对乙肝相关性肝病肝移植患者进行主动免疫的重建，防止乙肝复发的研究还处于初级阶段，所以还不可避免的存在一些问题，比如对乙肝疫苗接种时免疫抑制剂和HBIG的剂量及频次、接种的时机和程序等都缺乏统一的标准，如何提高患者的阳转率等都还有待研究。

对重建主动免疫具有至关重要作用的机体免疫反应性，特别是机体的免疫微环境研究很少[10]，而实际上受体的免疫微环境对能否重建主动免疫系统具有非常重要的影响，这都需要我们有更多的临床研究去探讨。

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