稳定性试验办法
稳定性试验管理规程
1.1 考察单抗原液、药物制剂在温度、湿度、光照的影响下，其质量随时间变化的情况，为原液、药品的生产、包装、贮存、运输条件及原液、药品的有效期或复测期的建立提供科学依据。
1.2 监控效期内药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2. 范围2.1 本公司用于制剂生产的原液稳定性考察。
2.2 本公司准备上市销售药物制剂新品种的稳定性考察。
2.3 本公司已正式生产或上市销售药物制剂的年度稳定性考察。
2.4 已有品种处方、工艺等发生重大变更时的稳定性考察。
2.5 已有品种生产中出现重大偏差等异常情况时的稳定性考察。
3. 职责3.1 QC：负责稳定性考察计划的执行，检验、结果汇总。
3.2 QA：负责稳定性考察计划的制定。
4. 内容4.1 指导原则4.1.1 国内品种依4.1.2 照中国药典现行版本及GMP要求。
4.2 稳定性试验分类4.2.1 影响因素试验：适用于研发阶段或准备上市销售的新品种的考察，用1批供试品进行。
4.2.2 加速试验：适用于原液及药物制剂的考察，用3批供试品进行；如有特殊储存条件或其它要求的产品也可用1批供试品进行。
4.2.3 长期试验：适用于原液及药物制剂的考察，用3批供试品进行。
4.3 需进行稳定性考察的情况4.3.1 新上市品种：进行加速试验和长期稳定性试验，必要时进行影响因素试验；4.3.2 已正式生产或上市销售品种：4.3.2.1 通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应有一个批次进行长期稳定性试验的考察，除非当年没有生产。
4.3.2.2 当产品的处方、工艺、关键原辅料、包装形式、关键生产设备、工艺用水系统、净化空调系统等进行任何重大变更或发生重大偏差后，可能影响产品质量时，应进行加速试验或长期稳定性试验。
4.4 稳定性考察条件及频率4.5 稳定性考察项目及标准依据国内品种依据法定质量标准、质量标准草案考察，如考察期间质量标准转正或修订仍按照原标准检验。
药品稳定性试验
附件1 制药行业的药品稳定性试验药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。
并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
应用范围•研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API 而言）和有效期。
•已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。
稳定性分类•影响因素实验•加速稳定性实验•长期稳定性实验•持续稳定性实验稳定性试验具体内容一、影响因素试验影响因素试验（强化试验，stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。
原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
1．高温试验：供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。
若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。
若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
2．高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75±5%及90±5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
稳定性试验管理规程
稳定性试验管理规程1目的：阐述公司生产原料药成品、中间产品的稳定性试验管理，保证并规范稳定性实验的实施。
2范围：本公司生产的所有产品的稳定性试验。
3职责：质量管理部负责本规程的变更、培训。
4参考文献：4.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）4.2《中国药典》（2015年版四部）5定义：5.1稳定性试验：考察原料药及制剂在温度、湿度，光线等影响下随时间变化规律的试验方法。
5.2加速试验：指在保证不改变产品失效机理的前提下，通过强化试验条件，使受试产品加速失效，以使在短时间内获得必要的信息来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。
5.3长期试验：是指在接近药物的实际贮存条件下进行的，为制定药物的有效期提供数据的试验。
5.4影响因素试验：是在比加速条件更激烈的条件下进行的，为探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装，贮存条件和建立降解产物的分析方法提供科学依据的试验。
6规程：6.1稳定性试验目的6.1.1对于新投产/注册产品通过稳定性试验，考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保证临床用药的安全有效。
得到注册所需的所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定复验周期（API而言）和有效期。
6.1.2在有效期内通过稳定性试验可以监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如含量，有关物质等的变化），并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
6.2稳定性试验分类及各试验适用范围6.3各试验的条件要求6.4供试品的包装处理、放置要求6.5各试验的试验周期6.6稳定性试验方案设计、稳定性试验计划6.6.1稳定性试验方案设计应当至少包括以下内容：6.6.1.1品种、考察批次6.6.1.2相关的检验方法，可考虑采用稳定性试验专属的检验方法6.6.1.3检验方法依据6.6.1.4合格标准6.6.1.5容器密封系统的描述6.6.1.6试验间隔时间（测试时间点）6.6.1.7贮存条件（应采用与药品标识贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的稳定性试验标准条件）6.6.1.8检验项目，原料药稳定性重点考察项目一般为性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。
重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。
片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
稳定性实验
1.1 术语1.1.1 长期稳定性试验（long term stability testing）在控制的环境条件下（接近实际条件）留样，并定期进行检验。
其目的为了确认适当的贮存条件及制定产品有效期或复验期提供依据。
1.1.2 加速稳定性试验（Accelerated stability testing）通过使用超常的贮存条件来加速产品化学降解或物理变化。
评估在运输期间短期的贮存条件与标签上规定的条件不符时，可能会造成对产品质量的影响；是对长期稳定性研究数据的补充。
1.1.3 影响因素试验1.1.4 是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
1.2 稳定性年度计划1.2.1 QC经理根据生产品和QA的要求，种制订年度稳定性试验计划，包括：品名、规格、批次、批号、试验方式、稳定性试验项目及方法、责任人等。
1.2.2 稳定性计划经QC经理审核，交质量部负责人批准方可生效。
1.3 原料药影响因素试验1.3.1 原料药进行该试验。
用一批代表性的原料药进行，将样品除去包装后，平放在称量瓶或培养皿中摊成≤5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10 mm厚薄层，进行以下实验，考察各项指标的变化情况。
1.3.2 高温试验温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。
将样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若样品无明显变化，则不进行40℃条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同法进行试验。
1.3.3 高湿试验选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。
将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行75%±5%条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大、吸湿增重5%以上等)，则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法进行试验。
药物溶解度和稳定性检测的试验原理及注意事项
药物稳定性研究的实验原理和注意事项药品的稳定性是指其保持理化性质和生物学特性不变的能力。
若药品的稳定性差，发生降解而引起质量变化，则不仅可能使药效降低，而且生成的杂质还有可能有明显的毒副作用，影响药品使用的安全性与有效性。
稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，保证用药安全。
一、稳定性试验基本要求要求1: 影响因素试验用1批供试品进行（原料药或制剂）。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
要求2: 原料药供试品应是达到一定规模生产的产品。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量;原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
要求3: 药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方和工艺与大生产一致。
药物制剂，如片剂或胶囊剂，每批放大试验的规模，至少应为10000片或粒。
大体积包装的制剂，如静脉注射液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据具体情况另定。
要求4: 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质童标准一致。
要求5: 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
原料药所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
实验室规模的产品仅可用作辅助性稳定性预试验。
要求6: 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视有关物质，特别是降解产物的检查和鉴定。
要求7: 由于放大试验比规模生产的数量要小，故药品注册申请人应在获得批准后，从放大试验转人规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速与长期稳定性试验。
二、原料药物与药物制剂的稳定性试验1、原料药物（1）影响因素试验影响因素试验是将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。
重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。
片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原那么药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面方案，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考察工程、考察频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性方案。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考察工程各项质量指标的变化情况。
重点考察工程包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考察工程。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考察工程的质量指标变化情况。
片剂的重点考察工程为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考察工程为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察工程为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考察工程的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性方案，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验完毕后，对试验结果进展数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
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附件3
特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）
一、基本原则
特殊医学用途配方食品稳定性研究是质量控制研究的重要组成部分，其目的是通过设计试验获得产品质量特性在各种环境因素影响下随时间
稳定性研究用样品应在满足《特殊医学用途配方食品良好生产规范》要求及商业化生产条件下生产，产品配方、生产工艺、质量要求应与注册申请材料一致，包装材料和产品包装规格应与拟上市产品一致。
影响因素试验、开启后使用的稳定性试验等采用一批样品进行；加速试验和长期试验分别采用三批样品进行。
（二）考察时间点和考察时间
稳定性研究目的是考察产品质量在确定的温度、湿度等条件下随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察产品的质量变化。
考察时间点应基于对产品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。
加速试验考察时间为产品保质期的四分之一，且不得少于3个月。
长期试验总体考察时间应涵盖所预期的保质期，中间取样点的设置应当考虑产品的稳定性特点和产品形态特点。
对某些环境因素敏感的产品，应适当增加考
3.检验方法：稳定性试验考察项目原则上应当采用《食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922）、《食品安全国家标准特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596）规定的检验方法。
国家标准中规定了检验方法而未采用的，或者国家标准中未规定检验方法而由申请人自行提供检验方法的，应当提供检验方法来源和（或）方法学验证资料。
检验方法应当具有专属性并符合准确度和精密度等相关要求。
四、试验方法
（一）加速试验
加速试验是在高于长期贮存温度和湿度条件下，考察产品的稳定性，为配方和工艺设计、偏离实际贮存条件产品是否依旧能保持质量稳定提供依据，并初步预测产品在规定的贮存条件下的长期稳定性。
加速试验条件由申请人根据产品特性、包装材料等因素确定。
％。
如在6
温度
％，
25℃±2℃
长期试验是在拟定贮存条件下考察产品在运输、保存、使用过程中的稳定性，为确认贮存条件及保质期等提供依据。
长期试验条件由申请人根据产品特性、包装材料等因素确定。
长期试验考察时间应与产品保质期一致，取样时间点为第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，第3年每年一次。
如保质期为24个月的产品，则应对0、3、6、9、12、18、24月样品进行
检测。
0月数据可以使用同批次样品质量分析结果。
试验条件一般应选择温度25℃±2℃、湿度RH60％±10％；对温度敏感样品试验条件一般应选择温度6℃±2℃、湿度RH60％±10％。
长期稳定性试验与加速试验应同时开始，申请人可在加速试验结束后提出注册申请，并承诺按规定继续完成长期稳定性试验。
长期试验条件、考察时间等与上述规定不完全一致的，应当提供长期
、
10
化，则在温度40℃下同法进行试验。
2.高湿试验：样品置恒湿密闭容器中，一般可在温度25℃、湿度RH90％±5％条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关项目，应包括吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则应在温度25℃、湿度RH75%±5％条件下同法进行试验。
液体制剂可不进行此项试验。
3.光照试验：样品置光照箱或其他适宜的光照容器内，一般可在照度
4500Lx±500Lx条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关项目。
试验条件、考察时间等与上述规定不完全一致的，应当提供试验条件设置依据、考察时间确定依据及相关试验数据和科学文献依据。
（五）稳定性承诺
1.当申请注册的3个批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的保质
期,
/
产品注册申请时，申请人应当提交以下与稳定性研究有关的材料：（一）试验样品的名称、规格、批次和批产量、生产日期和试验开始时间。
（二）不同种类稳定性试验条件，如温度、光照强度、相对湿度等。
（三）包装材料名称和质量要求。
（四）稳定性研究考察项目、分析方法和限度。
（五）以表格的形式提交研究获得的全部分析数据，并附相应的图谱。
（六）各考察点检测结果，应以具体数值表示，其中营养成分检测结果应标示其与首次检测结果的百分比。
计量单位符合我国法定计量单位的规定，不宜采用“符合要求”等表述。
在某个考察点进行多次检测的，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。
（七）产品在贮存期内存在的主要风险、产生风险的主要原因和表现，。