HLA配型与脐血移植.ppt-2000.10.20
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【医学ppt课件】 干细胞与脐带血
幹細胞研究的里程碑
一九九五年，美國國會通過一個法令，禁止政府以經費資助 人類胚胎的研究和應用，這個禁令遲緩了這一方面的研究， 因為政府一向是提供研究經費最大的來源。不過私人的生技 公司仍持續投入經費，到了一九九八年十一月的時候，湯姆 森（James Thomson）博士和吉爾哈特（J. Gearhart）博士各 自在美國《科學》期刊和《美國國家科學院院報》上發表論 文。他們的研究，各自從不同的來源，得到了多功能的幹細 胞，並且可以在實驗室中存活。
它主要應用於跟血液有關的疾病，例如各種貧血症，如鎌 刀形細胞貧血症、Blackfan-Diamond氏貧血症、Fanconi氏貧 血症與血癌等。
臍帶血幹細胞的好處
來源容易 採集簡單 成本較低 採集過程無痛苦 降低傳染病及病毒之感染 配型要求較低
如何挑選臍帶血銀行
是否符合國際間的移植基本條件 （儲存單位必須要有美國血庫學會(AABB)、FACT等針對 血庫的專業認證。 ）
臍帶血中富含之幹細胞，不僅可取代部分骨髓移植，近來 許多研究更發現幹細胞可培養成軟骨、心肌及肝臟組織等， 頗具臨床治療應用潛力。
什麼是幹細胞
所謂幹細胞（stem cell）是指尚未分化的細胞，能夠分裂成 為另一個幹細胞或分化成其他各種具有特定功能的細胞，如 神經、肌肉、血球、皮膚、骨骼等細胞。
是否具備擴大搜尋的能力 是否嚴格控管臍帶血運送時間與品質
儲存方式是否能多次應用 技術團隊的臨床經驗是否豐富 是否擁有兩座技術中心，以分散風險 有無提供年度解凍活性檢測報告
結論
臍帶血的應用預料將不僅止於移植，臍帶血中含豐富 的造血幹細胞極可能是基因治療最理想的工具細胞。
文獻報告顯示，臍血中之造血幹細胞能更有效地接受 新基因，並比骨髓造血幹細胞更能支援長期造血，這 些消息已使不少基因治療小組雀躍不已。
造血干细胞移植PPT幻灯片
G-CSF的安全性 分为近期和远期两类。 近期副作用最常见为骨痛，其他有发热、 头痛、恶心、呕吐、全身不适等。一般 停药后可迅速消失。
40
关于G-CSF的远期副作用，目前尚不清楚， 需要大量病例长期随访10年才能得出结 论。有个别报道非肿瘤性疾病患者，长 期使用G-CSF后出现染色体异常、出现骨 髓增生异常综合征（MDS）的报道。亦有 健康供者5年后出现染色体异常的报道。 但美国西雅图报告随访观察3-6年,未发 现G-CSF的副作用。
去红去浆aboabo血型不合的处理血型不合的处理52abo大不合输红细胞患者型o输血小板供体型a患者型bab型ababo血型不合移植后成分输血推荐原则括号内为举例说明53黏膜炎和营养支持黏膜炎和营养支持黏膜炎影响进食影响能量供应tbi和ctx等预处理药物引起tpn谷氨酰胺处理1局部静脉止痛药2保持口腔卫生3应用角化形成细胞生长因子支持治疗1胆汁淤积2食欲恢复延迟导致导致54移植物抗宿主病移植物抗宿主病gvhdgvhd产生要素和风险因素产生要素和风险因素gvhd移植物中含免疫活性细胞受体表达供体没有的抗原受体处于免疫抑制状态供受体hla不相合年龄性别差异基础疾病的类型和状态预处理方案感染组织损伤55gvhdgvhd的分级分类的分级分类按出现时间分
自体-PBSCT
取代
自体BMT
异体-PBSCT
15
预处理目的：
一、清除基础疾病 二、抑制受体免疫功能
16
预处理方案
含TBI的预处理方案
一般采用分次照射，总剂量范围12~15.75Gy TBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16为常用方案
不含TBI的预处理方案。
BU+CY
为最经典的常用方案
40
关于G-CSF的远期副作用，目前尚不清楚， 需要大量病例长期随访10年才能得出结 论。有个别报道非肿瘤性疾病患者，长 期使用G-CSF后出现染色体异常、出现骨 髓增生异常综合征（MDS）的报道。亦有 健康供者5年后出现染色体异常的报道。 但美国西雅图报告随访观察3-6年,未发 现G-CSF的副作用。
去红去浆aboabo血型不合的处理血型不合的处理52abo大不合输红细胞患者型o输血小板供体型a患者型bab型ababo血型不合移植后成分输血推荐原则括号内为举例说明53黏膜炎和营养支持黏膜炎和营养支持黏膜炎影响进食影响能量供应tbi和ctx等预处理药物引起tpn谷氨酰胺处理1局部静脉止痛药2保持口腔卫生3应用角化形成细胞生长因子支持治疗1胆汁淤积2食欲恢复延迟导致导致54移植物抗宿主病移植物抗宿主病gvhdgvhd产生要素和风险因素产生要素和风险因素gvhd移植物中含免疫活性细胞受体表达供体没有的抗原受体处于免疫抑制状态供受体hla不相合年龄性别差异基础疾病的类型和状态预处理方案感染组织损伤55gvhdgvhd的分级分类的分级分类按出现时间分
自体-PBSCT
取代
自体BMT
异体-PBSCT
15
预处理目的：
一、清除基础疾病 二、抑制受体免疫功能
16
预处理方案
含TBI的预处理方案
一般采用分次照射，总剂量范围12~15.75Gy TBI+CY、TBI+VP16、TBI+CY+VP16为常用方案
不含TBI的预处理方案。
BU+CY
为最经典的常用方案
HLa分型和组织移植英文版.ppt
Location of HLA/MHC
▪ The MHC complex is a collection of genes arrayed within a long continuous stretch of DNA on chromosome 6. Each HLA type of associated with a different class of MHC molecule.
HLA TYPING & ORGAN TRANSPLANTATION
Scott Bainbridge Elena Crouson
Israfiel Mohammed Sarah Tucker
Organ Transplantation
▪ What is it?
▪ Organs or tissues from one human being (the donor) are put into another person's body (the recipient).
▪ Class III- encodes various secreted proteins that have immune function including components of the complement system; C2,C4, Factor B, &TNF, and molecules involved in inflammation.
▪ Factors Effecting Transplantation?
▪ HLA Antigens
Statistics on Organ Transplantation
▪ There are more than 91,500 people on the organ transplantation waiting list.
器官移植和HLA配型
提高HLA配型准确性的方法
总结词
提高HLA配型准确性是降低免疫排斥反应和确保器官移 植成功的关键。
详细描述
采用高分辨率的HLA分型技术是提高配型准确性的重要 手段。该技术可以更精确地检测HLA的基因型，从而更 准确地评估供、受体之间的匹配程度。此外，加强国际 合作和数据共享也是提高配型准确性的有效途径。通过 建立全球性的HLA数据库和标准化的配型流程，可以更 好地利用有限资源，为更多的患者提供合适的器官移植 。
从逝世的捐献者身上获取器官，用于 移植。
器官移植的历史与发展
早期历史
器官移植的概念可以追溯到古代，如印度教经典《摩奴法 典》记载了关于眼角膜移植的故事。
技术进步
随着免疫抑制药物的研发、手术技巧的提高以及对HLA配 型的深入研究，器官移植的成功率逐渐提高，患者的生存 时间也不断延长。
现代发展
自20世纪50年代起，随着医学技术的进步，器官移植逐 渐成为现实。1954年，美国进行了世界上第一例肾移植 手术，标志着器官移植的开端。
全球合作
目前，全球许多国家都在开展器官移植工作，国际间的合 作也日益加强，推动着器官移植技术的不断进步。
02
HLA配型在器官移植中 的作用
HLA配型的定义
01
HLA配型是指通过检测供体和受体 的人类白细胞抗原（HLA）基因型， 以评估两者之间的相容性程度。
02
HLA基因位于人类第六号染色体 上，是人体最复杂的基因系统之 一，其编码的抗原在免疫应答和 组织配型中具有重要作用。
政策与法规
制定和完善相关的政策与法规，规范 全球性的器官移植活动，保障患者的 权益和安全。
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HLA简介ppt课件
B5 B51 B52
B77 B17 B57
B59 B53 B49 B44 B63 B58
B21 B12 B15
Bw6
B48 B40 B60 B61 B73 B7 B22 B54 B55 B56 B67
B41 B42
B39
B14
B64
B65
B8
B18
B35
B50
B45
B76
B62
B75
B70
B46
B71
13
A36 A3 A26
A30
HLA-A Locus Cross-reactivity
A1
A2
A28
A11
A68
A10
A66 A25 A34
A43
A19
A31 A29 A32
A9 A23 A24
A69
宽窄团 强交叉 弱交叉
A33 A74
14
DR13 DR14
DR17
DR11 DR12 DR18 DR8 DR52
北京市红十字血液中心 北京红十字血液研究所
1
2
3
谢
谢
4
A
C
B
Coplement
D
Centromere
21-OHB C4B 21-OHA C4A Bf C2
DR
DR DQ DN DP DO
DQ
DP
A B4 B3 B2 B1 A1 B1 A2 B2 A1 B1 A2 B2
5
HLA 分类
1.HLA-Ⅰ A、 B 、 C 2.HLA-Ⅱ DR 、 DQ 、DP 3.HLA-Ⅲ BF 、C、 TNF、HOT、21-羟基酶
30
器官移植和HLA配型
基因型别 等位基因数 抗原特异性
Ⅱ类基因
DPB DPA DQB DQA DRB DRA
126 23 81 24 5A
851 276 506
62 10 28
.
（二）单体型和连锁不平衡性
1.单体型遗传
父母与子女完全相同的几率： 0 父母与子女一半相同的几率：100% 子女间完全相同的几率： 25% 子女间一半相同的几率： 50% 子女间完全不同的几率： 25%
意义：器官移植选择供体顺序
自身﹥同卵双生﹥兄弟姐妹﹥父母﹥亲属﹥无关人群
.
（一）HLA为高度多态性基因 （二）单体型和连锁不平衡性
1.单体型遗传 2.连锁不平衡性
.
第2节 HLA与器官移植
.
决定移植“成败”的抗原
主要组织相容性抗原 在三类HLA分子中，Ⅰ、Ⅱ类分子是触
发移植排斥反应的首要抗原。
HLA-Ⅰ类分子
HLA-Ⅱ类分子
.
公元4世纪. 罗马教堂
同种同基因移植
移植物抗原刺激受者的免疫系统/受者组织抗原刺激移
植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为移植排斥反应
自体移植
同种异基因移植
异种同移种植 异型移 植排斥反应
.
第1节 MHC基因和遗传特点（复习）
MHC基因的构成 MHC基因的特性 MHC基因的意义
台盼蓝 伊红
2.流式细胞术
碘化丙啶 7-AAD
结果测定
.
染料拒染法的判定标准
死（着染）细胞（%） 0～10 11～20 21～50 51～80 >80
记分 1 2 4 6 8 0
结果判断 阴性
可疑阴性 弱阳性 阳性 强阳性
未试验或不能读数
器官移植和配型课件
3H-TdR 掺入法 MTT还原法
第43页，共57页。
（1）阴性分型法
照射处理 +
刺激细胞 HLA-DP1
受者T淋巴细胞
纯合子细胞 只表达HLA-DP1
增殖弱 HLA-DP1
非HLA-DP1
增殖强
第44页，共57页。
（2）阳性分型法
照射处理 +
预致T敏细胞 待测B淋巴细胞 非HLA-DP1
除DP抗原外，其他 HLA 抗原相同
细胞分型技术
分子生物学分型
20世纪60 年代 20世纪70 年代 20世纪80 年代
第35页，共57页。
一、血清学分型技术
1.原理
应用一系列已知HLA特异性的分型血 清与待测的淋巴细胞反应，通过补体依 赖的细胞毒性实验，来检测HLA抗原特
异性。
典型技术：定型板法（微量细胞毒实验）
第36页，共57页。
同种异型移植 （4）异种移植（xenograft）
第19页，共57页。
一、同种异型排斥反应的识别机制 受者对T细胞对供者的MHC分子的直接与
间接识别。 （一）直接识别机制：
第20页，共57页。
直接识别
受者T细胞
第21页，共57页。
受者T细胞直接识别的靶结构
第22页，共57页。
同种异型抗原的直接识别及其效应
2.必要时做肾组织活检；
3.血药浓度检测，指导合理用药，减肝、脏肾毒性和免 疫抑制。
第53页，共57页。
移植前免疫学检测
1.ABO血型抗原一致
2.HLA配型 主要做HLA-DR、A、B
3.混合淋巴细胞反应：阴性
4.受者血清细胞毒性实验：阴性
受者血清+供者细胞
第43页，共57页。
（1）阴性分型法
照射处理 +
刺激细胞 HLA-DP1
受者T淋巴细胞
纯合子细胞 只表达HLA-DP1
增殖弱 HLA-DP1
非HLA-DP1
增殖强
第44页，共57页。
（2）阳性分型法
照射处理 +
预致T敏细胞 待测B淋巴细胞 非HLA-DP1
除DP抗原外，其他 HLA 抗原相同
细胞分型技术
分子生物学分型
20世纪60 年代 20世纪70 年代 20世纪80 年代
第35页，共57页。
一、血清学分型技术
1.原理
应用一系列已知HLA特异性的分型血 清与待测的淋巴细胞反应，通过补体依 赖的细胞毒性实验，来检测HLA抗原特
异性。
典型技术：定型板法（微量细胞毒实验）
第36页，共57页。
同种异型移植 （4）异种移植（xenograft）
第19页，共57页。
一、同种异型排斥反应的识别机制 受者对T细胞对供者的MHC分子的直接与
间接识别。 （一）直接识别机制：
第20页，共57页。
直接识别
受者T细胞
第21页，共57页。
受者T细胞直接识别的靶结构
第22页，共57页。
同种异型抗原的直接识别及其效应
2.必要时做肾组织活检；
3.血药浓度检测，指导合理用药，减肝、脏肾毒性和免 疫抑制。
第53页，共57页。
移植前免疫学检测
1.ABO血型抗原一致
2.HLA配型 主要做HLA-DR、A、B
3.混合淋巴细胞反应：阴性
4.受者血清细胞毒性实验：阴性
受者血清+供者细胞
造血干细胞移植护理课件PPT
三、移植后护理
移植早期护理
应严格执行消毒隔离制度，每日测体温、脉 搏各4次，测血压、体重各1次，详细记录出 入量。观察有无出血、恶心、呕吐、大小便 异常情况。嘱病人绝对卧床休息。
移植物抗宿主病（GVHD）护理
皮肤改变
单独或联合应用免疫抑 制剂和清除T淋巴细胞。
移植后恢复期护理
做好生活护理，鼓励进食高蛋白、高热量、 高维生素、易消化的饮食，协助进行适当 活动，增强机体抵抗力
自体干细胞或脐血干细胞，在深低温下 衣被、药、食具、便器、书报等，均需消毒处理，以防外源性感染。 保存的置40℃水浴中迅速解冻静脉回输， 4℃保存的在48h内静脉回输。
中和肝素
输注骨髓造血干细胞时另建 一静脉通路输注鱼精蛋白。
输注注意点
输骨髓造血干细胞前应将采集瓶倒置30 分钟，使脂肪浮于上层，每袋骨髓液输 至最后5ml时弃去 。
简介
• 造血干细胞移植是治疗血液病和恶性肿瘤 的有效方法。其基本原理和过程是：首先 对患者进行超剂量（或致死剂量）的放、 化疗，以最大限度的清除患者体内的肿瘤 或骨髓中的异常细胞群以抑制或摧毁宿主 的免疫系统（对异基因而言），然后移植 供者或已采集保存的患者自身的造血干细 胞，从而重建患者的造血和免疫系统功能。 它包括骨髓移植、外周血干细胞移植和脐 带血移植。
衣被、药、食具、便器、书报等，均需消
毒处理，以防外源性感染。
全面检查
发现感染或者带菌情况应该积极治疗。
清洁身体
入室前三天每天口服不吸收抗生素，进消 毒饮食，洗必泰液擦浴，便后清洗或坐浴； 每天两次消毒外耳道、鼻腔、眼睛。
入室前1天修剪指（趾）甲、剔毛发。
入室当天清洁灌肠。药浴20分钟，更换无 菌衣、裤、拖鞋入层流室。
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三残基模型与血清型的对应关系
E62
G62 L62 Q62 R62
A9A23A24
A2B17B57B58 A29A43 A1A3A11A30A31A32A36A74 A10A19A25A26A28A33A34A66A69B5B7B8B12B13B14B15B16B18B21B22B27B35B37B38 B39B40B41B42B44B45B46B47B48B49B50B51B52B53B54B55B56B59B60B61B62B63B64 B65B67B70B71B72B75B76
Res M分组 A1(R114) A2(K127) 抗原特异性 A1,A3,A29,A36 A2,A23,A24,A68,A69
A10/A19(Q114)
B5/B8(F67) B7(A71-D74) B8(T69-S77) B12(T41) B17/63(S70) Bw4(R83)
A25,A26,A34,A66,A19(A31,A32,A33,A74),A43
10 Residue model
Q114 R114 K127 A10 A19 A25 A26 A31 A32 A33 A36 A43 A66 A74 A1 A3 A11 A29 A36 A2 A9 A23 A24 A28 A68 A69
T69-S77
T41 F67
B8 B14 B16 B39 B64 B65 B78
B5(B51),B35,B53,B78,B8,B57 B7,B22(B54,B55,B56),B27,B42,B46,B67 B8,B14(B64,B65),B16(B39),B78 B12(B44,B45),B13,B21(B49,B50),B40(B60,B61),B41,B47 B17(B57,B58),B63,B59 A9(A23,A24),A25,A32,B5(B51,B52),B12,B13,B17(B57,B58), B21(B49),B27,B37,B38,B47,B53,B59,B63,B77
免疫反应的核心是“T细胞受体 （TCR）+主要组织相容性复合体 （MHC）+8~11个氨基酸肽片段”组成 的三原复合体 。
1992年Takimoto等提出了HLA 残基配型。免疫学基础研究证明， 受者细胞真正识别的抗原决定簇是 8~11个氨基酸的肽片段。将I类抗 原中关键残基归为10个组。
血清型与氨基酸残基配型的对应关系
1、 抗血清和基因分型试剂盒的质量
供体 ..，33 .. ，..
II度
移植后患者的A2
A33
HLA-A*02011/3301α1非抗原结合区 三维结构比较
HLA-A*02011 a1
图4
HLA-A*3301 a1
病例五
研究 对象 HLA-I类分型 A B
DR DQ
测序
HLA三维结构
GVHD
患者 11,33 供体 .., ..
58, 60 .., 13
HLA配型与脐血移植
—移植供受体HLA配型的研究进展
军事医学科学院附属医院 孔繁华
背 景
免疫遗传学包括三大部分
•
MHC（主要组织相容性复合体）
• TCR（T细胞受体） • Ig （免疫球蛋白）
其中MHC是国际免疫学研究中最活跃
的部分
1958年法国医生J. Dausset 第一个 发现了人类白细胞抗原（HLA）。40年来 关于MHC（主要组织相容性复合体）的研 究非常活跃，多次召开国际会议，每次都 有新的进展。 2001年又有一次国际盛会将在美国西 雅图召开—第十三届国际组织相容性专题 讨论会。
4 序列特异性寡核苷酸探针（SSOP：sequence specific oligonucleotide probes）
5 PCR直接序列测定（PCR/sequencing）
（三）HLA三维结构差异与
GVHD相关性研究
供受体HLA-A、B、DR和DQ配型一致时，移植后 仍有50%的病人发生不同程度的GVHD。 基因型别不同时，并不发生重症GVHD 。 我们根据“结构与功能相统一”的原则，设想供
Res M分组 抗原特异性
DQ1 DQ2 DQ3 DQ4 DRB3
DR1(DR10), DR2(DR15, DR16), DR6(DR13, DR14) DR3(DR17, DR18), DR7 DR4, DR5(DR11, DR12), DR9, DR14 DR8, DR18 DR3(DR17, DR18), DR5(DR11, DR12),
R83
A9 A23 A24 A25 A32 B5 B12 B13 B17 B21 B27 B37 B38 B44
B47 B49 B51 B52 B53 B57 B58 B59
A71-D74
B5 B7 B22 B27 B42 B46 B54
1996年Takimoto等研究了HLA分子结构 中朝向T细胞受体方向的残基，发现62，65， 163位三个残基朝向TCR。回顾性研究87~95 年44891份病例，发现：
（二）基因分型技术
• 早期的方法：限制性片段长度多态性（RFLP）， 1980年Botstein等研究，现已被PCR/RFLP方法取代。 2 序列特异引物（SSP：sequence specific primers）， 1990年Fugger等用于HLA-DP分型 3 单链构象多态性（SSCP：single strand conformation polymorphism）
R163
T163
A1A10A11A25A26A43
A2A3A9A19A23A24A28A29A30A31A32A33A34A36A68A69A74B8B14B16B18B22 B37B38B39B41B42B54B55B59B64B65B67
三残基匹配存活率 > A、B、DR不匹配者
三残基不匹配存活率 < A、B、DR位点匹配者
27(83)* 49(98)* 49 —
9(37)* 22(63)* 22 —
*骨髓移植后GVHD发生率
以上资料表明，尽管脐血造血干细胞可 能因为细胞发育阶段较早，移植后GVHD的 发生程度比较轻，但 HLA 配型仍 是脐血移植
成败的关键因素。 GVHD的高危因素：
•
• •
供受体HLA匹配程度
脐血供体来源（亲属或非亲属） HLA完全匹配的亲缘关系移植，急性GVHD
HLA-A*6801的测序图
抗原结合区的结构存在明显不同
抗 原 结 合 区
HLA A*02011结构 图3
HLA A*6801结构
病例四
研究 对象 HLA-I类分型 A B
DR DQ
测序
HLA三维结构
GVHD
患者 1，2
13，37
.. ..
.. A*02011 .. A*1 例脐血移植中 HLA 匹配程 度 与 G V H D 的 相 关 性 。
供受体HLA匹配与GVHD相关性（N=381）
HLA匹配程度 完全匹配 1个抗原不匹配 2个抗原不匹配 3个抗原以上不匹配 移植成功率（%） GVHD II—IV度 GVHD III—IV 度
100 82 78 69
B12 B13 B21 B40 B41 B44 B45 B47 B49 B50 B60 B61 B5 B8 B35 B51 B53 B57 B78
S70
N80
B17 B57 B58 B63
A11B7B8B14B15B16B18B22B35B39B40B41B42B45B46B48 B50B54B55B56B60B61B64B65B67B70B71B72B75B76B78B79
受
体HLA分子三维构象的差异可能是引发GVHD的更直 接原因。
病例一
研究 HLA-I类分型 A B 对象 患者 供体 HLA-II类分型 DRB1 DQB1 0401 0404 测序 HLA三维结构 GVHD
差2个aa
三维结构 差别不大
II度
HLA-DRB1*0401与*0404β1抗原结合
区空间结构的比较
MHC与移植是每次会议讨论的重点。
这位开创HLA理论的J. Dausset 医生，于1980年获得了诺贝尔奖。
通过大样本的临床病例分析， 最终证明，HLA配型是移植存活， 尤其是长期活存的关键因素。
一、脐血移植中GVHD发 生与HLA相关性的研究
1988年法国巴黎Gluckman等 进行了第一例脐血移植后，许多国 家相继进行了脐血移植。
的发生率为9%，HLA不匹配的亲属脐血移植，
急性GVHD发生率为50%。
二、HLA 配型技术
血清-细胞学配型 基因配型 氨基酸残基配型 三维结构配型 60年代 80年代 90年代 近几年
（一）血清学分型技术
• 补体依赖性微量淋巴细胞毒试验 • 1964年第一届国际MHC研讨会，
Terasaki创建
G65 Q65
A9A23A24 B5B7B8B12B13B14B15B16B18B21B22B27B35B37B38B39B40B41B42B44B45B46B47
B48B49B50B51B52B53B54B55B56B59B60B61B62B64B65B67B70B71B72B75B76
R65 E163 L163 A1A2A3A10A11A19A25A26A28A29A30A31A32A33A34A36A43A66A68A69A74B17B57B58B63 B7A66B13B27B40B47B48B60B61 B5B12B15B17B21B35B44B45B46B49B50B51B52B53B56B57B58B62B63B70B71B72B75B76
HLA-DRB1*0401 a1 图2
HLA-DRB1*0408 a1