乳腺癌分子分型
乳腺癌分子分型及治疗选择
乳腺癌分子分型及治疗选择The manuscript was revised on the evening of 2021乳腺癌分子分型及治疗选择传统的解剖病理分期 (如TNM分期，包括大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。
但由于是一种异质性，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。
近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对进行的分子分型来预测的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将划分为4类分子亚型（见附表）。
由于不同分子亚型的临床治疗反应和生存截然不同，研究分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。
比如临床上比较棘手处理的“三阴”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部的10%～15%。
三阴5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的类型代表。
三阴多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。
三阴预后与大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。
“三阴”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠为主，敏感性差并容易产生耐药。
表：分子亚型的定义和治疗推荐（2011年共识）分子亚型定义治疗类型注释Luminal（管腔或激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性HER-2阴性Ki-67低表达（小于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量控制非常重要。
乳腺癌的分子分型
乳腺癌的分⼦分型乳腺癌是⼀种⾼度异质性的恶性肿瘤，在组织形态、免疫表型、⽣物学⾏为、治疗反应上都存在着极⼤的差异。
因此，随着个体化治疗的要求不断提⾼，传统的肿瘤病理学分型遇到了巨⼤的挑战。
近年来，随着分⼦⽣物学技术的发展，以乳腺癌基因表达特征为基础的分⼦分型逐渐成熟。
为探讨乳腺癌的异质性、治疗靶点、预后评估及个体化治疗等提供了新的启⽰（1）。
乳腺癌分⼦分型？1999 年美国国⽴癌症研究所提出肿瘤分⼦分型的概念，即通过综合的分⼦分析技术，使肿瘤的分类基础由形态学转向以分⼦特征为基础的新的肿瘤分类系统（2）。
Perou等（3）在2000年提出了乳腺癌的分⼦分型这⼀学说，通过对3种免疫表型ER、PR、Her-2，将乳腺癌分为5型：管腔A型、管腔B型、（Her-2）过表达型、基底细胞样型及正常乳腺样型。
2011年在St．Gallen 会议上专家组达成了共识：可根据IHC对ER、PR、Her-2和低表达增殖细胞核抗原-67（Ki-67）指标的检测结果，将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、Her-2阳性和三阴性乳腺（TNBC）4个类型，作为⼀种简单的近似替代⽅法，特称为“临床病理分型”（4）。
2013年St．Gallen会议提出了临床病理替代分⼦分型分为Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型、基底细胞型（三阴型乳腺癌属于此型）4个类型，各分⼦亚型间在基因特征、发病年龄、临床特征、恶性程度、治疗敏感性及预后等⽅⾯均存在差异（5）。
Perou等在2000年提出的分⼦分型概念可作为乳腺癌个体化综合治疗发展史上的⼀个⾥程碑，量化地定义了乳腺癌不是单⼀的疾病，⽽是在发病危险因素、⾃然病程、全⾝治疗和局部治疗反应性等⽅⾯迥异的⼀组异质性疾病。
这个理念的巨⼤变化开启了基于分⼦分型的临床研究及临床治疗的新时代（6）。
乳腺癌4种亚型具体分类1Luminal A型：病理IHC表达情况为：ER/PR阳性，且PR⾼表达（≥20%）； HER2阴性；Ki-67低表达，⾼表达CK18、CK8 及AR。
乳腺癌的病理诊断及分子分型
乳腺癌的病理诊断及分子分型乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它来源于乳腺组织，可以对乳房的正常结构和功能造成严重的破坏。
病理诊断是乳腺癌确诊与分期的重要依据，而分子分型则能够帮助我们更好地了解乳腺癌的特点和预后，并选择更合适的治疗方案。
病理诊断是通过乳腺癌组织的形态学特征、组织学染色以及免疫组化等技术手段来确定病变的性质。
常见的病理诊断包括乳腺癌的组织类型、分级和浸润深度等。
乳腺癌可分为浸润性导管癌、浸润性小叶癌、乳头状癌、黏液癌、腺泡状癌等不同类型。
组织学分级则根据细胞核的形态学特征和分裂指数来评估癌细胞的恶性程度，一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，级别越高，癌细胞的恶性程度越高。
此外，浸润深度的评估可以帮助确定病变的临床分期，从而指导治疗方案的选择。
除了传统的病理诊断，乳腺癌的分子分型也成为了乳腺癌研究的热点之一。
分子分型可以通过检测乳腺癌组织中的特定基因表达情况来确定不同的分子亚型。
目前，根据乳腺癌中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达情况，将乳腺癌分为四个分子亚型：激素受体阳性/HER2阴性型，激素受体阴性/HER2阳性型，三阴性型以及激素受体/HER2均阴性型。
这些分子亚型的出现与乳腺癌的发病机制密切相关，对预后评估以及治疗方案的制定具有重要意义。
乳腺癌的病理诊断和分子分型在临床治疗中起到了重要的指导作用。
根据病理诊断结果，可以确定病变的性质和恶性程度，从而为患者制定个体化的治疗方案提供依据。
分子分型可以帮助我们更准确地了解乳腺癌的分子特征，从而预测患者的预后和生存期。
对于不同分子亚型的乳腺癌，我们可以选择针对性的治疗策略，如内分泌治疗、靶向治疗等，以提高治愈率和生存质量。
总之，乳腺癌的病理诊断和分子分型为临床医生提供了重要的辅助诊断工具，能够帮助我们更好地了解乳腺癌的病理特征和分子机制，并依此制定个体化的治疗方案，提高治疗效果。
未来，随着科技的不断进步和研究的深入，乳腺癌的病理诊断和分子分型将会在临床应用中发挥更大的作用，为患者带来更好的治疗效果和生存质量。
乳腺癌的分子分型基因表达和预后的相关性
乳腺癌的分子分型基因表达和预后的相关性乳腺癌是一种常见的女性肿瘤，其发生和发展与许多遗传和环境因素有关。
近年来，随着分子生物学和遗传学研究的进展，人们对乳腺癌的分子分型和基因表达的研究逐渐深入。
本文将探讨乳腺癌的分子分型、基因表达与预后之间的相关性。
1. 乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型是根据乳腺癌基因表达的模式和特征将其分类的方法。
目前，乳腺癌主要被分为四种分子分型：激素受体阳性（HR+）、人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）、三阴性（Triple negative）以及基底样（Basal-like）。
这些分子分型在乳腺癌的发生、发展、治疗和预后中起着重要的作用。
2. 基因表达与乳腺癌预后的相关性基因表达是指在细胞水平上基因转录产物的表达水平。
众多研究表明，乳腺癌基因的表达模式与患者的预后密切相关。
例如，激素受体阳性的乳腺癌通常具有较好的预后，因为这种类型的乳腺癌对激素治疗的敏感性较高。
相比之下，HER2阳性和三阴性的乳腺癌往往预后较差，因为它们对激素治疗不敏感。
3. 基因表达谱的研究方法在研究乳腺癌的基因表达谱时，常用的方法包括PCR、DNA芯片和高通量测序等。
PCR是一种常用的定量分析方法，可以测定特定基因的表达水平。
DNA芯片技术利用微阵列上固定的探针探测样本中的mRNA，从而获得基因表达谱。
高通量测序则是将RNA序列通过高通量测序仪进行扫描，从而揭示出基因的表达模式。
4. 预后与分子分型的综合分析近年来，许多研究利用大规模数据集和生物信息学方法对乳腺癌的基因表达谱进行综合分析，以确定与预后相关的关键基因和信号通路。
这些研究结果为乳腺癌的预后评估和治疗选择提供了重要的依据。
例如，一项研究发现，通过分析乳腺癌患者的基因表达谱，可以预测其淋巴结转移的风险，从而指导临床治疗策略的选择。
5. 个体化治疗策略的发展乳腺癌的分子分型和基因表达谱的研究为个体化治疗策略的发展提供了重要的基础。
基于分子分型和基因表达谱的预测模型，可以帮助医生选择最适合患者的治疗方案，避免过度治疗或治疗无效。
乳腺癌的分子分型及其预后评估
乳腺癌的分子分型及其预后评估乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而乳腺癌的治疗和预后则会受到多种因素的影响。
近年来，研究发现乳腺癌的分子分型及其预后评估对于乳腺癌的治疗和预后判断具有重要意义。
本文将针对乳腺癌的分子分型及其预后评估进行详细阐述。
一、乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型根据肿瘤的基因表达特征将其分为四种亚型，包括激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）、三阴性（TNBC）和基底样（basal-like）亚型。
1. HR+/HER2-乳腺癌HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，大约占到乳腺癌患者的70-80%。
该亚型的乳腺癌细胞对雌激素和孕激素敏感，所以患者对激素治疗（如雌激素受体调节剂）的反应良好。
这种亚型的患者通常具有较好的预后。
2. HER2+乳腺癌HER2+乳腺癌约占乳腺癌的15-20%。
HER2是人表皮生长因子2受体的简称，它在正常细胞中调控着细胞生长和分化。
HER2+乳腺癌的细胞会过度表达HER2受体，导致肿瘤的快速生长和扩散。
这种亚型的患者对于靶向治疗（如抗HER2单克隆抗体药物）有良好的反应，但预后通常较差。
3. TNBCTNBC是指乳腺癌缺乏雌激素受体（ER-）、孕激素受体（PR-）以及HER2受体的表达。
这种亚型的乳腺癌患者通常预后较差，因为TNBC对于激素治疗和靶向治疗都不敏感，且具有较高的复发率和转移风险。
4. 基底样乳腺癌基底样乳腺癌是一种特殊的亚型，其基因表达特征类似于基底细胞。
这种亚型通常表现为高度侵袭性，患者为较年轻的女性，且容易转移至其他部位。
基底样乳腺癌对于化疗有一定的敏感性，但预后仍相对较差。
二、乳腺癌的预后评估乳腺癌的预后评估是判断乳腺癌患者生存期和复发风险的重要指标，可以帮助医生制定最佳的治疗方案。
1. 临床病理因素乳腺癌的临床病理因素如肿瘤大小、淋巴结转移情况、分级和组织学类型等对于预后评估具有重要意义。
三阴性乳腺癌的分子分型课件
Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
Triple
negative
and
basal- like
仅供内部自学
整理课件
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b Luminal B (HER2+)
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
是
是
Ki67
a
低
高
任何
HER2
否
是
任何
基底样/ TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记
• 。。。
仅供内部自学
整理课件
14
小结
• TNBC是一类高度异质性的疾病，目前对其分子分亚型暂无 广泛共识，是乳腺癌研究的热点。
• 针对TNBC基因组、分子标记物以及生物学行为研究的不断 深入，将有助于理解该型乳腺癌的复杂性，鉴别其异质性， 从分子生物学角度系统地对TNBC进行合理的分子分型。
• 终极目标是为TNBC规范化、个体化精准诊疗带来新的思路。
(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
仅供内部自学
整理课件
3
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-
乳腺癌的分子分型和个体化治疗
乳腺癌的分子分型和个体化治疗乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内女性死亡率最高的癌症。
针对不同类型和分子标志物的乳腺癌患者，个体化治疗策略已逐渐成为临床中的重要手段。
本文将探讨乳腺癌的分子分型和个体化治疗。
一、乳腺癌的分子分型乳腺癌可以根据基因表达谱、遗传变异以及致癌机制等多方面指标进行细分，其中最具代表性和临床应用意义的分类方法是基于ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）以及HER2（人类表皮生长因子受体2）状态的划分，即常规临床分型。
1. 荷尔蒙受体阳性（ER+或PR+）荷尔蒙受体阳性（HR+）是指乳腺癌细胞中存在ER或PR阳性表达。
这种类型的乳腺癌对激素治疗敏感，因为它们需要雌激素或孕激素来继续增殖。
内分泌治疗（如雌激素阻断剂或孕激素拮抗剂）是HR+乳腺癌的标准治疗手段。
2. 基因表达型分类近年来，利用基因表达谱进行乳腺癌分子分型成为了研究的热点。
通过高通量测序技术，可以揭示乳腺癌不同亚型之间的分子特征和生物学行为差异。
根据基因表达谱的结果，将乳腺癌分成以下亚型：（1）“Basal-like”亚型：这是一种与BRCA1基因突变有关联的乳腺癌形态学和分子亚型。
它通常呈三阴性（ER-、PR-和HER2-)表型，具有侵袭性较强、预后较差等特点。
（2）“Luminal A”亚型：这是最常见的乳腺癌分子亚型，呈现出较好的预后和激素治疗敏感性。
（3）“Luminal B”亚型：与Luminal A相比，这种亚型具有更高的增殖指数和更差的预后。
(4) HER2阳性/ER阴性（HER2+/ER-）亚型：这种亚型的肿瘤过表达HER2，但不表达ER。
靶向治疗（如Trastuzumab）已成为治疗这种亚型乳腺癌的重要手段。
3. 分子标志物分子标志物在乳腺癌分子分型和个体化治疗中具有重要作用。
例如，BRCA1和BRCA2突变是与乳腺癌发生风险密切相关的基因突变，可影响患者的治疗策略。
另外，PIK3CA和PTEN等基因突变也与乳腺癌发生和预后相关。
乳腺癌分子分型及治疗选择
乳腺癌分子分型及治疗选择传统的肿瘤解剖病理分期(如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。
但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。
近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。
由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。
比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。
三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。
三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。
三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。
“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。
表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）分子亚型定义治疗类型注释Luminal （管腔或激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性HER-2阴性Ki-67低表达（小于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量控制非常重要。
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乳腺癌分子分型
乳腺癌是常见恶性肿瘤，严重威胁女性健康，居女性恶性肿瘤之首。
乳腺癌是一类分子水平上具有高度异质性的疾病，不同乳腺癌患者在临床、病理、还有复发转移特征上都不同，应采取的治疗手段也不尽相同。
乳腺癌的发生、发展、转移和预后与多种因素有关，肿瘤大小、淋巴结转移情况、组织学分级、临床分期等是传统上判断乳腺癌预后的常用指标。
除了根据手术切除的组织在肉眼和显微镜下形态给出的病理诊断，医生也需要根据免疫组化（ICH）报告上的肿瘤组织各分子的表达情况，对乳腺癌进行分型，这也是后续临床治疗的重要依据。
乳腺癌分子分型的研究已从高分子水平深入到基因水平，其相关因子包括ER、PR、HER-2基因、Ki-67蛋白表达等，这些生物学指标不但与肿瘤的生长、浸润、转移、复发等密切相关。
目前，临床及病理医生可以根据肿瘤细胞的某些分子改变将肿瘤分成若干个亚型，一方面可以对患者的临床转归做出预判，另一方面根据不同分子亚型采用不同的后续治疗。
[1]
1雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）
ER、PR是乳腺癌内分泌治疗和预后评估的重要指征。
乳腺是性激素的靶器官，正常情况下组织存在雌激素和孕激素两类受体。
当乳腺上皮癌变时，雌、孕激素受体会部分或全部丢失，如果乳腺肿瘤组织中仍能检测出这两类受体，表明该肿瘤受内分泌调节，可应用内分泌治疗，且疗效和预后均普遍较好。
NCCN将ER、PR的表达作为乳腺癌治疗选择的首要指标，并列入乳腺癌复发风险度评估参数。
ER（Estrogen Receptor）是存在于乳腺上皮细胞中的一种蛋白质，能够与雌激素特异性结合，形成激素-受体复合物，进入细胞核后发挥生物学效应。
PR（Progesterone Receptor)是ER作用于染色体后，新合成的另一种蛋白质，可以调节乳腺上皮细胞的生长，而PR的合成受ER的调控，ER阳性者PR一般也为阳性。
[2]
2Ki-67
Ki-67是一种在增殖细胞中表达的核抗原，能反映细胞增殖状态的核抗原，了解恶性肿瘤的细胞增殖活性。
Ki-67已成为目前应用较广的检测恶性肿瘤增殖活性的分子标志之一。
Ki-67的表达不仅与乳腺癌分子分型密切相关，对乳腺癌术后局部复发的预测也是密不可分。
[3]
Ki-67可以预测乳腺癌患者新辅助化疗后的病理缓解率，临床研究发现Ki-67表达水平升高，化疗后临床完全缓解率较高。
Ma-suda等认为，术前Ki-67的高表达可获得较高的病理完全缓解率，新辅助化疗后Ki-67仍高表达提示预后不良。
[4]
3HER-2
HER-2是表皮生长因子受体（EGFR/Erb8）家族中的成员之一，参与导致细胞生长和分化的信号转导。
HER-2人类表皮生长因子受体2，是一种原癌基因，参与导致细胞生长和分化的信号转导。
在正常乳腺组织中呈低表达，在乳腺癌组织中表达率可增高。
HER-2是仅次于淋巴结状况的乳腺癌预后指标，并且HER-2的表达与腋窝淋巴结转移有关，HER-2阳性高，腋窝淋巴结转移率亦高，临床治疗效果则差。
NCCN乳腺癌诊治指南已经确认HER-2是判断乳腺癌预后的有力指标。
[2]
目前根据免疫组化报告可将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、ERBB2+型和Basal-like型4种分子分型。
当然，分子分型与乳腺癌治疗和患者预后之间的关系并不是必然的，在实际治疗当中，医生会根据患者基础疾病情况、肿瘤的病理类型、肿瘤分期分级等多种因素综合考虑，提出医学上的建议，并且会根据患者本人意愿、家庭经济情况与患者沟通，一起选择最合适的治疗方案。
[5]
参考文献：
[1]Weili H&W Ningxia.J Clin Exp Pathol 2012 May:28(5)
[2]南昊成,吴立刚,刘奇伦.乳腺癌分子标志及分子分型研究进展[J].现代肿瘤医学,2013,21(9):2143-2146.
[3]Selz J,Stevens D,Jouanneau L,et a1.Prognostic value of molecular subtypes,ki-67 expression and impact of postmastectomy radiation therapy in breast cancer patients with negative lymph nodes after mastectomy[J].Int J Radial 0ncol Biol Phys,2012,84(5):1123-1132.
[4]Masuad H,Masuad N,Kodama Y,et al.Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple negative breast cancer patients[J].cancer Chemother Pharmacol,2011,67(4):911-917．
[5]复旦大学附属肿瘤医院沈镇宙教授主编的《关爱自信——沈镇宙教授谈乳腺癌》一书）
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