二氢吡啶类药物
二氢吡啶类药物的分析
三、高效液相色谱法 尼莫地平分散片的含量测定（ChP2015）：
四、非水溶液滴定法 利用二氢吡啶的弱碱性，JP16采用非水滴定 法测定盐酸尼克地平含量，以醋酐-冰醋酸 （7:3）为溶剂，高氯酸滴定液滴定，电位法 指示终点。
本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。
硝苯地平的含量测定（ChP2015）
硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量 的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。邻二氮菲指示液 应临用新制。
二、紫外-可见分光光度法 本类药物在紫外光区有特征吸收，因此可用 紫外-可见分光光度法测定含量。 尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2015）：
淡黄绿色结晶性粉末。 在甲醇和冰醋酸中易溶， 在乙醇中略溶，在水、 乙腈和醋酐中微溶。遇 光不稳定。 熔点：167～171℃
黄色结晶性粉末；无臭； 遇光不稳定。 在丙酮或三氯甲烷中易 溶，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶。 熔点 171～175℃ 黄色结晶性粉末。在乙 腈中易溶，在甲醇中溶 解，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶。 熔点 167～171℃
第三节 有关物质与检查
二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生 光化学歧化作用，引入杂质因此各国药典标 准中均规定在避光条件下进行有关物质检查， 大多采用HPLC，亦可采用TLC。
一、硝苯地平中有关物质的检查
硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别产生两 种降解氧化产物
对人体极 为有害
杂质Ⅰ
硝苯地平
杂质Ⅱ（主要）
C18H20N2O6 360.37
二、主要理化性质
• 1、二氢吡啶环的还原性
• 二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具 有还原性。 可用氧化还原反应鉴别或氧化 还原滴定法进行含量测定。 • 2、硝基的氧化 • 苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可 被还原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合 反应鉴别。
二氢吡啶类钙拮抗剂与非二氢吡啶类钙拮抗剂
抗剂
联合治疗高血压
组员：邓彬彬，崔语恒，徐晓 凤，何薷
临床常用的治疗高血压的钙拮抗剂主要有二氢吡 啶和非二氢吡啶两大亚类。这些钙拮抗剂功能相 似，具有共性，均能舒张血管平滑肌，降低动脉 压，但同时它们具有多方面的不同：
血管选择性，对心脏传导系统、心肌收缩力、交 感活性、血流动力学、电生理的影响，药效动力 学特性，保护靶器官的能力对不同合并症的适用 性，不良反应等
会员免费下载 章，通文顺字1．初读文章，结合工具书梳理文章字词。2．朗读文章，划分文章节奏，标出节奏划分有疑难的语句。节奏划分示例
环滁/皆山也。其/西南诸峰，林壑/尤美，望之/蔚然而深秀者，琅琊也。山行/六七里，渐闻/水声潺潺，而泻出于/两峰之间者，酿泉也。峰回/路转，有亭/翼然临于泉上者，醉翁亭也。作亭者/谁？山之僧/曰/智仙也。名之者/谁？太守/自谓也。太守与客来饮/于此，饮少/辄醉，而/年又最高，故/自号曰/ 醉翁也。醉翁之意/不在酒，在乎/山水之间也。山水之乐，得之心/而寓之酒也。节奏划分思考“山行/六七里”为什么不能划分为“山/行六七里”？
明确：“山行”意指“沿着山路走”，“山行”是个状中短语，不能将其割裂。“望之/蔚然而深秀者”为什么不能划分为“望之蔚然/而深秀者”？明确：“蔚然而深秀”是两个并列的词，不宜割裂，“望之”是总起词语，故应从其后断句。【教学提示】引导学生在反复朗读的过程中划分朗读节奏， 在划分节奏的过程中感知文意。对于部分结构复杂的句子，教师可做适当的讲解引导。目标导学三：结合注释，翻译训练1．学生结合课下注释和工具书自行疏通文义，并画出不解之处。【教学提示】节奏划分与明确文意相辅相成，若能以节奏划分引导学生明确文意最好；若学生理解有限，亦可在 解读文意后把握节奏划分。2．以四人小组为单位，组内互助解疑，并尝试用“直译”与“意译”两种方法译读文章。3．教师选择疑难句或值得翻译的句子，请学生用两种翻译方法进行翻译。翻译示例：若夫日出而林霏开，云归而岩穴暝，晦明变化者，山间之朝暮也。野芳发而幽香，佳木秀而繁 阴，风霜高洁，水落而石出者，山间之四时也。直译法：那太阳一出来，树林里的雾气散开，云雾聚拢，山谷就显得昏暗了，朝则自暗而明，暮则自明而暗，或暗或明，变化不一，这是山间早晚的景色。野花开放，有一股清幽的香味，好的树木枝叶繁茂，形成浓郁的绿荫。天高气爽，霜色洁白， 泉水浅了，石底露出水面，这是山中四季的景色。意译法：太阳升起，山林里雾气开始消散，烟云聚拢，山谷又开始显得昏暗，清晨自暗而明，薄暮又自明而暗，如此暗明变化的，就是山中的朝暮。春天野花绽开并散发出阵阵幽香，夏日佳树繁茂并形成一片浓荫，秋天风高气爽，霜色洁白，冬日
09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
Pharmaceutical Analysis
第九章: 二氢吡啶类钙 通道阻滞药物的分析
主讲: 罗容珍
2019年11月13日
化学与制药工程学院
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
2019年11月13日
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
2019年11月13日
具体机理就不 深入讲解了
化学与制药工程学院
总离子流色谱图：
在GC-MS或LC-MS等方法中使用的一种色谱图。质 量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重 复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱 信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流 求和，获得总离子流。 总离子流随时间变化的图谱称 为总离子流色谱图(TIC)。在TIC中，纵坐标表示收集 存储离子的电流总强度，横坐标表示离子的生成时间或 连续扫描的扫描次数。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
提取离子色谱图：
EIC（Extracted Ion Chromatogram）即提 取离子色谱图，就是从TIC中提取的某个离子的 色谱图；SIM是一种扫描模式，single ion monitor or select ion monitor。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
质谱定量时,是以后面产生的碎片峰（子离子）定量, 但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片， 所以用MRM定量灵敏度会比用SIM定量好很多。
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的讲解
二 、分光光度法
（一）紫外分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100mL量瓶中，用无水乙
醇稀释至刻度，摇匀，取10mL，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀 释至刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1 ~ 2.3.
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质 第二节 鉴别实验 第三节 有关物质的检查 第四节 含量测定
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质
一、结构
3,5位酯基为必要基团，
酯基中烷氧基不同时
R1
活性增大 ，同时具有
立体选择性
R2OOC
C4位常为苯 环或芳杂环
H N 612
543
1,4-二氢吡啶环 是必要的，N1上 不宜取代 CH3
硝苯地平
3、二氢吡啶环氨基质子解离性: 与碱作用时，二氢吡啶环1,4-位 氢均可发生解离，形成p-π共轭
而发生颜色变化，利用该反应可 以鉴别本类药物
二、主要的理化性质
H H3C N CH3
4、稳定性：遇光极不稳定，易 发生光化学歧化反应，因此该 类药物的分析应避光操作，同 时应检查引入的特殊杂质
H3COOC
示例1：ChP 2010尼莫地平的鉴别：
取本品约20mg，加乙醇2mL溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2mL， 1.5mol/L硫酸溶液1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1mL，强烈振摇，1分钟 内溶液由灰绿色变为红棕色。
一、化学鉴别法
（二）与氢氧化钠试液反应
示例2：ChP2010硝苯地平的鉴别：
第九章
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
80k药物分析班
二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP)钙通道阻滞 药物，也称钙拮抗剂（calcium antagonist），是目 前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广 泛应用于缺血性心血管疾病，高血压、脑血管疾病等 的治疗。自从第一个DHP类的代表药物硝苯地平上市以 来，至今已有数十个品种。
钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)临床应用特点比较
钙通道阻滞剂（二氢毗咤类）临床应用特点比较二氢毗唉类钙通道阻滞剂（DHPCCBs）是临床常用的一种高血压治疗药物，也可以用于心绞痛的治疗。
常见的DHPCCBS药物，包括：苯磺酸氨氯地平片（络活喜）、苯磺酸左氨氯地平片（施慧达）、硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平缓释片（波依定）、拉西地平片（乐息平）和盐酸贝尼地平片（可力洛）6款药品。
各DHPCCBS药物虽然作用机制相同，但在药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等方面仍存在差异。
1、适应证：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左氨氯地平片、硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、盐酸贝尼地平片具有高血压和冠心病（心绞痛）2个适应证。
拉西地平片只有高血压1个适应证。
2、用法：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片和苯磺酸左氨氯地平片无用法限制，拉西地平片每日应在同一时间服用，最好是在早晨，可与或不与食物同服。
硝苯地平控释片的使用方法为整片药片用少量液体吞服，服药时间不受就餐时间限制，应避免食用葡萄柚汁。
非洛地平缓释片应在早晨用水吞服，药片不能掰、压或嚼碎。
盐酸贝尼地平片需饭后口服。
3、推荐证据：根据中国、美国、欧洲的高血压防治指南，在DHPCCBS药物中，仅苯磺酸左氨氯地平片用于高血压为I级推荐B级证据,其他均为I级推荐A级证据。
见不良反应包括心悸、面部潮红、头痛及下肢水肿等，偶见牙龈增生。
5、老年人：根据药品说明书，6款参评药品中，仅苯磺酸氨氯地平片明确提及了儿童使用情况。
仅硝苯地平控释片尚无老年人用药资料,其他药品均可在老年人群中使用，但宜从小剂量开始。
6、孕妇：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片用于孕妇的可用数据有限，不足以确定；苯磺酸左氨氯地平片在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐将本品用于孕妇；硝苯地平控释片在怀孕20周以内的孕妇禁用，怀孕20周以上的妇女应仔细权衡利弊，仅在其他治疗方法不适用或无效时才考虑应用本品；非洛地平缓释片孕妇不可使用；拉西地平片只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿的可能危害时才考虑用药；盐酸贝尼地平片孕妇应避免用药。
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
药物分析
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞 药物的分析
本章主要内容
第一节 二氢吡啶类结构与性质 第二节 鉴别试验 第三节 有关物质的检查 第四节 含量的分析
学 习 要 求
一、掌握 二氢吡啶类药物的基本结构及主要的理 化性质；结构、性质与分析方法间的关系；以及 铈量法测定该类药物含量的原理、方法以及注意 事项。
（二）红外分光光度法 如尼群地平片的红外鉴别试验
三、色谱法：
基于二氢吡啶类药物具有不同的分子结构，其色谱行为有所 差别，可用于分离鉴别。
（一）、HPLC 尼群地平片的鉴别：供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶
液主峰的保留时间一致。
（二）、TLC
如硝苯地平的鉴别： 对照品和供试品 固定相：硅胶F254薄层板上 流动相：乙酸乙酯-环己烷（40：60）
检查：紫外光灯（254nm）下检查。
BP2015硝苯地平的鉴别： 取本品加甲醇制成每1ml 中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；另取硝
苯地平对照品适量，加甲醇制成每1ml 约含1mg的溶液，作为对照品溶液。 吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶F254薄层板上，以乙酸乙酯-环 己烷（40∶60）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供 试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。
543
为活性必需， 变成吡啶环 或六氢吡啶 环活性消失
CH3
COOR3 R4
为活性必需， 若为乙酰基 或氰基活性 降低，若为 硝基则激活
钙通道
取代基与活性关系次序：H ＜甲基＜环烷基＜苯基或取
代苯基
R5
邻、间位有吸电子 基团活性较佳，对
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
橙红色消失
Fe(C12H8N2)32+
(还原型) 橙红色
Fe(C12H8N2)33+
(氧化型) 浅蓝色
4+ 为何加高氯酸？ Ce 在酸度较低时易水解，故滴定在高氯 酸强酸性条件下进行
二、紫外-可见分光光度法
ChP（2010）收载的尼群地平软胶囊：对照品对照法
【含量测定】避光操作，取本品1 0粒置小烧杯中，用剪刀剪破囊壳，加 无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与襄壳全部转移至具塞锥形瓶 中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯， 洗液并入锥形瓶中， 将锥形
瓶密塞， 置水浴中加热15分钟，并时时振摇，将内容物移入100ml量瓶
中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶中，用无水乙醇 稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml ，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释 至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录I V A ) 在353nm的波长处 测定吸光度；另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并 定量稀释制成每l m l中约含20μg 的溶液，同法测定，计算，即得。
第
九
章
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
主讲人 肖国君
二氢吡啶类钙通道阻滞药物: 二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于治疗高血压、缺血性心血 管疾病、脑血管疾病等。 ChP(2010年版)收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物: 硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平等
及制剂
其他国家药典收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物还有: 苯磺酸氨氯地平、拉西地平、伊拉地平、尼伐地平、盐酸 尼卡地平及制剂等
尼群地平 （Nitrendipine）
H N
H2NCH2 CH2OCH2 CH3 CH2OOC
CH3 COOCH3 . Cl
二氢吡啶类药物的分析28页
析
• 二氢吡啶类（dihydropyridines，DHP）钙通 道阻滞剂，也称钙拮抗剂（calcium antagonist）,是目前临床上特异性最高、作 用压、脑血管疾病等的 治疗。
• 第一个DHP类的代表药物硝苯地平
• 4、光不稳定性
• 二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生 光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的 分析应该避光操作，同时应检查引入的特 殊杂质。
• 5、旋光性 • 二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有
旋光性，如“左氨氯地平”。但是临床药 物大多为消旋体。
• 6、吸收光谱特性 • 含苯环，在紫外光区有吸收
㈡紫外分光光度法 尼群地平片的鉴定（ChP2019）:
三、色谱法 ㈠高效液相色谱法 尼莫地平片的鉴别（ChP2019）:
㈡薄层色谱法 苯磺酸氨氯地平的鉴定（ChP2019）:
取本品与苯磺酸氨氯地平对照品，分别加甲醇溶解 并稀释制成每1ml中含氨氯地平约5mg的溶液，作为 供试品溶液与对照品溶液。照薄层色谱法（通则 0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同 一硅胶G薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水
淡黄色结晶性粉末或粉末；无臭；遇 光不稳定。在丙酮、三氯甲烷或乙酸 乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚 中微溶，在水中几乎不溶 熔点 124～128℃
黄色结晶性粉末；无臭；遇光不稳定。 在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中 略溶，在水中几乎不溶。 熔点 148～152℃
黄色结晶或结晶性粉末；无臭；遇光 易变质。在丙酮或三氯甲烷中易溶， 在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不 溶。 熔点 157～161℃
二、主要理化性质
• 1、二氢吡啶环的还原性 • 二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具
二氢吡啶类药物的分析
二氢吡啶类药物的分析二氢吡啶类药物是一类广泛用于临床的药物，常见的二氢吡啶类药物包括克唑替尼、尼可尼替尼、埃克替尼等。
它们常用于治疗癌症、心血管疾病和自身免疫疾病等多种疾病。
在本文中，将详细介绍二氢吡啶类药物的化学结构、药理学作用、临床应用及分析方法等方面的内容。
二氢吡啶类药物的化学结构中都含有一个二氢吡啶环，这是其命名的基础。
二氢吡啶环由一个噻吩环和一个吡咯环组成，两个环上分别有不同取代基，不同的取代基决定了不同二氢吡啶类药物的特点。
例如，克唑替尼具有噻吩环上的二甲胺基和吡咯环上的甲烷基取代基，这使得克唑替尼具有较强的酪氨酸激酶抑制活性，可以用于癌症的治疗。
二氢吡啶类药物主要通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而影响细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长、血管生成等过程。
此外，二氢吡啶类药物还可通过与细胞核内的DNA结合，干扰DNA的复制和修复，从而抗癌作用进一步增强。
二氢吡啶类药物在临床上有广泛的应用。
例如，克唑替尼用于慢性髓细胞性白血病和肺癌的治疗；尼可尼替尼用于慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤等的治疗；埃克替尼用于肺癌和胃癌的治疗等。
这些药物的应用不仅可以延长患者的生存期，还可以提高患者的生活质量。
针对二氢吡啶类药物的分析方法有许多种，其中主要包括质谱法、核磁共振法、高效液相色谱法等。
质谱法是一种常用的分析方法，它可以通过测量药物的质荷比，确定药物的分子量、结构等信息。
核磁共振法则可以通过观察药物分子中氢原子的相对位置，获得药物的结构信息。
高效液相色谱法则是一种常用的定性和定量分析方法，它可以通过分离药物和其他组分，确定药物的含量和纯度。
除了这些传统的分析方法之外，近年来发展起来的质子传递反应质谱法在二氢吡啶类药物的研究中也得到了应用。
该方法通过药物分子中吡啶环上的质子传递反应，产生特定的离子峰，从而可以对不同二氢吡啶类药物进行快速、选择性的分析。
这种方法具有操作简便、分析速度快、灵敏度高等特点，在药物分析领域具有很大的应用潜力。
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析PPT课件
苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原剂还原为芳 伯氨基，进一步可用重氮化-偶合反应鉴别
二、主要理化性质
与碱作用时,1,4-位氢均可 发生解离,形成p-π共轭而 发生颜色变化,利用该类反
应可鉴别本类药物
遇光极不稳定,易发 生光化学歧化反应
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（一）与亚铁盐反应
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
离子通道
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
前言
第二节 鉴别试验
二 、分光光度法
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别： 避光操作。取本品（约相当于尼群地平100mg），研细，
加丙酮10mL，振摇使溶解，滤过，滤液暗处挥干，残渣经减 压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 （光谱集600）一致。
第二节 鉴别试验
三 、色谱法
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（四）重氮化-偶合反应 硝基还原为芳伯氨基
BP2010硝苯地平的鉴别： 取本品25mg，加10mL盐酸-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：
5），温热，加入锌粒0.5g，放置5分钟，滤过，滤液加亚硝 酸钠溶液（10g/L)5mL，放置2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液 （50g/L)2mL, 摇匀，加入盐酸萘乙二胺溶液（5g/L)2mL， 即显红色（持续5分钟以上).
2，6位多为低级 烷基，至少一侧 为低级烷基时有 R1 利于增加活性；