Th17和Treg细胞在肝细胞癌发生发展中作用的研究进展

ＣＤ４＋Ｔ 细胞主要可分化为 Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７和 Ｔｒｅｇ细胞４个亚群。在人体免疫应答各阶段，因抗 原性质、局 部 环 境 中 细 胞 因 子 等 调 控 因 素 的 介 入， ＣＤ４＋Ｔ 细胞会通过不同的路径决定其分化方向， 发挥特定的生物学功能。最早发现于自身免疫性 脑脊髓炎的 Ｔｈ１７细胞不表达白细胞介素４（ＩＬ４） 或干扰 素γ（ＩＦＮγ），却 高 水 平 分 泌 ＩＬ１７［５］，通 过 分泌ＩＬ１７诱导严重的自身免疫反应，其还能分泌 ＩＬ２１、肿瘤坏死因子α（ＴＮＦα）等细胞因子。ＩＬ１７ 是一种重要的促炎细胞因子，它还可诱导其他促炎 细胞因子、趋 化 因 子 和 金 属 蛋 白 酶 表 达，继 而 加 重 炎性细胞浸润和组织损伤［６］。Ｔｈ１７细胞作为重要 的介导炎性反应的细胞，能激活树突状细胞和 Ｔ 淋 巴辅助细胞，通过释放和诱导激活多种细胞因子来 维持慢性 炎 性 反 应 状 态，最 终 形 成 导 致 癌 变 的 微 环境［７］。
１．２ Ｔｒｅｇ细胞 Ｔｒｅｇ细胞是 ＣＤ４＋Ｔ 细胞亚群中的一类具有
免疫抑制 效 应 的 细 胞，能 调 控 机 体 免 疫 应 答 的 强 度，减轻免疫损伤。自１９９５年发现 Ｔｒｅｇ细胞以来， 目前学者们 普 遍 认 同 根 据 其 来 源、分 化 条 件、主 要 抗原特异性 及 受 体 信 号 强 度 等，分 为 两 大 类：自 然 调节 性 Ｔ 细 胞 （ｎＴｒｅｇ）与 诱 导 调 节 性 Ｔ 细 胞
作者单位：１１６０４４ 辽 宁 大 连，大 连 医 科 大 学 研 究 生 院 第 二 临 床 学院（宋晓达）；２２５００１ 江 苏 扬 州，江 苏 省 苏 北 人 民 医 院 消 化 内 科 （向晓星） 通信作者：向晓星，Ｅｍａｉｌ：１６５０５０９９７１＠ｑ的概述 １．１ Ｔｈ１７细胞
肝细胞癌受到广泛重视。越来越多的研究发现，Ｔｒｅｇ细胞和 Ｔｈ１７细胞参与了肝细胞癌 的发生发展。该文就 Ｔｈ１７细胞和 Ｔｒｅｇ细胞在肝细胞癌发生发展中作用的研究进展作 一综述。
【关键词】 Ｔｈ１７细胞；Ｔｒｅｇ细胞；肝细胞癌 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５３４Ｘ．２０１９．０１．００３
原发 性 肝 癌（ＰＨＣ）是 较 常 见 的 恶 性 肿 瘤，其 中９０％为肝 细 胞 癌 （ＨＣＣ）［１］。ＨＣＣ 主 要 多 发 于 亚洲和非洲，在 西 方 国 家 的 发 病 率 也 呈 逐 渐 上 升 趋 势 ，其 恶 性 程 度 高 ，难 以 早 期 诊 断 ，复 发 率 高 ，预 后差，严重威 胁 着 人 类 健 康［２］。中 国 的 乙 型 肝 炎 病毒（ＨＢＶ）感染率和乙型肝炎发病率较高，病 程 迁延 反 复，可 进 展 为 肝 硬 化 和 ＨＣＣ［３４］。 持 续 的 ＨＢＶ 感染进展为 ＨＣＣ的主要机制是慢性炎性反 应 使 肝 细 胞 发 生 反 复 坏 死 、再 生 ，进 而 产 生 肝 细 胞 再生结节甚至异型增生，最终导致 ＨＣＣ发生。因 此，ＨＢＶ 感 染 引 起 的 炎 性 免 疫 反 应 是 导 致 ＨＣＣ 发 生 发 展 的 关 键 。 近 年 来 提 出 的 “肿 瘤 微 环 境 ”概 念 认 为 炎 性 反 应 、免 疫 、肿 瘤 三 者 之 间 有 着 密 切 的 关系，因此 成 为 了 研 究 的 热 点。与 其 他 肿 瘤 相 比 较，ＨＣＣ与炎性反应的关系可能更密切，因此免疫 学方法 治 疗 ＨＣＣ 越 来 越 受 到 临 床 医 生 的 重 视。 抗炎的调节性 Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ）与促炎的辅助性 Ｔ 细 胞 １７（Ｔｈ１７）调 控 机 体 的 免 疫 平 衡 ，平 衡 的 打 破 与 ＨＣＣ的进展和预后密切相关。本文就 Ｔｈ１７细胞 和 Ｔｒｅｇ细胞在 ＨＣＣ发生发展中作用的研究进展 作一综述。
１．３ Ｔｈ１７细胞与 Ｔｒｅｇ细胞的相互转化 Ｔｒｅｇ细胞与 Ｔｈ１７细胞在一定条件下可以相
互转化并维持平衡。ＣＤ４＋Ｔ 细胞在不同细胞因子 的作用下向不同方向分化，低浓度 ＴＧＦβ在ＩＬ６ 的协同作用下，可促进 ＣＤ４＋Ｔ 细胞向 Ｔｈ１７细胞分 化，而高浓度 ＴＧＦβ通过促进Ｆｏｘｐ３的表达进而促 进 Ｔｒｅｇ 生 成［１０］。Ｇｈａｄｉｒｉ 等［１１］的 研 究 发 现，微 ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）也参与了 Ｔｈ１７细胞与 Ｔｒｅｇ细胞的 相互转 化。ｍｉＲ３４ａ 通 过 作 用 于 靶 基 因 ＳＴＡＴ３、 Ｆｏｘｐ３和 ＴＧＦβ等，进而影响 Ｔｈ１７ 细胞的分化。 ＳＯＣＳ３可抑制 Ｔｈ１７细胞分化的必需因子ＳＴＡＴ３， 当上 调 ｍｉＲ３４ａ 时 可 导 致 ＳＯＣＳ３ 减 少，进 而 使 ＳＴＡＴ３增加，促进 Ｔｈ１７细胞分化，抑制 Ｔｒｅｇ细胞 产生。与此相似，ｍｉＲ３０ｃ和 ｍｉＲ１９ａ靶向作用于 Ｔｈ１７ 细 胞 分 化 通 路 中 的 负 性 调 节 因 子 （如 ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４等），影响 Ｔｈ１７细胞与 Ｔｒｅｇ细胞 转化的平衡。Ｔｈ１７细胞与 Ｔｒｅｇ细胞之间平衡状 态的打破，是很多肿瘤及自身免疫性疾病发生的关 键因素之一。Ｗａｎｇ等［１２］的研究显示 Ｔｈ１７细胞与 Ｔｒｅｇ细胞及调节性 Ｂ细胞（Ｂｒｅｇ）可通过细胞接触 影响肿瘤进 展，在 这 些 细 胞 的 共 同 作 用 下，机 体 的
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国际消化病杂志２０１９年２月第３９卷第１期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２５，２０１９，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１
（ｉＴｒｅｇ）。ｎＴｒｅｇ 的 特 征 性 标 志 物 为 ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ ＦＯＸＰ３＋ ，肝脏肿瘤组织中 Ｆｏｘｐ３基因表达量与免 疫球蛋白表达量呈正相关，Ｆｏｘｐ３基因高表达与体 液免疫系统异常激活直接相关，是决定 ＨＣＣ 患者 抗肿瘤 免 疫 状 态 的 重 要 因 素 之 一［８］。ｉＴｒｅｇ 分 化、 转化的 关 键 细 胞 因 子 为 转 化 生 长 因 子β（ＴＧＦβ）， 在组织特异性抗原和外来抗原的刺激下，初始 Ｔ 细 胞经 ＴＧＦβ诱导在外周血中向 Ｔｒｅｇ细胞转化，参 与炎性疾病及肿瘤的免疫调节。因此，Ｔｒｅｇ细胞具 有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征［９］。
国际消化病杂志２０１９年２月第３９卷第１期 ＩｎｔＪＤｉｇＤｉｓ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２５，２０１９，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１
Ｔｈ１７和 Ｔｒｅｇ细胞在肝细胞癌发生发展中 作用的研究进展
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·综述·
宋晓达 向晓星
【摘要】 原发性肝癌是较常见的恶性肿瘤，其中９０％为肝细胞癌，恶性程度高，难以 早期诊断，且复发率高，预后极差。具有免疫抑制作用的调节性 Ｔ 细胞（Ｔｒｅｇ）和具有促 炎作用的辅助性 Ｔ 细胞１７（Ｔｈ１７）是ＣＤ４＋Ｔ 细胞的两个亚群，两者关系密切并可在特定 条件下相互转化，在维持机体免疫平衡过程中发挥着重要作用。近年来免疫学方法治疗