放疗延迟对乳腺癌不同分子亚型患者预后的影响

作者单位:哈尔滨医科大学附属肿瘤医院(哈尔滨㊀１５００８１)作者简介:师镘茹ꎬ女ꎬ(１９８９－)ꎬ硕士ꎬ住院医师ꎬ从事胸部放疗的研究ꎮ通信作者:鄂明艳ꎬＥ－ｍａｉｌ:２７８８４８４７５＠ｑｑ.ｃｏｍ放疗延迟对乳腺癌不同分子亚型患者预后的影响师镘茹㊀鄂明艳ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨放疗延迟对乳腺癌不同分子亚型患者预后的影响ꎮ方法㊀收集２００７年１月 ２０１２年１２月在我院行乳腺癌根治术患者３４１例ꎬ其中ＬｕｍｉｎａｌＡ型１４９例(对照组８３例ꎬ放疗延迟组６６例)ꎬＬｕｍｉｎａｌＢ型１０５例(对照组６３例ꎬ放疗延迟组４２例)ꎬＨＥＲ２＋型４３例(对照组２８例ꎬ放疗延迟组１５例)ꎬ三阴型患者４４例(对照组２７例ꎬ放疗延迟组１７例)分析放疗延迟组与对照组预后是否存在差异ꎮ结果㊀ＬｕｍｉｎａｌＡ型㊁ＬｕｍｉｎａｌＢ型㊁ＨＥＲ２＋型㊁三阴性型在对照组和放疗延迟组的局部复发率分别为(４.８％ｖｓ.９.１％ꎬＰ＝０.３０１)ꎬ(４.７％ｖｓ.１９.０％ꎬＰ＝０.０１９)ꎬ(７.１％ｖｓ.３３.３％ꎬＰ＝０.０２７)ꎬ(１１.１％ｖｓ.３５.３％ꎬＰ＝０.０５３)ꎻ远处转移率分别为(９.６％ｖｓ.１０.６％ꎬＰ＝０.８４５)ꎬ(１１.１％ｖｓ.１４.２％.Ｐ＝０.２３４)ꎬ(３２.１％ｖｓ.４０.０％ꎬＰ＝０.９３７)ꎬ(３７.０％ｖｓ.４１.２％ꎬＰ＝０.７８４)ꎻ无瘤生存率分别为(８５.５％ｖｓ.８０.３％ꎬＰ＝０.３９５)ꎬ(８４.１％ｖｓ.６６.７％ꎬＰ＝０.０３７)ꎬ(６０.７％ｖｓ.３３.３％ꎬＰ＝０.０８７)ꎬ(５５.５％ｖｓ.２３.５％ꎬＰ＝０.０３７)ꎻ总生存率分别为(９４.０％ｖｓ.９０.９％ꎬＰ＝０.５３９)ꎬ(８４.１％ｖｓ.８０.９％ꎬＰ＝０.６７２)ꎬ(６７.９％ｖｓ.６０.０％ꎬＰ＝０.６０６)ꎬ(５９.２％ｖｓ.４１.２％ꎬＰ＝０.２４２)ꎮＣｏｘ回归分析结果显示肿瘤大小(ＨＲ＝３.１５６ꎬＰ＝０.０４３)㊁淋巴结转移(ＨＲ＝１.０７４ꎬＰ＝０.００１)㊁ＴＮＭ(ＨＲ＝８.５９１ꎬＰ＝０.００９)和分子亚型(ＨＲ＝２.０９２ꎬＰ<０.００１)为乳腺癌患者预后的独立影响因素ꎮ结论㊀ＬｕｍｉｎａｌＢ型及ＨＥＲ２＋型患者的局部复发率均因放疗延迟而明显增高ꎬＬｕｍｉｎａｌＢ型及三阴型的无瘤生存率因放疗延迟而明显降低ꎮ肿瘤大小㊁淋巴结转移㊁ＴＮＭ分期和分子亚型是影响患者总生存期的独立危险因素ꎮʌ关键词ɔ㊀乳腺癌ꎻ放射治疗ꎻ分子分型ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ７３７.９㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａｄｏｉ:１０.１１９０４/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－３０７０.２０１８.０１.００１ＥｆｆｅｃｔｏｆｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒＳＨＩＭａｎｒｕꎬＥＭｉｎｇｙａｎＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌꎬＨａｒｂｉｎ１５００８１ꎬＣｈｉｎａʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅｓ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ａｔｏｔａｌｏｆ３４１ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒａｄｉｃａｌｍａｓｔｅｃｔｏｍｙｗｅｒｅｅｎｒｏｌｌｅｄｉｎｏｕｒｈｏｓ￣ｐｉｔａｌｆｒｏｍＪａｎｕａｒｙ２００７ｔｏＤｅｃｅｍｂｅｒ２０１２.Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１４９ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＬｕｍｉｎａｌＡｔｙｐｅꎬ８３ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬａｎｄ６６ｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｇｒｏｕｐ.Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ１０５ｃａｓｅｓｗｉｔｈＬｕｍｉｎａｌＢｔｙｐｅꎬ６３ｃａｓｅｓｏｆｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄ４２ｃａｓｅｓｏｆｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ４３ｃａｓｅｓｏｆＨＥＲ２＋ꎬ２８ｃａｓｅｓｏｆｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄ１５ｃａｓｅｓｏｆｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｒｅｗｅｒｅ４４ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅꎬ２７ｃａｓｅｓｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐꎬａｎｄ１７ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｇｒｏｕｐ.Ａｎａｌｙｚｅｄｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｉｎｐｒｏｇ￣ｐｏｓｉｓｂｅｔｕｅｅｎｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｅｌｇｒｏｕｐ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＴｈｅｌｏｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅｏｆＬｕｍｉｎａｌＡꎬＬｕｍｉｎａｌＢꎬＨＥＲ２＋ａｎｄｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｔｙｐｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｇｒｏｕｐｗｅｒｅ(４.８％ｖｓ.９.１％ꎬＰ＝０.３０１)ꎬ(４.７％ｖｓ.１９.０％ꎬＰ＝０.０１９)ꎬ(７.１％ｖｓ.３３.３％ꎬＰ＝０.０２７)ꎬ(１１.１％ｖｓ.３５.３％ꎬＰ＝０.０５３)ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎻｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒａｔｅ:(９.６％ｖｓ.１０.６％ꎬＰ＝０.８４５)ꎬ(１１.１％ｖｓ.１４.２％ꎬＰ＝０.２３４)ꎬ(３２.１％ｖｓ.４０.０％ꎬＰ＝０.９３７)ꎬ(３７.０％ｖｓ.４１.２％ꎬＰ＝０.７８４)ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎻｔｕｍｏｒ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ:(８５.５％ｖｓ.８０.３％ꎬＰ＝０.３９５)ꎬ(８４.１％ｖｓ.６６.７％ꎬＰ＝０.０３７)ꎬ(６０.７％ｖｓ.３３.３％ꎬＰ＝０.０８７)ꎬ(５５.５％ｖｓ.２３.５％ꎬＰ＝０.０３７)ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙꎻｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅ:(９４.０％ｖｓ.９０.９％ꎬＰ＝０.５３９)ꎬ(８４.１％ｖｓ.８０.９％ꎬＰ＝０.６７２)ꎬ(６７.９％ｖｓ.６０.０％ꎬＰ＝０.６０６)ꎬ(５９.２％ｖｓ.４１.２％ꎬＰ＝０.２４２)ꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.Ｃｏｘｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｕｍｏｒｓｉｚｅ(ＨＲ＝３.１５６ꎬＰ＝０.０４３)ꎬｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓ(ＨＲ＝１.０７４ꎬＰ＝０.００１)ꎬＴＮＭ(ＨＲ＝８.５９１ꎬＰ＝０.００９)ａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅ(ＨＲ＝２.０９２ꎬＰ<０.００１)ｗｅｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｆａｃｔｏｒｓｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｃｏｎ￣ｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｌｏｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｒａｔｅｏｆＬｕｍｉｎａｌＢｔｙｐｅａｎｄＨＥＲ２＋ｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｄｕｅｔｏｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｓｏｆＬｕｍｉｎａｌＢｔｙｐｅａｎｄｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｔｙｐｅａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｅｄｕｃｅｄｄｕｅｔｏｄｅｌａｙｅｄｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ.ＴｕｍｏｒｓｉｚｅꎬｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓꎬＴＮＭｓｔａｇｉｎｇａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｕｂｔｙｐｅｓａｒｅｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＢｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒꎻＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｔｙｐｉｎｇ㊀㊀乳腺癌是女性最常见的癌症ꎬ全世界每年新发病例１６７万ꎬ其中５２.９％发生在发展中国家[１]ꎬ目前研究乳腺癌的发病机制已经深入到分子水平ꎬ以往的病理组织学分类已不能满足对疾病本质的认识ꎮ乳腺癌分子分型目前分别为腔上皮ＬｕｍｉｎａｌＡ型㊁ＬｕｍｉｎａｌＢ型㊁人表皮生长因子受体(ＨＥＲ－２)阳性型和基底样乳腺癌(Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ)型[２－３]ꎮ不同的分型预后各不相同ꎬ具有重要临床指导意义ꎮＬｕｍｉｎａｌＡ型最为常见[４]ꎬ预后最佳ꎮＬｕｍｉｎａｌＢ型绝经后女性多见ꎬ预后稍差于ＬｕｍｉｎａｌＡ型ꎮＨＥＲ２＋型更易出现腋窝淋巴结转移和远处转移ꎬ预后较差ꎮＢａｓａｌ－ｌｉｋｅ型侵袭性强ꎬ极易出现复发和转移[５]ꎬ预后最差ꎮ分子分型决定了乳腺癌是高度异质性疾病ꎮ放疗能够明显降低乳腺癌局部复发率及远处转移率ꎬ而放疗时机的选择是目前较为争议的问题ꎬ多数人主张改良根治术后的放射治疗应在半年内完成[１５]ꎬ延迟放疗是否对预后存在影响还需更多探索ꎮ本研究收集２００７年 ２０１２年在我院行乳腺癌改良根治术后行放化疗综合治疗患者的资料进行回顾性分析ꎬ探讨放疗延迟对乳腺癌不同分子亚型患者预后的影响ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀临床资料２００７年１月 ２０１２年１２月在我院行乳腺癌改良根治术经术后病理证实及免疫组化资料完整的乳腺癌患者３４１例ꎬ均为女性患者ꎻ年龄２３~６９岁ꎬ中位年龄４７岁ꎻ绝经前２２７例ꎬ绝经后１１４例ꎻ病理类型浸润性导管癌３１７例ꎬ浸润性小叶癌１６例ꎬ其他８例ꎻ组织学分级Ⅰ级１６例ꎬⅡ级２４３例ꎬⅢ级６０例ꎬ不详２２例ꎮ１.２㊀入组标准(１)所有患者均于我院外科行乳腺癌改良根治术ꎬ术后病理资料及雌激素受体㊁孕激素受体㊁Ｈｅｒ２表达㊁Ｋｉ６７表达等免疫组化结果完整ꎻ(２)凡具有锁骨上淋巴结㊁内乳淋巴结转移及远处转移患者均不可入组ꎻ(３)卡氏评分ȡ８０分ꎻ(４)术前血常规㊁肝肾功能㊁心肺功能基本正常ꎬ无严重器质性病变ꎬ既往无其他肿瘤病史及可能影响治疗的疾病ꎮ１.３㊀治疗方法１.３.１㊀手术治疗㊀手术方案为乳腺癌改良根治术ꎬ即全乳切除加腋窝淋巴结清扫术ꎮ１.３.２㊀化学治疗㊀所有患者均行化疗４~６个周期ꎬ其中紫杉醇或多西他赛联合环磷酰胺㊁多柔比星方案２７２例ꎬ多西他赛联合环磷酰胺３７例ꎬ环磷酰胺联合表柔比星㊁氟尿嘧啶方案３２例ꎮ１.３.３㊀放射治疗㊀(１)ＣＴ模拟机定位:所有乳腺癌仿根治术后患者放疗均使用适形调强放射治疗ꎬ以６ＭＶ－Ｘ直线加速器为放疗设备ꎬ患者仰卧于置有乳腺固定托架的专用ＣＴ模拟定位机上ꎬ照射靶区充分暴露ꎬ胸壁与床面平行ꎬ定位范围上界位于平甲状软骨下缘ꎬ下界位于乳腺皱褶下１.５~２.０ｃｍꎬＣＴ扫描层厚５ｍｍꎻ(２)靶区勾画及计划设计:照射范围包括胸壁㊁同侧锁骨上下区ꎬ加或不加腋窝淋巴结照射ꎮ同时勾画出肺㊁心脏㊁对侧乳腺㊁食管㊁脊髓等重要器官ꎮ照射剂量为ＤＴ４６~５０Ｇｙ/４.５~５周/２３~２５次ꎬ１.９~２.０Ｇｙ/次ꎬ５次/周ꎮ靶区内剂量分布要均匀ꎬ剂量变动应控制在ʃ５％以内ꎬ尽可能减少对正常组织如心㊁肺和对侧乳腺的照射ꎬ避免在照射野邻接处发生重叠或遗漏ꎬ重复性好ꎬ通过剂量体积直方图(ＤＶＨ)优化治疗计划ꎮ１.３.４㊀内分泌治疗㊀对于雌激素受体(ＥＲ)或孕激素受体(ＰＲ)阳性的乳腺癌患者ꎬ不论其年龄㊁绝经状态㊁肿瘤大小或有无淋巴结转移ꎬ均应接受辅助性内分泌治疗ꎮ绝经前应用他莫西芬治疗的患者１６９例ꎬ绝经后接受芳香化酶抑制剂治疗的患者６６例ꎬ应用他莫西芬治疗的患者１９例ꎮ１.３.５㊀靶向治疗㊀对于人表皮生长因子受体２(ＨＥＲ－２)阳性的患者ꎬ应使用曲妥珠单抗治疗ꎬ接受曲妥珠单抗治疗的患者为２４例ꎬ具有靶向治疗指征未行靶向治疗患者为１９例ꎮ１.４㊀乳腺癌分子亚型判定标准(１)ＬｕｍｉｎａｌＡ型:ＥＲ阳性和(或)ＰＲ阳性ꎬＨＥＲ－２阴性ꎬＫｉ６７低表达(<２０％)ꎻ(２)ＬｕｍｉｎａｌＢ型:分为两种ꎬ一种是Ｋｉ６７为任何水平但ＨＥＲ－２阳性ꎬ另一种是Ｋｉ６７指数高表达(ȡ２０％)而ＨＥＲ－２阴性ꎬ两种类型ＥＲ和(或)ＰＲ为阳性ꎻ(３)ＨＥＲ－２阳性型:ＥＲ阴性㊁ＰＲ阴性㊁Ｈｅｒ２阳性ꎻ(４)Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ型:即三阴型ꎬＥＲ阴性㊁ＰＲ阴性㊁ＨＥＲ２阴性ꎻ(５)ＥＲ＋㊁ＰＲ＋免疫组化判定标准:ȡ１０％的细胞核染色阳性即激素受体阳性ꎻ(６)ＨＥＲ－２阳性免疫组化判定标准:ＩＨＣ若为(＋)或(－)定义为阴性ꎻＩＨＣ若为(＋＋)ꎬ行ＦＩＳＨ检测ꎬ若为(－)定义为阴性ꎬ若是(＋)定义ＨＥＲ－２为阳性ꎬＩＨＣ若为(＋＋＋)则定义为阳性ꎮ１.５㊀分组标准对照组:手术放疗时间间隔小于１８０天ꎮ放疗延迟组:手术放疗时间间隔大于１８０天[１５]ꎮ１.６㊀远期疗效评价标准(１)局部复发:行手术㊁化疗㊁放疗等综合治疗结束后首次出现同侧胸壁㊁腋窝㊁锁骨上下区或内乳淋巴结复发ꎻ(２)远处转移:行手术㊁化疗㊁放疗等综合治疗结束后首次出现局部以外其他远处部位复发ꎻ(３)观察时间:从治疗开始直至肿瘤引起死亡或随访终止ꎮ１.７㊀随访术后３年内乳腺癌患者复发和转移的风险较高ꎬ因此每３~６个月随访一次ꎬ３~５年内每６~１２个月随访一次ꎬ术后５年以上随访延长至一年一次ꎬ基本随访项目为询问病史㊁体格检查㊁Ｂ超(乳腺㊁腋窝㊁术侧胸壁㊁腹部脏器等)ꎻ乳腺钼靶摄片一年一次ꎬ服用他莫西芬的患者行盆腔检查ꎬ芳香化酶抑制剂使用者行骨密度检测ꎮ骨扫描㊁ＣＴ及ＭＲＩ应用于有症状的患者ꎬ不推荐常规应用ꎮ随访５~６１个月ꎬ中位随访时间６０个月ꎮ总生存期定义为从手术时间开始至任何原因引起死亡的时间(死亡之前失访者ꎬ死亡时间为最后一次随访时间)ꎮ１.８㊀统计学方法本研究所进行的统计分析均使用ＳＰＳＳ２１.０软件包ꎮ对于分类变量组间比较采用卡方检验和Ｆｉｓｈｅｒ精确检验ꎮ应用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ检验以及多因素Ｃｏｘ比例风险回归模型分析生存资料ꎮ本研究所有检验均为双侧检验ꎬＰ<０.０５为差异具有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀四种分子亚型乳腺癌患者对照组与放疗延迟组临床资料的比较四种分子亚型乳腺癌患者对照组与放疗延迟组间年龄㊁月经状态㊁组织学分级㊁病理类型㊁肿瘤大小及淋巴结转移状况分布相似ꎬ无统计学差异(Ｐ>０.０５)(表１)ꎮ表１㊀乳腺癌患者的临床资料分布情况Ｔａｂｌｅ１㊀Ｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ２.２㊀远期疗效２.２.１㊀局部复发率及远处转移㊀ＬｕｍｉｎａｌＢ型及ＨＥＲ２＋型患者的局部复发率均因放疗延迟而明显增高ꎬ差异具有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬＬｕｍｉｎａｌＡ型及三阴型的局部复发率因放疗延迟而增高ꎬ虽不具有统计学意义ꎬ但风险明显增加ꎮ乳腺癌各分子亚型的远处转移率因放疗延迟而增高ꎬ但不具有统计学意义(Ｐ>０.０５)(表２)ꎮ２.２.２㊀无瘤生存率和总生存率(５年生存率)比较ＬｕｍｉｎａｌＢ型及三阴型的无瘤生存率因放疗延迟而明显降低ꎬ具有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬＬｕｍｉｎ￣ａｌＡ型及ＨＥＲ２＋型的无瘤生存率因放疗延迟而降低ꎬ但不具有统计学意义ꎬ而乳腺癌各分子亚型的总生存率并未因放疗延迟而出现统计学差异(Ｐ>０.０５)(表３)ꎮ２.３㊀乳腺癌患者术后总生存期的影响因素分析肿瘤大小㊁淋巴结转移㊁ＴＮＭ和分子亚型是影响患者总生存期的独立危险因素(表４)ꎮ表２㊀乳腺癌局部复发率及远处转移率比较Ｔａｂｌｅ２㊀Ｌｏｃａｌｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓｒａｔｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ表３㊀乳腺癌无瘤生存率及总生存率比较Ｔａｂｌｅ３㊀Ｔｕｍｏｒ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ表４㊀乳腺癌患者术后总生存期的影响因素分析Ｔａｂｌｅ４㊀ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｆａｃｔｏｒｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｔｈｅｅｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌｏｆｆｕｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｌｅａｓｔＣａｎｃｅｒａｆｔｅｒＳｕｒｇｅｒｙ３㊀讨论本研究结果显示４种乳腺癌分子亚型患者比例分别为４３.７％㊁３０.８％㊁１２.６％㊁１２.９％ꎬＬｕｍｉｎａｌ型占主要比例ꎬ同国内外相关研究相似[８－９]ꎬＨＥＲ２＋型及三阴性型的局部复发率和远处转移率均高于Ｌｕｍｉｎａｌ型ꎬ无瘤生存率及总生存率也低于Ｌｕ￣ｍｉｎａｌ组ꎬ同既往研究相似[１０－１１]ꎬ以上为本研究奠定了客观的基础ꎮ就放疗延迟角度来说ꎬＬｕｍｉｎａｌＡ型无论从局部复发率㊁远处转移率㊁无瘤生存率还是总生存率方面ꎬ均未因放疗延迟而出现明显不良的预后ꎬ可能因为其大多数为相对早期乳腺癌ꎬ肿瘤病灶较小ꎬ大多为Ｔ１㊁Ｔ２ꎬ而Ｔ４较少见ꎬ具有较低的复发风险ꎬ同时内分泌治疗相对敏感ꎬ疗效较好ꎮ而且２０１５年ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ报道了加拿大ＰｒｉｎｃｅｓｓＭａｒｇａｒｅｔ癌症中心Ｆｙｌｅｓ等对Ｔｏｒｏｎｔｏ－ＢｒｉｔｉｓｈＣｏ￣ｌｕｍｂｉａ(ＴＢＣ)试验数据的亚组分析研究显示[１２]ꎬ在保乳治疗后随机分配到单纯他莫西芬组或他莫西芬联合放疗组ꎬ两组的１０年总生存(ＯＳ)率均为８４％ꎬ一些低风险ＬｕｍｉｎａｌＡ型乳腺癌患者从乳腺放疗中获益少于高危组ꎬ但本研究中ꎬＬｕｍｉｎａｌＡ型尽管在预后方面并未表现出统计学上的差异ꎬ但局部复发率㊁远处转移率均因放疗延迟而出现不同程度的升高ꎬ无瘤生存率和总生存率出现不同程度的降低ꎬ这也提示放疗的及时性在ＬｕｍｉｎａｌＡ型的乳腺癌患者中仍具有影响ꎬ尽早的完成放疗可能对部分患者更有利ꎮＬｕｍｉｎａｌＢ型和ＨＥＲ２＋型乳腺癌患者的局部复发率因放疗延迟而明显增加ꎬ具有统计学意义ꎬ局部复发多以乳腺癌出现同侧锁骨上转移居多ꎬ其次为胸壁及腋窝淋巴结的复发ꎬ从肿瘤细胞增殖动力学考虑ꎬ肿瘤切除术后ꎬ残留的肿瘤细胞倍增时间缩短ꎬ增殖比例增大ꎬ对化疗药物和放射线的敏感性增加[９]ꎬ不论是放疗或化疗在手术后都应尽早进行ꎬ超过一定的时间后ꎬ局部肿瘤细胞趋于稳定ꎬ耐受性增强ꎬ使得放疗未发挥最大作用ꎬ给局部留下了复发的隐患ꎬ同时ＬｕｍｉｎａｌＢ型及ＨＥＲ２＋型均存在ＨＥＲ－２阳性的基因表型ꎬＨＥＲ－２作为ＥＧＦＲ家族成员之一ꎬ与配体结合后发生磷酸化ꎬ进而激活ＲＡＳ通路ꎬ促进肿瘤细胞增殖ꎬ因此ＬｕｍｉｎａｌＢ型和ＨＥＲ２＋型更需要治疗的积极性和及时性ꎬ本研究显示及时有效地放疗对其局部控制不容忽视ꎬ同时也是遏制治疗失败ꎬ提高治疗有效率的保证ꎬ此外也需考虑到ＨＥＲ２＋型患者的高复发率可能与残留肿瘤细胞的增殖及浸润能力相关ꎮ而ＬｕｍｉｎａｌＢ型中存在一种高表达Ｋｉ－６７的亚型ꎬＫｉ－６７是一种核蛋白质由ＭＫＩ－６７基因编码ꎬ又称之为ＭＫＩ－６７ꎬ在病理免疫组化中经常用到ꎬ提示细胞的增殖活跃程度ꎬ与肿瘤的分化程度㊁浸润㊁转移及预后密切相关ꎬ这也是导致其高复发风险的原因之一[１３]ꎮ就远处转移率来说ꎬ乳腺癌各分子亚型患者的远处转移率因放疗延迟而增加ꎬ但并不具有统计学意义ꎬ因为化疗可以更好地控制远处的转移ꎬＲｅｃｈｔ等[１４]一项随机临床研究显示ꎬ先化疗组和先放疗组的局部复发率分别为１４％和５％(Ｐ＝０.０７)ꎬ远处转移率为２０％和３２％(Ｐ＝０.０５)ꎬ由此可知放疗对局部的控制占优势ꎬ化疗对远处的转移更具作用ꎬ而且近年研究也证明了放疗的远隔效应ꎬ因此以上多方面的因素决定了放疗延迟对远处转移率的影响ꎮ而本研究中各乳腺癌亚型的总生存率均未受到放疗延迟的影响ꎬ乳腺癌患者的总生存及预后受到包括雌激素㊁孕激素㊁ＨＥＲ－２㊁组织分级㊁分期㊁治疗反应性㊁手术切缘等多方面的影响ꎬ并不能仅根据一种治疗手段来预测ꎮ因此本研究通过Ｃｏｘ回归分析得出ꎬ肿瘤大小㊁ＴＮＭ㊁淋巴结转移和分子亚型是影响患者生存的独立危险因素ꎮ放疗的最佳时间一直是一个有争议的问题ꎮ没有证据表明推迟放疗以行化疗会减少乳腺癌患者的生存率ꎮ本研究也未能得出对总生存率的影响ꎬ然而延迟放疗明显增加了ＬｕｍｉｎａｌＢ型及ＨＥＲ２＋型的局部复发率ꎬ明显降低了ＬｕｍｉｎａｌＢ及三阴性型的无瘤生存率ꎬ从而降低了患者的生存质量ꎮ因此通过本研究我们知道ꎬ乳腺癌的放射治疗时机同样重要ꎬ我们主张术后半年内放疗[１５]ꎬ尤其针对ＬｕｍｉｎａｌＢ型㊁ＨＥＲ２＋型及三阴性型ꎬ临床中应得到重视ꎬ本研究还存在一些不足ꎬ如手术放疗时间的分割点并没有进行详细的分层分析ꎬ只是根据现有文献的引导而将１８０天作为时间节点[１５]ꎬ因此在下一步将进行时间间隔的具体分层来寻求更加准确的时间以便指导预后ꎮ参考文献１㊀ＦｅｒｌａｙＪꎬＳｏｅｒｊｏｍａｔａｒａｍＩꎬＤｉｋｓｈｉｔＲ.Ｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｗｏｒｌｄｗｉｄｅ:ＳｏｕｒｃｅｓꎬｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｍａｊｏｒｐａｔｔｅｒｎｓｉｎＧＬＯＢＯＣＡＮ２０１２[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ１３６(５):３５９－３８６.２㊀ＰｅｒｏｕＣＭꎬＳｏｒｌｉｅＴꎬＥｉｓｅｎＭＢ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｏｒｔｒａｉｔｓｏｆｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔｔｕｍｏｕｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０００ꎬ４０６(６７９７):７４７－７５２.３㊀ＳｏｒｌｉｅＴꎬＰｅｒｏｕＣＭꎬＴｉｂｓｈｉｒａｎｉＲ.Ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｒｃｉｎｏｍａｓｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｔｕｍｏｒｓｕｂｃｌａｓｓｅｓｗｉｔｈｃｌｉｎｉ￣ｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００１ꎬ９８(１９):１０８６９－１０８７４.４㊀ＣｈｅａｎｇＭＣＵꎬＣｈｉａＳＫꎬＤａｖｉｄＶ.Ｋｉ６７ｉｎｄｅｘꎬＨＥＲ－２ｓｔａ￣ｔｕｓꎬａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｕｍｉｎａｌＢｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＮａｔＣａｎｃｅｒＩｎｓｔꎬ２００９ꎬ１０１(１０):７３１－７５０.５㊀ＯｔｔｏＭＦꎬＺｈｏｕｘｉｎＳꎬＧｉｕｓｅｐｐｅＶ.Ｐａｔｔｅｒｎｓｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｏｕｔｃｏｍｅａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｂｔｙｐｅｓｉｎｌｙｍｐｈｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ:ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｔｕｄｙｇｒｏｕｐｔｒｉａｌｓＶＩＩＩａｎｄＩＸ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１３ꎬ３１(２５):３０８３－３０９０.６㊀ＧａｏＪＪꎬＳｗａｉｎＳＭ.ＬｕｍｉｎａｌＡｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｓｓａｙｓ:ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔꎬ２０１８ꎬ２３(５):５５６－５６５.７㊀ＱｉｕＪꎬＸｕｅＸꎬＨｕＣ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆｅａ￣ｔｕｒｅｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅａｎｄｎｏｎ－ｔｒｉｐｌｅｎｅｇ￣ａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１６ꎬ７(２):１６７－１７３.８㊀ＴｅｌｌｉＭＬꎬＣｈａｎｇＥＴꎬＫｕｒｉａｎＡＷ.Ａｓｉａｎｅｔｈｎｉｃｉｔｙａｎｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｂｔｙｐｅｓ:ａｓｔｕｄｙｆｒｏｍｔｈｅＣａｌｉｆｏｒｎｉａｃａｎｃｅｒｒｅｇｉｓｔｒｙ[Ｊ].ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１１ꎬ１２７(２):４７１－４７８.９㊀李嘉琪ꎬ栾瑾微ꎬ张玉ꎬ等.７６３例三阴性乳腺癌临床病理特征及复发㊁转移影响因素分析[Ｊ].实用肿瘤学杂志ꎬ２０１９ꎬ３３(３):２４４－２４９.１０㊀ＬｉＸꎬＹａｎｇＪꎬＰｅｎｇＬ.Ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｈａｓｗｏｒｓｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｃａｕｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｕｒｖｉｖａｌｔｈａｎｎｏｎ－ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１７ꎬ１６１(２):２７９－２８７.１１㊀ＷｕＱꎬＬｉＪꎬＺｈｕＳ.Ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｓｕｂｔｙｐｅｓｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｐｒｅｆ￣ｅｒｅｎｔｉａｌｓｉｔｅｏｆｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｅｓ:ａＳＥＥＲｂａｓｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔꎬ２０１７ꎬ８(１７):２７９９０－２７９９６.１２㊀Ｆｅｉ－ＦｅｉＬꎬＷｅｉＳꎬＤｏｎｅＳＪ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｌｏｗ－ｒｉｓｋｌｕ￣ｍｉｎａｌａｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｏｈｏｒｔｔｈａｔｍａｙｎｏｔｂｅｎｅｆｉｔｆｒｏｍｂｒｅａｓｔｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ３３(１８):２０３５－２０４０.１３㊀ＧａｌｌａｒｄｏＡꎬＧａｒｃｉａ－ＶａｌｄｅｃａｓａｓＢꎬＭｕｒａｔａＰ.Ｉｎｖｅｒｓｅｒｅｌａ￣ｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎＫｉ６７ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｅａｒｌｙｌｕｍｉｎａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ:ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎｉｎａｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔꎬ２０１８ꎬ１６７(１):３１－３７.１４㊀ＲｅｃｈｔＡꎬＣｏｍｅＳＥꎬＨｅｎｄｅｒｓｏｎＩＣ.Ｔｈｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙａｆｔｅｒｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｓｕｒ￣ｇｅｒｙｆｏｒｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ１９９６ꎬ３３４:１３５６.１５㊀ＢｕｃｈｈｏｌｚＴＡꎬＡｕｓｔｉｎ－ＳｅｙｍｏｕｒＭＭꎬＭｏｅＲＥꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｅｌａｙｉｎｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃｏｍｂｉｎｅｄｍｏｄａｌｉｔｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＲａｄｉａｔＯｎｃｏｌＢｉｏｌＰｈｙｓꎬ１９９３ꎬ２６(１):２３－３５.(收稿日期:２０１８－０７－１９㊀修回日期:２０１９－０５－２０)。