第七章灭菌设备

2）快速冷却灭菌器
采用先进的快速冷却技术，设备的温度、 时间显示器符合GMP要求，具有灭菌可 靠，时间短，节约能源，程序控制先进 等优点。 广泛用于对瓶装液体、软包装进行消毒 和灭菌的设备。
基本原理： 通过饱和整齐冷凝放出的潜热对玻璃瓶装液体 进行灭菌，并通过冷水喷淋冷却、快速降温， 灭菌时间、灭菌温度、冷却温度均可调，柜内 设有测温探头，可测任意两点灭菌物内部的温 度，并由温度计录仪反映出来，全自动三档成 粗控制器能按预选灭菌温度、时间、压力自动 检测补偿完成升温、灭菌、冷却等全过程。
5化学灭菌设备 某些化学药品直接作用于细菌而将其杀 死，同时不损害制品质量的灭菌方法。 常用方法有气体灭菌法和化学杀菌剂灭 菌法。 用于杀灭细菌的化学药品称为杀菌剂， 以气体或蒸汽状态杀灭细菌的化学药品 称为气体杀菌剂。
气体灭菌法是用化学药品的气体或蒸汽 对药品或材料进行杀灭细菌的方法。常 用的灭菌化学药品为环氧乙烷、戊二醛。
灭菌率L 指在某温度下灭菌1min所相应的标准灭 菌时间。即F0与FT的比值。
无菌保证值 为灭菌产品经灭菌后微生物残存概率的 负对数值，表示物品 被灭菌后的无菌状 态。国际标准规定，灭菌后的微生物存 活概率≤1×10-6
灭菌设备的分类 1干热灭菌设备 产生高温干热空气进行灭菌的设备。 原理：加热可破坏蛋白质和核酸中的氢键，故 导致核酸破坏，蛋白质变性或凝固，酶失去活 性，微生物因而死亡。 1）按使用方法分，一种是间歇式，即干热灭菌 柜、烘箱等，在整个生产过程中是不连续的， 适用于小批量的生产。
火焰灭菌法 灼烧是最彻底、最简便、最 迅速、最可靠的灭菌方法，适宜对不易 被火焰损伤的物品、金属、玻璃及瓷器 等进行灭菌。灭菌时只需将物品在火焰 中加热20s，或将灭菌物品迅速通过火焰 3-4次即可。
2湿热蒸汽灭菌设备 利用高压蒸汽或常压蒸汽进行灭菌的设备。 由于蒸汽潜热大，穿透能力强，容易使蛋白质 变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。 湿热灭菌设备可分以下几类 按蒸汽灭菌方法分： 高压蒸汽灭菌器和流通蒸 汽灭菌器 按灭菌工艺分： 高压蒸汽灭菌器 快冷式灭菌器、水浴式灭菌器、回转水浴式灭 菌器。
环氧乙烷： 属中等毒类。气体可经呼吸道吸收，易透过衣 服、手套而被皮肤吸收。环氧乙烷的毒性可能 由于在体内转化为甲醛或乙二醇，再氧化为草 酸，引起细胞机能障碍；或与 三甲胺结合形成 乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能。环氧基是 直接烷化剂，无需代谢活化即具有细胞遗传毒 性。人吸 入180mg/m3出现中毒症状， 450mg/m3，60min，可严重中毒。
第七章 灭菌设备
第一节 概述 临床上要求疗效确切、使用安全的药物制 剂，尤其是注射剂和直接用于黏膜、创 面的药剂必须保证灭菌或无菌。 灭菌是保证用药安全的必要条件，是制药 生产中的一项中药操作。
无菌 指物体或一定介质中没有任何活的 微生物存在，即无论用任何方法（或通 过任何途径）都鉴定不出活的微生物体 来。 灭菌 应用物理或化学等方法将物体上或 介质中所有的微生物及其芽孢（包括致 病的和非致病的微生物)全部杀死，即获 得无菌状态的总过程。所使用的方法称 为灭菌法。
4滤过除菌设备 在无菌操作过程中用于液体或者气体 除 菌使用的过滤器，机械除菌的方法，适 用于对热不稳定的药物溶液、气体、水 等灭菌。 利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理， 除去对热不稳定的药品溶液或液体物质 中的细菌，从而达到无菌的要求。
特点： 不需要加热，可避免因过热而破坏分解 药物成分 滤过不仅将药液中的微生物除去，而且 除去微生物的尸体，减少药品中热原的 产生。 加压、减压都可以，一般在生产中采用 加压过滤。
灭菌方法基本分为三大类：物理灭菌法 （干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌 法、滤过灭菌法）、化学灭菌法（气体 灭菌法、化学灭菌剂灭菌法等）和无菌 操作法。物理灭菌法最常用。
பைடு நூலகம்
D值 微生物的耐热系数，是指在一定温度下，将 90% 90%微生物杀菌所需的时间，以分钟表示。 D值越大，该温度下微生物的耐热性就越强， 在灭菌中就越难杀灭。对某一种微生物而言， 在其他条件保持不变的情况下，D值随灭菌温 度的变化而变化，灭菌温度升高时，杀灭90% 的微生物所需的时间越短。
Z值 灭菌温度系数，指降低一个lgD所需的温 度数。在一定温度范围内（100~138℃） 与温度T呈直线关系。 Z=（T1-T2）/（lgD2-lgD1） 用来定量描述微生物对灭菌温度变化的 “敏感度”。Z值越大，微生物对温度变 化的“敏感性”越弱。一般Z值取10℃
FT值与F0值 FT值是指在一个给定Z值下，灭菌程序在 温度T下的等效灭菌时间，以分钟表示。 F0是一定灭菌温度下Z为10℃所产生的灭 菌效果与121 时Z为10℃所产生的灭菌效 果效果相同时所相当的时间。
连续式，隧道式干热灭菌机。整个生产 过程是连续进行的，前端与洗瓶机相连， 中间有相对独立的三部分组成：预热、 干热灭菌、冷却。后端设在无菌作业区。 自动化程度高，生产能力强，适用于大 规模的生产。
按干热灭菌加热原理来分 一种是热空气平行 流灭菌，即热层流式干热灭菌机。它是将高温 热空气经高效空气过滤器过滤，获得洁净度为 百级单向流空气，然后直接加热。 另一种是红外线加热灭菌，即辐射式干热灭菌， 它采用远红外石英管加热，采用辐射的热传递 原理，获得百级的垂直平行流空气屏保护，不 受污染，可直接灭菌。
特点：能穿透到介质的深部，适用于水 性注射液的灭菌，有些对高压蒸汽灭菌 不稳定的药物（维生素、阿斯匹林）用 微波灭菌就 比较稳定。
已研制成功的微波灭菌设备是利用微波的热效 应和非热效应（生物效应）相结合而成的。 热效应使细菌体内的蛋白质变性；非热效应干 扰细菌正常的生理代谢，破坏细菌生长的条件， 起到物理、化学灭菌所没有的特殊作用，并能 在低温下达到灭菌的效果（70℃左右）。 具有低温、常压、省时（灭菌速度快， 2~3min），高效、加热均匀、保质期长、节约 能源、不污染环境、操作简单、易维护能优点
1湿热灭菌设备 1）高压蒸汽灭菌器
是应用最早、最普遍的一种灭菌设备。常用 的有手提式、卧式、立式热压灭菌器。 以蒸汽为灭菌介质，用一定压力的饱和蒸汽， 直接通入灭菌柜中，对待灭菌品进行加热， 冷凝后的饱和水及过剩的蒸汽由柜体底部排 出。 用于输液瓶、口服液的灭菌，操作简单方便
①升温阶段靠在入口处控制蒸汽阀门，用阀门 产生的节流作用来调节进入柜内的蒸汽量和整 齐压力，降温时截断蒸汽，随柜冷却至一定温 度值才能开启柜门，自然冷却。（为什么？） ②空气不能完全排净，传热慢，使柜内温度分 布不均匀，存在上下死角温度较低，灭菌不彻 底。 ③降温靠自然冷却，时间长。容易使药液变黄 ④开启柜门冷却时，温差大，容易引起爆瓶和 不安全事故。
无菌操作法 指在整个操作过程中利用和 控制一定条件，尽量使产品避免微生物 污染的一种操作方法。无菌操作所用的 一切 用具，辅助材料、药物、溶媒、赋 形剂以及环境等均必须事先灭菌，操作 在无菌操作室进行。
中国《药品生产质量管理规范》，对灭 菌设备的规定是：灭菌柜应具有自动检 测、记录装置，其能力应与生产批量相 适应等具体的一些要求，对产品（包括 最终容器及包装）而言，选择何种灭菌 方法和灭菌设备必须经验证合格方可使 用。正确选择灭菌设备对保证灭菌产品 的质量就显得尤为重要
消毒 以物理或化学方法杀灭和物体上或 介质中的病原微生物。 防腐 用物理或化学方法防止或抑制微生 物生长繁殖。
热原的相关介绍 能够致热的微生物的尸体及其代谢产物，即细菌的一 种内毒素。细菌、霉菌、病毒均可产生热原。热原最 主要特性为耐热性，其为由磷脂、脂多糖和蛋白质所 组成 的复合物，存在于细菌的细胞和固体膜之间。脂 多糖是内毒素的主要成分，具很强的热原活性。热原 分子量为10×105左右。热原具耐热性、滤过性、水溶 性、 不挥发性。当热原被输入人体后，约0.5h后，使 人发冷寒战、高热、出汗、恶心、呕吐、昏迷甚至危 及生命，可于注射剂灭菌时根据其特性彻底破坏热原。
灭菌法是指用热力或其他适宜方法将物 体或介质一切存活的微生物杀死或除去 的方法。 灭菌法是制药生产的一项重要操作。尤 其对灭菌制剂、敷料和缝合线等。生产 过程中的灭菌是保证安全用药的必要条 件。
灭菌的目的：既要杀死或除去药剂中的 微生物，又要保证在灭菌过程中药物的 理化性质和治疗作用不受任何影响。 灭菌方法的选择必须结合药物的性质全 面考虑。
适用于医用高分子材料、医用电子仪器、卫生 材料等对湿、热不稳定的药物，还用于灭菌塑 料容器、注射器、注射针头、衣服、敷料及器 械对环氧乙烷稳定的物品。 注意：灭菌后的物品应存放在受控的通风环境 中并用适当的办法对灭菌后的残留物质加以监 控，以使残留气体环氧乙烷和其他挥发性残渣 降至最低限度。
第二节 湿热灭菌设备
物质在灭菌器内利用高温高压的水蒸气或其他 热力学灭菌手段杀灭细菌的方法。 蒸汽比热容大，穿透力强，容易使蛋白质变性 或凝固，故其灭菌可靠，操作简便、易于控制， 具有灭菌效率高，经济实用等特点。是目前制 剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。 缺点：对湿热敏感药物不适用。
湿热灭菌原理：当被灭菌物品置于高温 高压的蒸汽介质中时，蒸汽遇冷物品放 出潜热，把被灭菌物品加热，温度上升 到某一温度时，就有一些沾染在被灭菌 物品上的菌体蛋白质和核酸等一部分由 氢键连接而成的结构受到破坏，尤其是 细菌所依靠、新陈代谢岁必须的蛋白质 结构-酶，在高温和湿热条件下失去活性， 最后导致微生物灭亡。
一般在6~15m3的空间可装置30W的紫外 灯一只，灯距地面距离为2.5~3m为宜， 室内相对湿度为45~60%，温度为 10~55℃，杀菌效果最理想。
3）微波灭菌设备 利用频率为300MHz带300KHz之间的电磁波杀 灭细菌的设备。 原理是由于极性分子可强烈吸收微波，在交流 电场中，随着电压按高频率交替的交换方向， 正负电场的方向每秒钟改变几亿次或几十亿次， 极性水分子发生剧烈的旋转振动并发热，由于 分子间的摩擦而产生的热能达到灭菌的效果。
戊二醛对人体组织有中等毒性。对皮肤 黏膜有刺激性和致敏作用，空气中最高 允许质量浓度为1mg/m3 有人指出戊二 醛有致畸、致突变作用，可能有致癌作 用。