Med Chem IDO inhibitors review (in Chinese)

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第 2期
孔令雷等 : IDO 抑制剂的研究进展
此 , D-1 M T 被美国 国立癌 症研究 所列 入 RA ID ( rapid access to intervent io n deve lop m ent ) 计
划
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, 并于 2007 年秋进入 I 2008- 11- 27 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( 30873153); 上海市 / 科技创新行动 0 2008 年度生物医药重点项目 ( 08431902700) 作者简介 : 孔令雷 ( 1984- ), 男 ( 汉族 ), 山东曲阜人 , 硕士研究 生 ; 杨青 ( 1968 - ), 女 ( 汉族 ), 辽 宁丹东 人 , 副 教授 , 硕士生导师 , 主 要从 事药 物先 导 化合 物的 发 现、 药物 分 子设 计、 药 物动 态 学等 领 域 的研 究 , T e : l ( 021) 54237692, E-ma i: l yangqing68@ fudan. edu . cn 。
。
2004年 , L i等
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运用 SchÊ llkopf手性辅剂首
trp , K i = 111 4 Lm o # lL
- 1
148
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物系统中, 化合 物 2 的 D 型光 学异 构体更 为有 效。 H ou 等 发现在混合淋巴 细胞应答试验中 表达 I D O 的 DC 抑制 了 T 细胞的 活化, 而 D-1 M T 比 L -1 -M T 能更有效地减轻这种抑制 ; M uller 等 发现 D -1 -M T 能与化学或放射疗法结合, 其 治疗鼠乳腺癌和黑素瘤比 L-1M T 的效果 更好, 这表明 D-1M T 在体内具有更高抗肿瘤活性。因
2+ 3+
; 而在肿瘤中表达的 I DO
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介导了肿瘤的 免疫逃 逸
。抗原 呈递细胞 如巨
噬细胞、 树突状细胞 ( DC ) 上的 I D O 均可通过抑 制 T 细胞增殖来诱导 T 细胞对肿瘤抗原的免疫 耐受
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时 IDO 失活 , 而 I D O 又易自动氧化 , 因此需还原 剂再活化 (体内主要依赖黄素或四氢生物蝶呤等 辅因子 , 体 外 可 用 亚 甲 基 蓝 或 抗 坏 血 酸 等 代 替)
- 1
)。
1 -M T ( 2) 作为与底物色氨酸结构最接近的抑 [ 15] 制剂, 引起了人们更多的关注 , 该化合物在体 外能增强肿瘤细胞对 T 细胞免疫刺激的敏感性; 在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长并增 强化疗药物的抗肿瘤效果, 而且对几乎所有的自 发性肿瘤都起 作用 。消旋的 1 -M T 抑制效力 -1 [ 17] 较低 (K i = 30 L m ol # L ) , Peterson 等 证明 1 M T 的 L ( 或 S ) 型光学异构体在抑制 I D O 活性上 比 D (或 R ) 型更有潜力 ( 100 Lm o # l L 时 , L 型和 D 型的抑制率分别为 63 % 和 12 % ) 。但在某些生
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1 竞争性 IDO 抑制剂
该类抑制剂主要是 I DO 底物 L色氨 酸的衍 生物, 大多以色氨酸分子为结构模板进行结构修 饰 , 其结构几乎覆盖了所有能修饰的基团 , 但缺乏 高抑制活性的抑制剂。 1978 年, W atanabe 等 从放 线菌中分 离出 非选择性的竞争性 I DO 抑制剂 ( 1 ), 但抑制效力 - 1 很微 弱 ( K i = 230 L m o l# L ) 。 1991 年, C ady 等 首 次 合成 了 色 氨酸 衍 生 物 ( 1 -m ethy lDLtryptophan , 1M T, 2 )、 苯并噻吩衍生物 ( 3 )、 苯并 呋喃衍生物 ( 4) , 3 种抑制剂都能与 L-色氨酸竞争 2+ 2+ 结合体内 F e -O 2 酶的体外模拟物 Fe -CO 酶, 具
R ecen t advances of I DO inhibitors
KONG L in g- le i , KUANG Chun-x iang , YANG Q in g
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( 11 D epa rt m ent o f Che m isty, Tong ji Un iversity, Shangha i 200092 , Ch in a; 21Scho o l o f Pharm a cy, F udan U niversity, Shangha i 200032 , C hina ) Abstract : Indo leam in e 2, 3 -dioxygenase( IDO ) is an ex trahepat ic enzym e th at ca taly zes th e in it ia l and rate li m itin g step in the deg radation o f tryp to phan a lo ng the kynuren in e pathw ay. I DO inh ib its the pro liferat io n o f eukaryo tic in trace llu lar pathog ens or tu m or cells by depriv ing th em o f tryptophan . I D O has been targeted fo r neuro log ical disorders : it causes decrease o f sero tonin level in the bra in re sult ing depressio n , and it cause s the accum ulation of neuro tox ic quino lin ic acid . IDO plays a key ro le in the suppressio n of T cell response and antitu m or i m m une, it in duces i m m une to lerance to em bryo and explan. t I DO has been va lid ated to tig h tly co rre lates w ith som e hu m an diseases , such as A lzhe i m ercs d isease, ca taract and cancer . T herefo re th e recen t adv ances o f I D O inh ib ito rs are rev iew ed . K ey w ord s : indo le am ine 2 , 3 -dioxygenase ; I D O inh ib ito rs ; cancer i m m uno th erapy; activ ity assay 吲哚胺 2 , 3 双加氧酶 ( indo leam in e 2 , 3 -d io x ygenase , I D O )在哺乳动物的组织与细胞, 尤其是 淋巴组织和胎盘中广泛表达, 是肝脏以外唯一可 催化色氨酸分子中吲哚环氧化裂解 , 使其循犬尿 氨酸途径分 解代谢的限速 酶 。 I D O 在正 常状 态下呈低水平表达 , 在炎症或感染过程中表达显 著增加 , 而且脂多糖 ( L PS) 、 细胞因子 (如 IFN-C)
I DO 抑制剂的研究进展
孔令雷 , 匡春香 , 杨 青
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( 11 同济大学 化学系 , 上海 200092; 21 复旦大学 药学院 , 上海 200032) 摘 要 : 吲哚胺 2 , 3 双加氧化 酶 ( indolea m ine 2 , 3-d ioxygenase , I DO ) 是肝脏 以外唯 一的催 化色氨 酸沿 犬尿氨 酸途径分 解代谢的限速酶。 I DO 可通过降低微环境中 色氨酸的浓度而达 到抑制病原微生物 增殖的作用 ; IDO 与神经系统疾病也密切 相关 , 它能降低 5羟色胺的水平而导致抑郁 , 也可造 成脑中喹啉 酸等具有 神经毒性的 代谢产物的累积 ; I DO 在抑制 T 细胞 免疫和抗肿瘤免疫、 诱导 母胎免疫 耐受和移植 物免疫耐 受中均发 挥重要 的代谢性免疫调节作用 。 IDO 已被证实 与阿尔 茨海默病 、 白 内障、 癌 症等 多种人 类重 大疾病 密切 相关 , 因此 I DO 抑制剂作为重要的药物受 到日益广泛的关注。该文综述近年来 I DO 抑制剂的研究进展。 关键词 : 吲哚胺 2 , 3 双加氧酶 ; IDO 抑制剂 ; 肿瘤免疫疗 法 ; 活性检测 中图分类号 : R 914 文献标志码 : A
中国药物化学杂志
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尿氨酸途径代谢使犬尿氨酸和神经毒性喹啉酸累 [ 4] 积 。最近的研究表明 , IDO 还参与调节 T 细胞 的反应。 IDO 通过降解色氨酸 , 可切断 T 细胞的 活化, 因为 T 细胞对色氨酸耗竭特别敏感 , 在色 氨酸 浓度 较 低 时, T 细 胞 增 殖就 会 静 止 在 G1 [ 5] 期 。基于这种机制, 在胎盘中表达的 I D O 保护 了胎儿免遭母体排斥
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中 国 药 物 化 学 杂 志 Ch inese Jo urnal o f M ed ic ina lC hem istry
Vol 1 19 N o1 2 p. 147 A pr 1 2009 Sum 88
2009 年 4月 总 88期
文章编号 : 1005- 0108( 2009) 02- 0147- 08
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重大疾病 的靶标 。 IDO 是一 种细胞内含 亚铁 [ 10] 血红素的氧化还原酶 , 由 403 个氨基酸 组成 。 Sug i m o to 等
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对人 IDO X射线晶体结构 ( 图 1)