三阴性乳腺癌的分子分型
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种特殊类型，约占乳腺癌的15%～20%。
因缺乏治疗靶点，TNBC的内分泌治疗和现有的靶向治疗效果欠佳，且常规化学治疗仅能使部分患者获益，是目前最具有侵略性和致命性的乳腺癌亚型。
根据TNBC基因表达情况对其进一步分型可为TNBC个体化治疗的发展提供新的思路，该文就TNBC的分子分型和潜在的靶向药的最新研究进展作一介绍。
【Abstract】As a specific type of breast cancer，triplenegative breast cancer （TNBC）accounts for approximately 15% to 20% of breast cancer The clinical efficacy of endocrine therapy and existing targeted interventions for TNBC is relatively low due to lack of therapeutic targets Conventional chemotherapy merely yields clinical benefits for certain patients Currently，TNBC is the most aggressive and lethal subtype of breast cancerFurther molecular subtyping based upon TNBC expression profiles provides novel thinkings to explore individual treatment of TNBC Recent research progresses on the molecular subtyping and potential targeted agents of TNBC were summarized in this article【Key words】Triplenegative breast cancer；Molecular subtypes；Targeted therapy乳腺癌是我國女性常见的恶性肿瘤之一，发病率呈持续上升趋势，三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌的重要类型[1]。
三阴乳腺癌的辅助和新辅助治疗：现状与未来
122龚成成 王碧芸复旦大学附属肿瘤医院三阴乳腺癌的辅助和新辅助治疗：现状与未来乳腺癌是一类在形态学、分子生物学、临床表现以及治疗反应性上具有高度异质性的疾病。
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC ）是其中一种特殊亚型，占所有乳腺癌的12%~17%，表现为雌激素受体（estrogen receptor，ER ）、孕激素受体（progesterone receptor，PR ）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性。
此类型乳腺癌在非洲裔美国人、绝经前年轻女性及BRCA1基因突变的患者中发病率更高，且细胞分化差、有高度侵袭性，远处转移风险高，更倾向于内脏转移，有研究显示复发转移性TNBC 中位生存期仅13个月，5年生存率不到30%。
三阴性乳腺癌是基于免疫组化染色检测结果作出的临床诊断，而基底样（basal like ）乳腺癌，是通过基因芯片技术根据基因表达特征而定义的一种分子亚型。
两者有一定的重叠性，但并不等同。
一篇发表在2013年Oncologist 上的文章分析了412例三阴性乳腺癌和473例基底样型乳腺癌，其中分别有21.4%和31.5%的患者为非基底样型和非三阴性乳腺癌，进一步比较发现在三阴性乳腺癌中，基底样型较非基底样型预后更差。
由于三阴性乳腺癌缺乏内分泌治疗及分子靶向治疗的靶点，因此化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。
本文就三阴性乳腺癌的分子分型及其在新辅助与辅助治疗中的研究进展作一综述。
一、 三阴性乳腺癌分子分型三阴性乳腺癌是一类异质性疾病，Lehmann 等利用mRNA 表达谱的聚类分析将三阴性乳腺癌分为6个亚型：基底样型（basal -like 1，BL1）、基底样2型（basal -like 2，BL2）、间充质型（mesenchymal，M ）、间充质干细胞型（mesenchymal stem -like，MSL ）、免疫调节型（immunomodulatory，IM ）、雄激素受体（luminal androgen receptor，LAR ）阳性型。
HIF1a、P53在三阴性乳腺癌的表达及临床意义的开题报告
HIF1a、P53在三阴性乳腺癌的表达及临床意义的开题报告摘要：三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指乳腺癌细胞不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的乳腺癌亚型。
它具有高度异质性、生物学复杂性和临床挑战性。
HIF1a和P53是两种在TNBC中常见的蛋白质，它们分别参与了细胞增殖、转移、凋亡等许多重要的生物学过程。
本研究旨在探讨HIF1a、P53在TNBC中的表达情况以及与临床相关性的研究，为指导TNBC的诊断、治疗及预后评估提供一定的参考。
关键词：三阴性乳腺癌，HIF1a，P53，表达情况，临床意义一、研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而TNBC则是其中一种亚型。
TNBC不表达ER、PR和HER2，因此基于这些分子的治疗方案对它无效。
TNBC具有较高的转移和复发率，临床上难以治愈。
因此，TNBC的治疗一直是一个热点问题。
HIF1a和P53是两种在TNBC中常见的蛋白质。
HIF1a是一种重要的转录因子，参与了许多生物学过程，如细胞增殖和移动。
P53则是细胞凋亡和生长抑制的重要调节因子。
两者的异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。
二、研究目的本研究的目的是探讨HIF1a、P53在TNBC中的表达情况以及与临床相关性，以期为TNBC的诊断、治疗及预后评估提供一定的参考。
三、研究内容3.1 HIF1a、P53在TNBC中的表达情况本研究将采用免疫组织化学方法检测TNBC患者组织中HIF1a、P53的表达情况，并与正常对照组进行对照分析。
同时，还将采用实时荧光定量PCR（qPCR）方法检测发现的差异蛋白质在基因水平的表达情况。
3.2 HIF1a、P53与TNBC患者临床病理特征的关系本研究将对患者的基本临床资料、病理分型、肿瘤分期、淋巴结转移情况、免疫组化检测情况等资料进行分析，以探讨HIF1a、P53的表达与患者病理特征之间的关系。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗三阴乳腺癌是指乳腺中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的一种乳腺癌类型。
因为不表达这些受体，所以无法应用常规的内分泌治疗和靶向治疗。
三阴乳腺癌的分子异质性较大，临床表现、预后和治疗反应各不相同。
目前主要分为以下几种分型：免疫分型、基线绝对中性粒细胞计数分型和癌基因组分型。
1. 免疫分型：免疫分型根据免疫组化染色分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的水平来判断乳腺癌的治疗反应和预后。
根据免疫组化染色分析的结果，免疫分型又分为以下几种类型：- TILs高水平（≥10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有较高比例的T淋巴细胞的浸润，这类患者有较好的生存预后，对免疫治疗也有较好的反应。
- TILs中等水平（1-10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有一定比例的T淋巴细胞的浸润，生存预后较好，对免疫治疗也有一定的反应。
- TILs低水平（<1%）：这种类型的患者肿瘤中几乎没有T淋巴细胞的浸润，生存预后较差，对免疫治疗反应较差。
2. 基线绝对中性粒细胞计数分型：基线绝对中性粒细胞计数的高低也是预测三阴乳腺癌治疗反应和预后的一个重要因素之一。
根据基线绝对中性粒细胞计数的水平，将患者分为以下几种类型：- 中性粒细胞计数正常：这种类型的患者预后较好，治疗反应较好。
- 中性粒细胞计数低下：这种类型的患者预后较差，治疗反应较差。
3. 癌基因组分型：根据肿瘤中特定基因的表达水平，将患者分为以下几种癌基因组分型：- 基线：没有特定癌基因组表达模式的患者。
- 亚型A：表达基因ER、PR、AR、EGFR、CK5/6的患者，这类患者对紫杉醇类药物有一定的反应。
- 亚型B：表达基因ER、PR、AR、ID4的患者，这类患者对紫杉醇类药物有较好的反应。
- 亚型C：表达基因ER、PR、ID4、ID1的患者，这类患者对顺铂类药物有较好的反应。
- 亚型D：表达基因ER、PR、EGFR、TOP2A的患者，这类患者对紫杉醇类药物和顺铂类药物的联合治疗有较好的反应。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗1. 引言1.1 三阴乳腺癌概述三阴乳腺癌是一种较为罕见但具有较高恶性程度的乳腺癌亚型，其特点是不表达雌激素受体（ER-）、孕激素受体（PR-）和人类表皮生长因子受体2（HER2-）。
这类乳腺癌通常发生在年轻女性身上，尤其是亚洲女性。
由于不表达以上三种受体，三阴乳腺癌对激素治疗和HER2靶向治疗均无效，因此其治疗相对更加困难。
三阴乳腺癌的治疗方案需要综合考虑多种因素，包括病灶大小、淋巴结转移情况、患者年龄、身体状况等，因此个性化治疗显得尤为重要。
三阴乳腺癌的发病机制至今尚不明确，但研究表明可能与基因突变、细胞凋亡失调、DNA修复机制异常等因素有关。
临床上的三阴乳腺癌患者常常表现为肿块与局部淋巴结肿大，病情进展较快，预后较差。
早期诊断和及时治疗对于提高患者的生存率至关重要。
在接下来的内容中，我们将会详细介绍三阴乳腺癌的分型、分子靶向药物治疗、化疗药物治疗、免疫治疗以及靶向药物联合化疗方案，希望能为临床医生和患者提供更多关于这一疾病的治疗信息。
2. 正文2.1 三阴乳腺癌的分型三阴乳腺癌是一种较为罕见但具有较高侵袭性和复发率的乳腺癌亚型，其中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的肿瘤称为三阴乳腺癌。
三阴乳腺癌的分型主要包括三个亚型：基底样、克维林负型和类腺癌。
基底样型三阴乳腺癌以表达基底细胞标记物为特征，表现为高级别的细胞增殖和浸润行为，通常预后较差。
克维林负型三阴乳腺癌指在雌激素受体、孕激素受体和HER2方面均为阴性的乳腺癌，约占三阴乳腺癌的70%。
具有较高原发抗药性和转移率，治疗难度较大。
类腺癌是三阴乳腺癌中的一种亚型，表现为较特殊的形态学表现和免疫组化特征，通常预后较其他亚型乐观。
对三阴乳腺癌的准确分型可以指导相应的治疗方案的选择。
针对不同亚型的三阴乳腺癌，需要个体化的治疗策略，包括分子靶向药物、化疗药物、免疫治疗等综合治疗手段的综合应用，以达到最佳的治疗效果。
乳腺癌分子分型及治疗选择
乳腺癌分子分型及治疗选择传统的肿瘤解剖病理分期(如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。
但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。
近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。
由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。
比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。
三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。
三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。
三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。
“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。
表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）分子亚型定义治疗类型注释Luminal （管腔或激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性HER-2阴性Ki-67低表达（小于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量控制非常重要。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
mcf7分子分型
mcf7分子分型
MCF7是一种乳腺癌细胞系，属于ER阳性乳腺癌。
MCF7细胞系是乳腺癌
细胞系中较为常见的一个，它是雌激素受体阳性（ER+）的细胞系，这意味着它对雌激素具有较高的亲和力和依赖性。
MCF7细胞系的分子分型有多种，常见的包括：
1. Luminal A型：这种类型的乳腺癌细胞通常表达高水平的ER和PR（孕
激素受体），但HER2基因扩增和蛋白表达较低。
这种类型的乳腺癌对激素治疗和内分泌治疗敏感，预后相对较好。
2. Luminal B型：这种类型的乳腺癌细胞也表达高水平的ER和PR，但HER2基因扩增和蛋白表达较高。
这种类型的乳腺癌对激素治疗和内分泌治疗有一定敏感性，但可能对化疗和靶向治疗更敏感。
3. HER2过表达型：这种类型的乳腺癌细胞HER2基因扩增和蛋白表达较高，ER和PR表达较低。
这种类型的乳腺癌对化疗、靶向治疗和曲妥珠单抗治疗敏感，但可能对激素治疗不敏感。
4. 三阴性乳腺癌：这种类型的乳腺癌细胞ER、PR和HER2基因表达均为阴性。
这种类型的乳腺癌对激素治疗、内分泌治疗和靶向治疗不敏感，通常需要采用化疗等治疗方案。
需要注意的是，MCF7细胞系的分子分型并不是绝对的，不同的实验条件和研究结果可能会有所不同。
因此，在实际的实验设计和研究中，需要根据具体情况进行分子分型分析和验证。
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Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
Triple negative
and basal-like
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
三阴性乳腺癌(TNBC)的概念
• ER- / PgR- / HER2-（2005年开始提出）
– ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 – HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+
腔型/雄激素受体型（ luminal/androgen receptor，LAR ） 是分化程度最高的乳腺癌亚型，该亚型不表达TNBC传统常 见的基底样型，而是表达 Luminal 型上皮的细胞特征、并且 雄激素受体（androgen receptor，AR）阳性。
Metzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将TNBC细 分为基底样型、BRCA相关性亚型、CK和EGFR高表达亚型 、Claudin-low亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型6种亚型 。
基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免 疫组织化学检测代替基因芯片来诊断基因组学所定义的 BLBC，BLBC定义为基底细胞角 蛋 白（basal cytokeratins ，CKs）中 CK5/6 和（或）CK14、CK17阳性者。
BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密 切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%） 为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%， 而在TNBC中为16%～34%。
Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋白 （Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点认为 CL亚型代表最原始的肿瘤。
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752
乳腺癌的分子分型（2011）
St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b
此型大多侵袭性强，预后凶险。 EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在 TNBC的细胞实验中亦观察到具有一定的作用效果。但临床数据令人失 望。
TNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其 他基因改变并非其独立预后因素。
最近的临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞浸润（TILs）是 TNBC的独立预后因素，TILs者预后较好，TILs每增加10% ，局部复发风险降低 14%（P=0.02），远处转移风险降低 18%（P=0.04），死亡风险降低19%（P=0.01）。
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
Burstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受体型 （luminal/androgen receptor，LAR）、间质型（ mesenchymal，MES）、基底样/免疫抑制性（basallike/immune-suppressed，BLIS）、基底样/免疫激 活 型（ basal- like/immune activated，BLIA）4 个 亚型。
LAR 管样雄激素受体型，高表达AR，bicalutamide敏感 UNS 不确定的亚型
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
Ki67a
低 高
Luminal B (HER2+)是ຫໍສະໝຸດ 是任何HER2
否
是
任何
基底样 / TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记 (MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。近 期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活，导 致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺癌患者 带来获益。
EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在 TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系中 EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号转导 通路的激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、转移及血管 生成，促进肿瘤发展。
三阴性乳腺癌的分子亚型
乳腺癌的分子分型（2000） 通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
• 导管A型（Luminal A） • 导管B型（Luminal B） • Her-2过表达型（Her-2 overexpression） • 基底样型（Basal-like，BLBC） • 正常型（Normal-like）
TNBC的7种亚型Lehmann等
BL1 基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和 DNA损伤反应基因，高KI-67，对铂类药物敏感
BL2
免疫调节型，高表达免疫因子、细胞因子等信号途 IM
径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M MSL
间充质样细胞型和间充质样干细胞型，富含上皮－间 质转化EMT的特征和生长因子途径基因，对mTOR和 abl/src抑制剂敏感