三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践(FINAL)
(仅供参考)乳腺癌分子分型及临床意义
Luminal B 发病率约占所有乳腺癌的8%
Luminal B 型表达低～ 中度的腔上皮特异基因，除CK8、CK18 表达水平低于 Luminal A 型外，其余肿瘤增殖性相关标记物较高。
目前Ki-67 作为划分Luminal 亚型的特异性指标尚存在争议，主要争论点在于 Ki-67 作为增殖性指标的临界点（14%），较高的Ki-67 表达率明显降低无病生 存率及总生存率。
管腔上皮A型
病理IHC表达情况为: ER/PR阳性，且PR高表达（≥20%） HER2阴性 ,Ki-67低表 达（＜14%）
Luminal A型也称激素依赖型乳腺癌，约占全部乳腺癌的2/3，50岁以上多见，其特 点为对内分泌治疗敏感，预后好，对化疗的敏感性较其他亚型差，是乳腺癌最常 见类型。
Luminal A 型乳腺癌的雌激素受体( ESR1) 基因明显高表达，同时其他一些雌激素 诱导基因如LIV21、雌激素相关基因GATA 结合蛋白3、XBP1 及KRT8、KRT18 基因 等表达也明显上调，并出现具有特征性的survivin、ACAA1、ACOX1 基因表达下降 。
PR （Progesterone Receptor）是ER作用于染色体后 ，新合成的另一种蛋白质，可以调节乳腺上皮细胞的 生长，而PR的合成受ER的调控，ER阳性者PR一般也 为阳性。
三阴性乳腺癌分子病理学特征及其治疗进展论文
三阴性乳腺癌的分子病理学特征及其治疗进展【摘要】受体三阴性乳腺癌是指er、pr和her 2受体均为阴性的乳腺癌，是具有独特生物学行为及临床特征的一个乳腺癌亚型，这类乳腺癌具有相似的特征、极高的同源性，组织分化往往较差，与基底细胞样乳腺癌有较高的一致性，与乳腺癌易感基因-1（breast cancer susceptility gene- 1 br ca1）相关性乳腺癌具有许多相似性。
目前乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐治疗方案，临床上仍按常规方式进行治疗，但效果不佳、局部复发早、进展快、远处转移率较高、生存期短。
而针对三阴性乳腺癌的靶向治疗正在进行临床研究。
【关键词】三阴乳腺癌：病理特征：诊断：治疗【中图分类号】r 737.9 【文献标识码】a 【文章编号】1004- 7484（2012）04- 0640- 02乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，包含有多种生物学行为、临床病理特点和分子特征各不相同的类型，不同类型的乳腺癌对治疗的反应不同，其预后结果也不一样。
随着现代分子生物学技术的发展,对乳腺癌的认识不断深入，其中乳腺癌分子分型对于判断预后和指导临床治疗显示出越来越重要的作用。
目前根据免疫组化及分子生物学技术可将其分为不同的亚型。
根据免疫组化特征进行分类：(1)激素受体阳性的肿瘤；(2)her-2受体阳性的肿瘤；(3雌激素受体(estrogenreceptor，er)、孕激素受体(progesteronereceptor，pr)和人表皮生长因子受体2(humanepidermal growth factor receptor2，her2)受体均阴性的肿瘤，也称为受体阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，tnbc)。
perou等〔1〕应用基因芯片技术，根据乳腺癌表达的基因谱进行分类：(1)iuminal a型(乳腺导管腔上皮细胞)；(2)luminal b型；(3)her2过表达型；(4)normal-like型(正常乳腺基因表达)；(5)basal-1ike型(基底细胞样)。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗乳腺癌是一种较为常见的恶性肿瘤，而三阴乳腺癌则是乳腺癌中的一种亚型，其特点为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性。
这种类型的乳腺癌相对来说更为恶性，病情发展较快，并且对治疗的药物也较为特殊。
下面将对三阴乳腺癌的分型及其药物治疗进行详细介绍。
一、分型根据临床和分子病理特征，三阴乳腺癌可进一步分型为基底样乳腺癌（TNBC-Basal Like）、原发性局部晚期三阴乳腺癌（TNBC-LABC）和复发转移性三阴乳腺癌（TNBC-MBC）三种类型。
1. TNBC-Basal Like这是三阴乳腺癌中最常见的类型，占其中约75%。
基底样乳腺癌细胞具有高度异质性，细胞形态多样，且对化疗具有高度敏感性。
这种类型的乳腺癌病情进展较快，但是对治疗有较好的响应。
对于TNBC-Basal Like类型的患者，及时进行化疗是十分重要的。
2. TNBC-LABC这是指初发的原发性局部晚期三阴乳腺癌。
这类患者的病情通常比较严重，肿瘤体积较大，且已经出现淋巴结转移。
对于这类患者，需要进行较为积极的治疗，包括化疗、手术和放疗等综合治疗方式。
这是指复发或转移的三阴乳腺癌。
这类患者的病情已经比较严重，肿瘤已经出现远处转移。
对于这类患者，化疗的同时也要兼顾对生活质量的改善，如采用生物靶向药物治疗。
二、药物治疗1. 化疗对于三阴乳腺癌患者，化疗是目前主要的治疗方式之一。
基底样乳腺癌细胞对化疗通常有较好的敏感性，因此化疗是十分重要的治疗手段。
常用的化疗药物包括环磷酰胺、多柔比星、紫杉醇等，可以根据患者的具体情况进行选择。
2. 靶向药物在近年来，靶向治疗成为乳腺癌治疗的重要方式。
对于三阴乳腺癌患者，PD-1抑制剂和PARP抑制剂被认为是重要的靶向药物。
PD-1抑制剂可以增强机体的免疫应答，抑制肿瘤的生长；PARP抑制剂可以阻断DNA修复通路，导致肿瘤细胞死亡，对三阴乳腺癌的治疗效果也较为显著。
乳腺癌的组织学类型与分子分型
乳腺癌的组织学类型与分子分型乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，其组织学类型和分子分型对于乳腺癌的治疗和预后有着重要的指导意义。
本文将对乳腺癌的组织学类型和分子分型进行详细的介绍和解析。
一、乳腺癌的组织学类型乳腺癌的组织学类型通常根据癌细胞的形态和组织结构特征进行分类。
目前常用的乳腺癌组织学分类系统主要有以下几种：1.导管内癌（ductal carcinoma）：导管内癌是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌的80%以上。
其特征是癌细胞起源于导管上皮细胞并可形成导管结构。
导管内癌分为非浸润性和浸润性两种类型，其中浸润性导管内癌具有浸润性生长的特点。
2.小叶内癌（lobular carcinoma）：小叶内癌发生于乳腺小叶内的腺上皮细胞，约占乳腺癌的10%。
其特征是癌细胞呈单个或散在的浸润性生长，缺乏特定的细胞形态学特征。
3.乳头状癌（papillary carcinoma）：乳头状癌源于乳腺导管的上皮细胞，其特征是形成乳头状的病灶，癌细胞呈分叶状或上皮样生长。
乳头状癌通常具有较好的预后。
4.黏液癌（mucinous carcinoma）：黏液癌是一种罕见的乳腺癌类型，其特征是病灶内含有大量黏液成分。
黏液癌通常具有较好的预后。
5.髓样癌（medullary carcinoma）：髓样癌是一种较少见的乳腺癌类型，其特征是癌细胞呈高度分化的实质样形态，伴有淋巴细胞浸润。
髓样癌通常预后较好。
二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的分子分型是根据癌细胞的基因表达谱进行分类，其能够从分子水平上揭示乳腺癌的异质性和临床表现的差异。
目前主要的乳腺癌分子分型系统有以下几种：1.激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌：这是最常见的乳腺癌分子分型，约占乳腺癌的70-80%。
该类型的乳腺癌表达雌激素受体（ER）和/或孕激素受体（PR），不表达HER2。
激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌通常有较好的预后，对激素治疗敏感。
临床腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型、间质型等三阴性乳腺癌治疗 “复旦分型”要点
临床腔面雄激素受体型、免疫调节型、基底样免疫抑制型、间质型等三阴性乳腺癌治疗
“复旦分型”要点
三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancers，TNBC），作为一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的恶性肿瘤，其治疗选择相对有限，且预后较差。
这一分型基于转录组学数据将TNBC分为四种亚型（复旦分型，FUSCC），每个亚型都有其独特的分子特征，并通过多组学数据分析识别特定TNBC亚型的潜在治疗靶点。
腔面雄激素受体型（LAR）
以雄激素受体信号传导为特征。
这类肿瘤可能表达雄激素受体，对特定靶向治疗可能有响应。
免疫调节型（IM）
具有高免疫细胞信号和细胞因子信号基因表达。
这类肿瘤的特点是免疫细胞浸润较多，可能对免疫治疗有较好的反应。
基底样免疫抑制型（BLIS）
其特征是细胞周期上调、DNA修复激活和免疫应答基因下调。
这类肿瘤特点是基底细胞样特征，免疫抑制微环境，可能需要特定的免疫激活策略。
间质型（MES）
在乳腺干细胞通路中富集的间充质样细胞，这类肿瘤具有间充质细胞特征，可能对抗血管生成治疗有反应。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗三阴乳腺癌是指乳腺中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的一种乳腺癌类型。
因为不表达这些受体，所以无法应用常规的内分泌治疗和靶向治疗。
三阴乳腺癌的分子异质性较大，临床表现、预后和治疗反应各不相同。
目前主要分为以下几种分型：免疫分型、基线绝对中性粒细胞计数分型和癌基因组分型。
1. 免疫分型：免疫分型根据免疫组化染色分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的水平来判断乳腺癌的治疗反应和预后。
根据免疫组化染色分析的结果，免疫分型又分为以下几种类型：- TILs高水平（≥10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有较高比例的T淋巴细胞的浸润，这类患者有较好的生存预后，对免疫治疗也有较好的反应。
- TILs中等水平（1-10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有一定比例的T淋巴细胞的浸润，生存预后较好，对免疫治疗也有一定的反应。
- TILs低水平（<1%）：这种类型的患者肿瘤中几乎没有T淋巴细胞的浸润，生存预后较差，对免疫治疗反应较差。
2. 基线绝对中性粒细胞计数分型：基线绝对中性粒细胞计数的高低也是预测三阴乳腺癌治疗反应和预后的一个重要因素之一。
根据基线绝对中性粒细胞计数的水平，将患者分为以下几种类型：- 中性粒细胞计数正常：这种类型的患者预后较好，治疗反应较好。
- 中性粒细胞计数低下：这种类型的患者预后较差，治疗反应较差。
3. 癌基因组分型：根据肿瘤中特定基因的表达水平，将患者分为以下几种癌基因组分型：- 基线：没有特定癌基因组表达模式的患者。
- 亚型A：表达基因ER、PR、AR、EGFR、CK5/6的患者，这类患者对紫杉醇类药物有一定的反应。
- 亚型B：表达基因ER、PR、AR、ID4的患者，这类患者对紫杉醇类药物有较好的反应。
- 亚型C：表达基因ER、PR、ID4、ID1的患者，这类患者对顺铂类药物有较好的反应。
- 亚型D：表达基因ER、PR、EGFR、TOP2A的患者，这类患者对紫杉醇类药物和顺铂类药物的联合治疗有较好的反应。
三阴性乳腺癌的病理特征及临床预后探讨
三阴性乳腺癌的病理特征及临床预后探讨三阴性乳腺癌是指乳腺癌中缺乏表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的一种亚型，它占乳腺癌总发病率的10%至20%左右，目前被认为是乳腺癌中最具有异质性和最具有挑战性的亚型之一。
三阴性乳腺癌的病理特征和临床预后一直备受关注和研究。
本文将对其病理特征和临床预后进行探讨。
一、病理特征1.肿瘤形态学特征三阴性乳腺癌通常呈现高度异型性，具有高度浸润性和侵袭性，形态多变，常见的有实性、糜烂性、团块状、瘢痕性等多种形态。
肿瘤细胞核分裂相、细胞间质增生明显，边缘模糊，含微小的核分裂象，是典型的恶性肿瘤生长特征。
2.分子特征三阴性乳腺癌主要以基底样亚型和浸润性导管癌为主，具有高度异质性，主要由肿瘤干细胞、浆细胞、上皮细胞、肌上皮细胞等多种细胞类型组成。
该亚型缺乏ER、PR和HER2的表达，通常表现为蛋白水平的缺失或基因的缺失，这就使得三阴性乳腺癌对内分泌治疗、靶向治疗等多种治疗手段无效。
3.免疫组织化学特征三阴性乳腺癌通常更年轻化，患者年龄在40岁以下者占到一半以上，肿瘤生长快，侵犯淋巴管径路和血管，同时也因为缺乏ER和PR的表达而使得其亚型对激素治疗无效。
此外，三阴性乳腺癌还有和BRCA1突变有关的遗传背景，肿瘤细胞具备更高的增殖能力和更强的DNA损伤修复能力。
二、临床预后一般而言，三阴性乳腺癌较其它亚型的发生率更快、复发率更高，疗效评估也较为困难。
化疗和手术治疗是目前唯一可行的治疗手段，然而三阴性乳腺癌不同于其他亚型，不像HER2过表达的乳腺癌或ER/PR阳性的乳腺癌可以使用靶向药物和内分泌治疗，对于三阴性乳腺癌的处理要强调病理特征和体征诊断。
1.预后指标三阴性乳腺癌疾病预后因人而异，其中最重要的决定因素是病人的年龄、肿瘤分期和治疗方式等。
（1）肿瘤分期：三阴性乳腺癌的分期是预测疾病预后的重要指标，肿瘤分期越早，预后越好。
（2）淋巴结转移情况：淋巴结转移是三阴性乳腺癌的一项重要特征，淋巴结转移越多，预后越差。
三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌是一种乳腺癌亚型，其特点是缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）表达。
这种乳腺癌亚型对目前主流的乳腺癌治疗手段，如内分泌治疗和靶向治疗，的反应较差，因此被认为是一种比较棘手的乳腺癌亚型。
三阴性乳腺癌的发病原因尚不明确，但一些研究表明，遗传突变和基因突变可能与其发病相关。
此外，年龄、家族史、乳腺密度、肥胖、早经、晚育、未生育等因素也可能增加患者患上三阴性乳腺癌的风险。
有研究指出，三阴性乳腺癌在亚洲人群中的发病率较高，但确切的原因尚需更多的研究来阐明。
三阴性乳腺癌较为常见的临床特征是肿瘤较大、淋巴结转移较多和较高的复发率。
由于其缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达，三阴性乳腺癌的治疗选择有限。
手术切除是三阴性乳腺癌的主要治疗手段，但常常伴随着较高的复发率。
因此，术后综合治疗策略对于提高患者的生存率至关重要。
目前，化疗被认为是三阴性乳腺癌的标准治疗方法。
化疗可以通过药物抑制肿瘤细胞的生长和分裂，从而控制和消灭肿瘤。
然而，由于三阴性乳腺癌的异质性，化疗的疗效也存在很大的差异。
一些患者对化疗药物敏感，可以获得良好的治疗效果，但一些患者则对化疗药物耐药或者产生不良反应。
因此，在化疗中，个体化治疗策略显得尤为重要。
近年来，免疫治疗成为三阴性乳腺癌研究的热点之一。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击能力。
目前，研究人员正在积极寻找能够有效治疗三阴性乳腺癌的免疫治疗方法。
一些早期的研究已经显示，免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌的治疗中具有一定的疗效，但仍需要进一步的研究来探索其潜力。
除了化疗和免疫治疗，放射治疗也是三阴性乳腺癌综合治疗的重要组成部分。
放射治疗可以通过靶向肿瘤区域释放高能量射线，杀灭残留的肿瘤细胞，从而减少复发的风险。
然而，对于三阴性乳腺癌来说，放射治疗的适应症和疗效仍存在争议，需要进一步的研究来明确。
总体来说，三阴性乳腺癌是一种比较复杂且难治的乳腺癌亚型。
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仅供内部自学
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
三阴性乳腺癌(TNBC)的概念
• ER- / PgR- / HER2-
– ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 – HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+
转化(EMT)的特征
Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.
TNBC的6种亚型
BL1 高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 BL2 对铂类药物敏感
高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因
IM
大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M
富含EMT和生长因子途径基因，
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
仅供内部自学
Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752
乳腺癌的分子分型（2011）
St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b
• 包含HER2＋及TN型 • 无表达的可能 存在激酶突变
• Basal-like:
• TN中的~75% • 基底细胞样：CK5/6/17 • >50%P53突变 • 高增殖：Ki-67↑ RB和P53缺失 • BRCA 1突变
• Claudin-low:
• 均为TN型 • 紧密连接蛋白低表达 • 具有干细胞特征和上皮－间质
Normal Breast-like Luminal
HER2 Basal
Luminal
Proliferation
Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7 E-Cadherin
仅供内部自学
Claudin-low
TNBC含多种分子亚型
Basal- HER2like enriched
• HER2-enriched:
Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
仅供内部自学
Triple negative
and basal-like
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430
• TNBC的新辅助化疗 • 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 • 晚期TNBC的治疗：靶向药物
➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 ➢ 总结
仅供内部自学
乳腺癌的分子分型（2000）
通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
• 导管A型（Luminal A） • 导管B型（Luminal B） • Her-2过表达型（Her-2 overexpression） • 基底样型（Basal-like，BLBC） • 正常型（Normal-like）
Luminal A Her2
“Normal” Basal-like
仅供内部自学
Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48; Smidet al. CCR 2008
概要
➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 ➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗
仅供内部自学
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
TNBC流行病学
• 占所有乳腺癌病理类型的 10%~17% - 30%的TNBC可发展为转移性乳腺癌
• 多发生于绝经前年轻女性(＜50岁) - TNBC的平均诊断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为58岁
• 尤其是非洲裔美国妇女 - 50岁以下非洲裔美国妇女的发病率甚达39% - 白种人则仅为16%
TNBC临床特征：复发风险
• 首次复发后生存: TNBC 9mo,非TNBC 22mo • TNBC在前5年中远处复发风险较非TNBC显著增高
仅供内部自学
Foulkes W.D. et al.N Engl J Med 2010;363:1938-48.
TNBC临床特征: 转移部位
• TNBC更易发生内脏转移，尤其是肺和脑的转移 Luminal B
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
Ki67a
低 高
Luminal B (HER2+)
是
是
任何HER2否源自是任何基底样 / TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记 (MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
MSL 对mTOR和abl/src抑制剂敏感
LAR 高表达AR，对bicalutamide敏感
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
仅供内部自学
Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81; Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:4429–4434; Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.
三阴性乳腺癌的分子分型与临床实践
仅供内部自学
概要
➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 ➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗
• TNBC的新辅助化疗 • 晚期TNBC的治疗：健择联合方案 • 晚期TNBC的治疗：靶向药物
➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的未来 ➢ 总结
仅供内部自学
概要
➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的概况 ➢ 三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗