TOK-001_CYP17抑制剂和雄激素受体(AR)拮抗剂_851983-85-2_Apexbio
达格列净通过抑制血清糖皮质激素调节激酶1逆转Th17Tregs失衡延缓糖尿病肾脏疾病进展
达格列净通过抑制血清/糖皮质激素调节激酶1逆转Th17/Tregs失衡延缓糖尿病肾脏疾病进展糖尿病肾脏疾病(Diabetic Kidney Disease,DKD)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,也是导致终末期肾病的最主要原因之一。
目前关于糖尿病肾脏疾病发生发展机制并不是完全清楚。
有研究表明,T细胞免疫在糖尿病肾脏疾病发生发展过程中起到重要作用,而其中辅助性T细胞17(Helper T cell 17,Th17)与调节性T细胞(Regulatory T cell,Tregs)比例的失衡能促进糖尿病肾脏疾病的发生及发展。
血清/糖皮质激素调节激酶1(Serum/Glucocorticoid Regulated Kinase 1,SGK1)是一种广泛表达于各个组织器官的丝氨酸-苏氨酸激酶,其可被高盐环境所激活,有研究表明活化的血清/糖皮质激素调节激酶1能促进初始T细胞向辅助性T细胞17分化,进而导致组织中辅助性T细胞17与调节性T细胞比例的失衡,这与Foxol/IL-23R通路激活相关。
钠离子/葡萄糖同向转运体2(Sodium/Glucose cotransporter 2,SGLT2)是一类广泛表达于肾小管上皮细胞的转运蛋白,高糖环境下,肾小管上皮细胞中钠离子/葡萄糖同向转运体2表达明显升高,促进了肾小管上皮细胞对钠离子及葡萄糖的重吸收,进而导致肾脏组织钠离子浓度升高,形成局部高盐环境。
因此,本研究旨在探讨钠离子/葡萄糖同向转运体2是否能通过增加肾小管上皮细胞重吸收钠离子,激活血清/糖皮质激素调节激酶1进而引起肾组织中辅助性T细胞17与调节性T细胞比例的失衡,最终促进糖尿病肾脏疾病进展。
并进一步探讨达格列净对上诉机制的抑制作用。
方法1、动物实验实验使用8周龄db/db小鼠(n=18)及8周龄C57L6野生型小鼠(n=6)。
将db/db小鼠随机均分为糖尿病对照组(DM组)、糖尿病+达格列净组(Dap 组)和糖尿病+伏格列波糖组(Vog组),分别每天以生理盐水(1mg/kg·d)、达格列净(1 mg/kg·d)和伏格列波糖(0.6 mg/kg·d)进行灌胃。
α7烟碱型受体兴奋剂、拮抗剂对胆管癌细胞侵袭能力的影响及机制
制可能通 过改变 烟碱型受体活性而发挥作用 。
关键 词 ： 胆管癌 ； ａ ７烟碱型受体 ； 尼古 丁； 银环蛇毒素
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ ． ２ ０ １ ４ ． ０ ３ ． ０ ０ １
中图分类号 ： Ｒ ７ ３ ５ ． ８
山东 医药 ２ ０ １ ４年第 ５ ４卷 型受体兴奋剂 、 拮抗剂对胆管癌 细胞侵袭能力 的影 响及 机制
于成 涛 ， 刘 广伟 ， 孙 志俭 ， 卢 云
（ 青岛大学附属 医院黄岛院区， 山东青岛 ２ ６ ６ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 目的
观察 烟碱 型受体兴奋剂 尼古 丁 、 拮抗剂 银环蛇 毒素 （ ｅ Ｌ — Ｂ Ｔ Ｘ） 对 胆管癌 细胞侵袭 能力 的影 响 ，
并探讨机 制。方法 取 对数期胆管癌细胞 ， 去血 清培养 １ ２ ｈ ， 取２ ０ ０ 浓度分别为 ０ ． ５ ｘ１ ０ 、 １ ． ０ ｘ１ ０ 、 １ ． ５ ｘ１ ０ 、
２ ． ０ ｘ １ ０ ／ ｍ Ｌ的胆管癌细胞加入 Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｗ ｅ ｌ ｌ 上室 ， 下室加入 １ ０ ％血清的 Ｒ Ｐ ＭＩ １ ５ ４ ０培养 液 ６ ０ ０ Ｉ ｘ Ｌ ， 于１ ２ 、 ２ ４ 、 ３ ６ 、 ４ ８ ｈ
胞侵袭数分别 为（ １ ６ ． ８ ９ ± １ ． ２ ７ ） 、 （ １ ８ ． １ ６ ± ０ ． ８ ９ ） 、 （ １ ８ ． ２ ０ ± １ ． ４ ６ ） 、 （ １ ８ ． １ ５ ± ２ ． ０ １ ） 个， 实验 １ 组与后三组 比较 ， Ｐ均
＜ ０ ． ０ ５ 。结论 尼古丁可 明显增强胆管癌 细胞 的侵袭 能力 ， ｏ ｔ ． Ｂ Ｔ Ｘ可 明显抵 消尼古 丁所产 生的促侵 袭能力 ， 其机
醛固酮拮抗剂
多个临床实验表明,血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以抑制心室重构、降低房颤发生率。 有研究表明醛固酮受体拮抗剂能降低心衰和心梗后左室功能障碍者的死亡率,本研究则表明醛固酮受体拮抗剂能降 低高血压、慢性心功不全患者房颤的发生率,从而改善预后,防止并发症的发生,降低住院率。故螺内酯可作为房 颤患者防止心脏重构、改善预后的必选治疗药物。
高醛固酮血症是高血压常见的原因，许多研究结果发现，醛固酮拮抗剂用于利尿剂、ACEI和ARB多种药物联 合不佳时的高血压是适宜的。
醛固酮有独立并且相加于AngⅡ的对心脏结构和功能的不良作用，如引起内皮功能异常、血管炎症和心肌纤 维化等。（心肌和血管壁的重塑功能方面。）短期使用ACEI治疗心力衰竭时醛固酮下降心力衰竭患者长期使用 ACEI时，一度降低的血浆醛固酮水平常常会重新升高，出现所谓“醛固酮逃逸现象”。此外，其他途径如低钠或 促肾上腺皮质激素等也能增高醛固酮水平。因此，在ACEI基础上加用醛固酮受体拮抗剂，有助于进一步抑制醛固 酮的有害作用。上文已述,除经典途径外,AngII的产生还有其它旁路。包括组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂、 弹性蛋白酶、糜酶催化活性较ACE高20倍。不被ACEI所抑制,不降解缓激肽。研究表明醛固酮可以促使心肌细胞肥 大、成纤维细胞增殖以及胶原的产生，导致心肌及血管周围的纤维化、阻断心肌对肾上腺素的摄取、增加纤维蛋 白溶酶原激活剂抑制物水平，同时可以导致血管损伤、内皮功能障碍，降低血管顺应性。醛固酮受体拮抗剂除了 保钾利尿作用外，可以阻止心肌和血管周围的纤维化，但不影响心肌组织的修复及瘢痕形成，改善舒张和收缩功 能，改善心脏重构。可以降低血浆儿茶酚胺水平，减少室性异位激动。同时，醛固酮受体拮抗剂还可以改变心率 变异性和压力反射敏感性。这些都对心力衰竭的病人有益 。
2022年国家谈判药品目录
60
结构脂肪乳(20%)/氨基酸(16)/葡萄糖(13%)注 需经营养风险筛查，明确具有营养风险，且不能经饮
射液
食或“肠内营养剂”补充足够营养的住院患者方予支
61 小儿多种维生素注射液(13)
限与肠外营养药物配合使用时支付，单独使用不予支 付。
62 艾考糊精腹膜透析液
63 门冬氨酸钾镁木糖醇注射液 64 醋酸艾替班特注射液 65 拉那利尤单抗注射液 66 注射用重组人脑利钠肽 67 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液
用于下列患者群体出血的治疗，以及外科手术或有创 操作出血的防治： 1.凝血因子VIII或IX的抑制物>5个Bethesda单位(BU) 的先天性血友病患者；预计对注射凝血因子VIII或凝 血因子IX，具有高记忆应答的先天性血友病患者；2. 获得性血友病患者；3.先天性凝血因子VII(FVII)缺乏 症患者；4.具有血小板膜糖蛋白IIb－IIIa(GPIIb－ IIIa)和/或人白细胞抗原(HLA)抗体和既往或现在对血 小板输注无效或不佳的血小板无力症患者。 限实体瘤化疗后所致的血小板减少症或原发免疫性血 小板减少症(ITP)。
限成人2型糖尿病患者。
限绝经后女性骨质疏松症。
限C型尼曼匹克病患者。
限临床确诊的糖尿病周围神经病变患者。 限中度至重度活动性溃疡性结肠炎的二线用药或中度 至重度活动性克罗恩病的二线用药。 本品用于确诊为法布雷病(α-半乳糖苷酶A缺乏症)患 者的长期酶替代治疗。本品适用于成人、儿童和青少 年。尚未确定本品在0-6岁儿童中的安全性和有效性。 限WHO功能分级II级-III级的肺动脉高压(WHO第1组)的 患者。
限洋地黄中毒引起的心律失常患者。
用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的遗传性血管性水 肿(HAE)急性发作。
最新上市的一款肾病新药，显著降低尿毒症风险！非奈利酮快来了解
最新上市的一款肾病新药，显著降低尿毒症风险！非奈利酮快来了解好消息，又一款肾病重磅新药--非奈利酮，在国内上市啦！近日，已正式开始面向全国各省市医院和药房供药，这标志着我们慢性肾脏病治疗领域将开启全新时代。
非奈利酮，是第三代盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。
这类药物的第一代是螺内酯，第二代是依普利酮。
第三代非奈利酮，其受体选择特异性高于螺内酯，而受体亲和力又强于依普利酮，这些特性使得非奈利酮能取得更好疗效的同时，又避免了前两代诸多不良反应。
非奈利酮到底有什么用？效果具体如何？我们快来一睹为快！1. 非奈利酮，阻断盐皮质激素受体（MR）过度激活，强效抗炎、抗纤维化，心肾双重获益！众所周知，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在肾脏、心脏和血管的生理调节过程中发挥了重要作用。
越来越多研究证据表明，醛固酮和盐皮质激素受体（MR）过度激活，是很多常见疾病发生发展的重要环节，包括慢性肾病、高血压和心力衰竭。
MR过度激活促进活性氧产生，促进炎症反应，和促纤维化，最终导致肾小球肥大、肾小球硬化，心肌肥大、心室重构等心肾病理改变。
因此，通过抑制盐皮质激素受体（MR）激活，可以抑制炎症反应，降低肾小球高压和高滤过，抑制硬化、纤维化，治疗慢性肾病。
第一代盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯，和第二代依普利酮均积累了一定的心肾保护证据，然而，传统盐皮质激素受体拮抗剂的诸多不良反应，例如，螺内酯特异性较差，同时有抑制雄激素受体的作用，导致男性乳腺发育、勃起障碍，以及女性月经紊乱等不良反应。
另外，螺内酯和依普利酮使相当一部分患者发生高钾血症。
这些不良反应，严重限制了盐皮质激素受体拮抗剂在临床中的应用。
与传统盐皮质激素受体拮抗剂相比，第三代盐皮质激素受体拮抗剂---非奈利酮，通过从数百万种化合物进行不断筛选和优化，对MR 拮抗能力更强，选择性更高（对雌孕激素受体亲和力极低），因此，抗炎和抗纤维化作用加强的同时，又避免了性激素相关不良反应。
日本常用处方药
【 EPL日本护肝药 脂肪肝、慢性肝炎、酒精肝、改善肝脏机能 】脂肪肝是指由于各种原因引 起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝 炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。“脂肪肝”是一种常见的临床现象，而非 一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病， 早期诊断并及时治疗常可恢复正常，酒精肝的患者也要 注意⚠ 喝酒已是生活中、工作中无可避 免的事，然而喝酒对肝脏的破坏性是久储积累的，如不趁早改善缓和酒精肝病患，重伤只是一 瞬间的事情，不可不防！ 用法 ：一日3次 ，一次2粒。‼ 禁忌：服药期间禁止喝酒 [愉快]
期·胃溃疡，吻合部溃疡 持续服用到8个星期· 逆流性食道炎 持续服用到8个星期 一粒 （10mg） 一天一次2粒· 万一病情有复发的情况下、逆流性食道炎的维持疗法 一粒（10mg） 一天一次1粒～2粒
【高级胃药】
全球经典药推荐——专治多年老胃病：日本处方药 【高级胃药】 价格小贵，效果很好。中文 名：“埃索美拉唑”。 主治：超强力抑制胃酸分泌，胃溃疡，胃返流，胃糜烂，胃痛，胃下垂， 慢性胃炎，十二指肠溃疡，吻合部溃疡，逆流性食管炎，食道返流，胃MALT淋巴瘤，早期胃癌 等治疗与控制复发，改善及缓和腹痛等广泛的消化器中的不适的效果。同时也用于在胃粘膜 等，辅助胃内感染的幽门螺杆菌的除菌的时候使用。副作用的出现概率相对来说是非常低。效 能是奥美拉挫的1.6倍，目前只有日本和美国有。 规格：一盒100粒。 服用方法：一天1次，一 次1粒。一天1次的服用 ，24小时可以抑制胃酸的分泌，根据各种病情症状通常服用6个星期～8 个星期为止。因为有很强的作用，在发售以后每年的销售额不断的在提高，逆流性食道炎和胃 溃疡等的治疗被多数的医生作为第一的选择药。也成为防止胃酸形成的首选药。对逆道性食管 炎的治愈率达到83.7以上。
非肽类促性腺激素释放激素受体拮抗剂治疗子宫肌瘤严重月经出血的Ⅱb期临床试验获阳性结果
非肽类促性腺激素释放激素受体拮抗剂治疗子宫肌瘤严重月经出血的Ⅱb期临床试验获阳性结果
黄世杰
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】2017(44)7
【摘要】公司宣布期临床试验评价非肽类促性腺激素释放激素受体（受体）拮抗剂依拉戈利（elagolix）单药或伍用反向添加炔雌醇炔诺酮醋酸酯治疗结果。
与安慰剂比较,治疗子宫肌瘤严重月经出血达到主终点,严重月经出血减轻。
【总页数】1页(P706-706)
【关键词】子宫肌瘤;临床试验;月经;非肽类;受体拮抗剂;炔诺酮;炔雌醇;醋酸酯;安慰剂对照;双盲
【作者】黄世杰
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R736.1
【相关文献】
1.神经激肽1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期组织水肿的影响[J], 陶克;陈璧;胡大海;王波涛
2.NK1受体非肽类拮抗剂L-703,606对严重烫伤大鼠早期P物质免疫反应阳性神经的影响 [J], 陶克;陈璧;胡大海;汤朝武
3.神经激肽1受体非肽类拮抗剂对严重深Ⅱ度烫伤大鼠早期炎性神经递质P物质免疫活性物质含量的影响 [J], 陶克;陈璧;卢宝弼;胡大海;汤朝武
4.β-3肾上腺素受体激动剂vibegron治疗膀胱过度活动症Ⅲ期临床试验获阳性结果 [J],
5.降钙素基因相关肽受体拮抗剂rimegepant治疗偏头痛完成第2次Ⅲ期临床试验患者入选工作 [J], 黄世杰
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依普利酮
外观与性状：白色固体 密度：1.31g/cm3 熔 点 ： 2 4 1 - 2 4 3 ºC 沸点：597.9ºC at 760mmHg 闪 点 ： 2 5 9 . 5 ºC 折射率：1.587 蒸汽压：0mmHg at 25°C
1、摩尔折射率：106.12 2、摩尔体积（cm/mol）：315.6 3、等张比容（90.2K）：851.9 4、表面张力（dyne/cm）：53.0 5、极化率（10-24cm3）：42.07
依普利酮
介绍
目录
01 化合物简介
03 相关研究
02 相关药品说明书
依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，2002年被国家食品与药品管理局批准应用于临床，纯品为白 色或类白色晶体，拮抗醛固酮作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应小，对治疗高 血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的良好替代药物。
相关研究
FDA已经批准了依普利酮（Inspra - Pfizer公司）用于病情稳定的左室收缩功能不良（射血分数<40%）和 急性心梗(MI)后充血性心衰病人，以提高生存率。依普利酮是第一个获准用于该适应证的醛固酮受体阻断剂。 FDA的批准是基于EPHESUS（依普利酮用于急性心梗后心衰的疗效和生存率研究）试验的结果。对于心梗后的心衰 病人，和安慰剂和标准治疗（ACE抑制剂和β受体阻断剂）相比，依普利酮加标准治疗可使死亡率降低15%。 EPHESUS已发表在2003年4月出版的新英格兰医学杂志上。
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相关药品说明书
药理作用 适应症
用法用量 优势
EPL是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体。EPL治疗1期 和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧 张素Ⅱ受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压患者，EPL也有良好的降压效果。对单纯收缩期高血压 也有较好的降压效果，对饮食所致肥胖相关的高血压有良好的降压作用。此外，EPL可以显著减轻肾小球的超滤 作用，可减轻高血压患者的白蛋白尿，对于合并糖尿病的高血压患者，这种肾脏保护作用更为明显。
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参考文献: [1]. Handratta VD, Vasaitis TS, Njar VC, Gediya LK, Kataria R, Chopra P, Newman D Jr, Farquhar R, Guo Z, Qiu Y, Brodie AM. Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens:
CC12CCC(CC1=CCC3C2CCC4(C3CC=C4N5C=NC6=CC=CC=C65)C)O
Soluble in DMSO > 10 mM
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
产品说明书
化学性质
产品名: TOK-001 修订日期: 6/30/2016
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式: 化学名:
SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
TOK-001
851983-85-2
388.56
C26H32N2O
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-(benzimidazol-1-yl)-10,13-dimethyl-2,3,4, 7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol
特别声明
产品仅用于研究， 不针对患者销售，望谅解。 每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
实验操作
细胞实验: 细胞系 溶解方法 反应时间 应用
LNCaP 细胞
动物实验: 动物模型 剂量 注意事项
携带 LAPC-4 肿瘤的雄性 SCID 小鼠
0.15 mmol/kg；皮下注射；每日 2 次，持续 31 日
请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可 能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
Evaluation sample solution : ship with blue ice All other aቤተ መጻሕፍቲ ባይዱailable size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Endocrinology and Hormones
信号通路:
ApexBio Technology
synthesis, in vitro biological activity, pharmacokinetics, and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model. J Med Chem. 2005 Apr 21;48(8):2972-84. [2]. Bruno R D, Vasaitis T S, Gediya L. K, et al. Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): Head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model. Steroids, 2011,76: 1268-1279.
Androgen Receptor
产品描述:
TOK-001（Galeterone）是一种新型小分子，选择性靶向 CYP17 和雄激素受体，用于治疗前列 腺癌 [1]。 CYP17 和雄激素受体（AR）是前列腺癌治疗期间的两个优选的靶标：前者是负责产生诱导癌 症的雄激素的主要酶[1]，而后者作为转录因子，其增加雄激素反应性基因的表达[2]。 Galeterone 是一种小分子治疗剂，从三种不同的途径治疗前列腺癌：通过竞争性抑制 CYP17 的酶功能，通过结合 AR 减少雄激素反应基因表达，并下调 AR 数量[3]。使用转染 CYP17 的
参考文献: 1]. Devore N M, & Scott E E. Structures of cytochrome P450 17A1 with prostate cancer drugs abiraterone and TOK-001. Nature, 2012, 482: 116-119. [2]. Mallik I, Davila M, Tapia T, et al. Androgen regulates Cdc6 transcription through interactions between androgen receptor and E2F transcription factor in prostate cancer cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 2008,1783:1737-1744. [3]. Bruno R D, Vasaitis T S, Gediya L. K, et al. Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): Head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model. Steroids, 2011,76: 1268-1279.
293T 细胞，Galeterone 孵育 18 小时后抑制 CYP17 的裂解酶功能，IC50 值为 47 nM[3]。在前 列腺癌细胞系测定中，galeterone 抑制 LNCaP 和 LAPC-4 的增殖，IC50 分别为 6 和 3 μM[3]。 在接种 LAPC4 细胞系的小鼠异种移植模型中，与对照组相比，每日皮下注射 galeterone（0.15 mmol/ kg，每天两次）分别使肿瘤的平均体积和重量减少超过 80％和 50％[3]。Galeterone 目前进入了去势抗性前列腺癌的 III 期临床研究。