组蛋白的修饰及其意义
组蛋白修饰及其功能(乙酰化,甲基化,磷酸化等)-于凯讲解学习
表观遗传学（epigentics）是研究不改变DNA序列而由于其外 部修饰引起的基因开放与否的学科，涉及的主要机制有DNA甲基 化、组蛋白修饰、基因印记、RNA干扰等。其中研究得最多是 DNA甲基化和组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化，这些修饰与活化或 失活染色质的结构形成相关。
染色质是由许多核小体组成的，大部分真核生物中有5种富含 碱性氨基酸的组蛋白，即H1，H2A，H2B，H3和H4。H2A，H2B， H3和H4各2个分子构成的8聚体是核小体的核心部分，H1的作用是 与线形 DNA结合以帮助后者形成高级结构。
组蛋白翻译完成后，其氨基尾巴会发生多种共价修饰，如乙 酰化、甲基化、磷酸化，泛素化和ADP核糖基化等，这些修饰都 是可逆性修饰，这些修饰共同构成了“组蛋白密码”。
1. 组蛋白乙酰化
核心组蛋白乙酰化反应多发生在核心组蛋白 N端碱性氨基 酸集中区的特定 Lys 残基。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶 （histone acetyltransferase，HAT）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）协调进行。HAT通过将乙酰辅酶 A 的乙酰 基转移到 Lys 的NH+，中和掉一个正电荷。 HDAC使组蛋白去乙 酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的 转录受到抑制。
2. 组蛋白的甲基化
组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶（histone methyl transferase，HMT）完成的。甲基化可发生在组 蛋白的赖氨酸和精氨酸残基上，而且赖氨酸残基能够 发生单、双、三甲基化，而精氨酸残基能够单、双甲 基化，这些不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修 饰和调节基因表达的复杂性。
局部乙酰化举例
当DNA与核小体尚未解开缠绕时，转录激活因子如糖皮质激素受体可以和DNA上相应 的反应元件（GRE）结合。当结合至GRE之后，糖皮质激素募集共激活因子如CBP到染色 体上的靶转录基因区。此时，共激活因子利用HAT活性使得结合在DNA启动子区域的核心 组蛋白乙酰化，进而使DNA与组蛋白结合减弱，核小体释放，转录因子和RNA聚合酶可以 与DNA上特异的启动子结合，启动靶基因的转录。
组蛋白修饰及其功能(乙酰化,甲基化,磷酸化等)-于凯
组蛋白密码学说的完善： 1. 更好地开发新药。研究组蛋白密码对药物开发具有战略
意义，多种组蛋白修饰酶已成为相关疾病治疗的靶目标。比如，组蛋白去乙酰酶
（HDACs）抑制剂已应用于临床治疗多种肿瘤； 2. 深入探讨遗传调控和表观遗传调控相互作用的网络与不同生物学表型之间的关系；
3. 在控制真核基因选择性表达的网络体系内进一步深入理解染色质结构、调控序列以
②组蛋白的N末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用，更加稳定了核
小体的结构。而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用，阻碍了核小体装配成规则的高级结构（如 螺线管）；
③组蛋白乙酰基转移酶（HAT）对相关转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表
达。如 CBP／P300对P53的乙酰化可增强其特异性 DNA结合能力、转录激活能力，并延长其 半衰期。
组蛋白乙酰化调节转录的机制
组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因转录活性变化的至少包括以下几个方面： ①组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够使组蛋白携带正电荷量减少，降低其与带负电荷的 DNA链的亲和性，导致局部 DNA与组蛋白八聚体解开缠绕，从而促使参与转录调控的各种 蛋白因子与DNA特异序列结合，进而发挥转录调控作用；
及调控蛋白之间交互作用的内在机制； 4. 建立基因表达的调控网络数据库及其分析系统。总之，随着越来越多组蛋白核心结
构区域和修饰方式的确定，组蛋白密码在基因调控过程中的作用会越来越明确。
局部乙酰化举例
当DNA与核小体尚未解开缠绕时，转录激活因子如糖皮质激素受体可以和DNA上相应 的反应元件（GRE）结合。当结合至GRE之后，糖皮质激素募集共激活因子如CBP到染色
体上的靶转录基因区。此时，共激活因子利用HAT活性使得结合在DNA启动子区域的核心
组蛋白修饰的机制和生物学功能
组蛋白修饰的机制和生物学功能组蛋白修饰是细胞内一个远古的、高度保守的修饰方式，广泛存在于真核生物的基因组中。
它对于基因表达的调控和维护染色质结构有着至关重要的作用。
本文将借助于组蛋白修饰的机制和生物学功能这一主题，讲述这一修饰方式的基本机理、转录调控机制、疾病相关性以及靶向治疗等研究领域的进展。
一、组蛋白修饰的基本机理组蛋白是基因组中最主要的蛋白质，负责维护染色质结构和基因表达调控。
而组蛋白的N端高度保守区域则是组蛋白修饰的主要靶标。
组蛋白修饰主要包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等几种类型。
其中，甲基化是最为常见的一种修饰方式，主要由甲基转移酶催化，使得组蛋白N端的赖氨酸残基被甲基基团取代。
甲基化修饰的组蛋白在基因表达调控中常常处于沉默状态。
乙酰化是另一种常见的组蛋白修饰方式，主要由组蛋白乙酰转移酶催化。
它可以使得组蛋白N端的赖氨酸残基上的乙酰基团取代氨基基团，从而更新组蛋白N端的电荷性质，并影响基因转录调控。
磷酸化是一种针对组蛋白N端血清氨酸残基的修饰方式，主要由磷酸基转移酶催化，可以影响染色质构象和基因表达调控。
泛素化是最后一种组蛋白修饰方式，主要通过添加小分子多肽泛素修饰组蛋白N端。
泛素修饰的组蛋白被认为是基因变异的主要原因之一。
二、组蛋白修饰转录调控机制组蛋白修饰对于基因表达和稳定有着非常重要的作用，因为这些修饰方式可以直接影响染色质的三维结构，从而影响基因转录的发生和维护。
尤其是N端赖氨酸残基上的乙酰化和甲基化，成为了RNA聚合酶II的识别信号。
研究表明，在染色质结构上处于非常类似的、相近的组蛋白上，其修饰状态的不同却可以导致基因表达变化范围达到数十倍。
这一现象意味着组蛋白修饰能够在不同的细胞状态和响应外界压力的环境中方便地改变基因表达的水平，因而在已知的转录调控机制中，组蛋白修饰是最为重要和最具有调节性质的一种。
三、组蛋白修饰与疾病相关性组蛋白修饰在多种人类疾病中有着重要的表观遗传学作用，并在肿瘤等方面呈现出重要的治疗潜力。
组蛋白的修饰和影响
组蛋白的修饰和影响组蛋白是染色质的基本单位，是由碱性蛋白质和DNA组成的复合物。
组蛋白修饰是指在组蛋白分子上加上化学分子，从而改变组蛋白的结构和功能。
组蛋白修饰对于基因表达、染色质可塑性、细胞分化、肿瘤发生等方面都有着重要的影响。
组蛋白修饰有四种形式，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。
磷酸化是添加磷酸分子，在一定程度上使组蛋白呈现出开放的结构，保持基因处于活跃状态。
甲基化是添加甲基分子，更常见的是对组蛋白赖氨酸的侧链进行甲基化。
甲基化是稳定的基因沉默标记，参与到机体的许多生理和病理过程中。
乙酰化是添加乙酰分子，可以使组蛋白解压缩，对于转录的激活有着重要作用。
泛素化则是在组蛋白上添加泛素分子，参与到基因的转录和修复以及染色质的排列中。
组蛋白修饰是一个高度动态的过程，与许多基因调控因子相互作用。
有些修饰可以相互作用，形成修饰代码，从而影响染色质的结构和功能。
这使得组蛋白修饰的调控网络变得非常复杂。
例如，H3K4甲基化和H3K9乙酰化是相互作用、合作的修饰，这能够使得染色质形成更为紧密的结构，并保持特定基因的沉默状态。
H3K27三甲基化则是一个强制性的沉默标记，一旦有该修饰出现，基因就会被彻底关闭。
组蛋白修饰还参与到了细胞分化和发育过程中。
例如在哺乳动物分化过程中，不同的组织和细胞类型表现出不同的组蛋白修饰谱，这是形态发生变化的一个关键。
组蛋白修饰能够在转录调节中发挥基础作用，促进体内基因表达的多样性。
同时，组蛋白修饰也可以作为染色质不稳定性的标志，与DNA的突变或启动子区域的异常超外显等存在重要联系。
组蛋白修饰的研究有助于人类疾病的研究和治疗。
许多疾病的发生和进展都与组蛋白修饰的快速变化有关。
一些肿瘤的重要致病因素就是某些组蛋白修饰的异常。
因此，研究组蛋白以及其修饰的对于发现新的治疗途径和防治措施具有重要的意义。
总之，组蛋白修饰是控制基因表达以及细胞分化等多种生理和病理过程的重要因素。
组蛋白修饰的复杂性和动态性使得我们要通过系统性研究来解析这一过程的机制，为今后发现更多人类疾病的治疗方法提供必要的基础。
组蛋白修饰的机制和生物学意义
组蛋白修饰的机制和生物学意义组蛋白修饰（histone modification）是指在核小体组成的染色质中，通过对组蛋白分子进行特定的化学修饰来调控基因表达。
组蛋白修饰具有高度的空间和时序的特异性，可以在基因转录、DNA复制、染色体凝聚和蛋白质-核酸互作等生理过程中起重要作用。
本文将探讨组蛋白修饰的机制和生物学意义，旨在深入了解这一重要的生物学过程。
一、组蛋白修饰的机制组蛋白是染色质的主要组成成分，它们紧密地包裹着DNA，并起到调控基因表达的作用。
组蛋白构成的小体分子上可以发生不同类型的化学修饰，如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等。
这些化学修饰可以改变DNA和组蛋白的相互作用，从而影响基因转录的过程和结果。
1. 甲基化组蛋白甲基化是指将甲基基团（CH3）添加到组蛋白分子上的一种化学修饰。
甲基化通常发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸残基上。
甲基化的位置和程度可以影响DNA的可访问性，进而调控基因的表达。
例如甲基化的组蛋白H3K9会吸引DNA的甲基化酶，使得这一区域上的DNA甲基化增加，从而阻碍该区域的基因转录。
2. 乙酰化组蛋白乙酰化是将乙酰基（C2H3O）添加到组蛋白分子上的一种化学修饰。
乙酰化通常发生在组蛋白N末端的赖氨酸残基上，使得组蛋白更松散地包裹着DNA，从而使得DNA更容易被转录因子和RNA聚合酶访问。
例如组蛋白H3K9和H3K14的乙酰化会使得这些组蛋白和DNA相互作用减弱，从而促进基因的转录。
3. 磷酸化组蛋白磷酸化是指在组蛋白分子上添加磷酸基团（PO4）的一种化学修饰。
磷酸化通常发生在组蛋白H2A、H2B和H3的赖氨酸和苏氨酸残基上。
磷酸化的位置和程度可以影响DNA和组蛋白之间的相互作用，进而影响基因的表达。
例如组蛋白H3S10的磷酸化会降低该组蛋白与DNA的相互作用，从而促进基因的转录。
4. 泛素化组蛋白泛素化是指向组蛋白分子上添加泛素（Ub）的一种化学修饰。
组蛋白泛素化通常发生在组蛋白H2A和H2B的赖氨酸残基上。
组蛋白的修饰作用
（四）组蛋白的磷酸化： 1）定义：指组蛋白的丝氨酸（S）或苏氨酸（T）的残基位
点在蛋白激酶作用下与带负电荷的磷酸基团共价结合的修饰过程。 2）蛋白质的磷酸化过程：
核小体组蛋白在异染色体基因沉默中发挥关键作用，已有 研究表明很多含有SET结构域的蛋白，如人Suv39H1和裂殖酵母 Clr4，都具有组蛋白甲基转移酶活性，并在组蛋白甲基化导致基 因沉默担当重要角色。
组蛋白的甲基化过程：
组蛋白的去甲基化过程：
组蛋白去甲基化酶可以催化组蛋白中赖氨酸和精氨酸单、双甲基化的 去甲基化，而三甲基化似乎不能被去甲基化。 组蛋白去甲基化酶的发现使 组蛋白甲基化过程更具动态性，也大大丰富了组蛋白修饰的复杂性。
直到1996年，James Brownell 和David Allis 成功的纯化和 鉴定了一种组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferase HAT ），该酶是从供体乙酰辅酶A上将乙酰基团转移到核心组 蛋白上。
进一步研究得出HAT的两种作用机制： 1）使组蛋白H1、H2A、H4的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝 氨酸；通常组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一 修饰作用。 2）在组蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 的氨基末端区域的某些专一 位置形成N6-乙酰赖氨酸。通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上。 如下图1所示：
图1、组蛋白的主要修饰方式
（一）组蛋白的甲基化： 定义：组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与基因转
录调控，通常发生在H3和H4组蛋白N端精氨酸或者赖氨酸残基上的
组蛋白修饰的作用及其生物学意义研究
组蛋白修饰的作用及其生物学意义研究组蛋白修饰是一种生物化学现象，其作用及其生物学意义在分子生物学和遗传学领域引起了强烈的关注。
组蛋白修饰是指对组蛋白分子结构的化学修饰，这种修饰可对基因的表达和调控产生重要的影响。
在染色质结构的紧密调控中，组蛋白修饰在控制DNA的复制和转录过程中扮演着重要的角色。
组蛋白分子是染色质的主要组成部分，同时还承担着对DNA的包裹和折叠的任务。
组蛋白修饰主要包括磷酸化、甲基化、泛素化、乙酰化、丝氨酸/苏氨酸磷酸化等多种类型。
这些不同类型的组蛋白修饰有不同的作用和影响，可以影响基因的表达和DNA的复制。
其中，乙酰化可能是最受关注的一种组蛋白修饰方式，它通过增加某些氨基酸的乙酰基来改变组蛋白的结构和功能。
乙酰化经常发生在组蛋白的两个非常重要的氨基酸残基上，分别是赖氨酸和组氨酸。
组蛋白的这种乙酰化被认为是影响基因表达的重要机制。
最近，研究人员对组蛋白修饰的影响进行了更为深入的探索，发现组蛋白的乙酰化可以通过影响转录因子与基因启动子上的细胞因子相互作用来改变基因的表达。
这一发现揭示了组蛋白修饰对基因表达的影响是相互联系的，从而全部影响了细胞的表型。
这一新的研究成果加深了我们对组蛋白修饰和基因调控的认识，并为今后更深入地探索组蛋白修饰在生物学中的作用提供了新的方向。
也有研究人员发现，组蛋白修饰与一系列神经系统疾病的发病机理密切相关，这包括帕金森氏症、阿尔茨海默病和精神分裂症等。
例如，甲基化和乙酰化对突触功能扮演着重要的角色。
精神分裂症患者的脑组织中，观察到组蛋白修饰程度的变化，这些变化与表观遗传学和基因表达水平的改变有关。
总体而言，组蛋白修饰的作用及其生物学意义的研究涉及到了基因表达、细胞发育、疾病发生等多个方面，并且在许多生命科学领域有重要的应用。
未来，对组蛋白修饰作用的深入研究将有助于更好地理解生物系统的工作方式，为人类卫生和治疗等方面的问题提供更多的解答。
组蛋白的修饰作用
甲基化转移酶简介
甲基化转移酶分为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(HKMT)、组蛋 白精氨酸甲基转移酶(HRMT)2个家族；而多数蛋白甲基转移酶都 包含有SET结构域，含有SET结构域的蛋白主要功能是调节基因活 性，但具体机制还不甚明确。 核小体组蛋白在异染色体基因沉默中发挥关键作用，已有 研究表明很多含有SET结构域的蛋白，如人Suv39H1和裂殖酵母
组蛋白甲基化的功能： 1、组蛋白的甲基化有抑制或激活双重效应，这些效应是 由组蛋白甲基化的特定模式识别及结合核小体的蛋白质共同产 生的，并进一步修饰染色质或直接影响转录。 2、组蛋白的甲基化对促进DNA甲基化具有一定的作用。 DNA甲基化在转录水平可影响基因表达、参与真核生物胚胎发 育调节、参与基因组印记和X染色体失活及影响DNA与蛋白质 的相互作用。
H3K4的甲基化还可促进H3K9的乙酰化。相反，H3K9的甲基化
抑制了H3S10的磷酸化，并且抑制H3K9、H3K14的乙酰化，从 而导致基因沉默。
图3、组蛋白尾部不同修饰的交互作用类型
思考题：组蛋白的修饰及其在转录调控中的作用。（中科院03、10年考题）
Thank you very much!
组蛋白的修饰作用
一、组蛋白的定义：
组蛋白是染色体的结构蛋白，与DNA构成核小体。它分为 H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。
二、组蛋白的特征：
1、进化上的极端保守性： 其保守程度比较：H1<H2A 、H2B<H3 、H4； 2、无组织特异性：
鸟、鱼、两栖类的红细胞染色体不含H1而含H5，精细胞
图1所示：
图1、组蛋白的乙酰化与去乙酰化过程
组蛋白乙酰化的生物学功能：
1）可改变蛋白质分子表面的电荷，影响核小体的结构，从
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组蛋白的修饰及其意义
蛋白质修饰是Living organism 所存在的一种重要的生命现象，也是Living organism可以根据环境变化表达对应基因行为所产生的修饰现象。
其修饰实质是 Living organism把蛋白质原有的状态发生改变。
它会对蛋白质的结构和功能影响着巨大的改变，这些改变又能impacts on the signal transduction activities in living cells 从而影响到相应的Gene expression.
蛋白质修饰一般包括物理性和化学性修饰，这两种修饰的意义非常重要。
比如，物理性的修饰可能会导致蛋白质的Dimensions change，Folding,因而影响到蛋白质的活性，而化学性的修饰则会affect the selectivity and catalysis activities of the protein molecule in its physiological environment.
此外，蛋白质修饰也可以帮助调控Living organism里许多因子，例如催化，结构稳定和结合等特性，这些能够促进Living organism adaptation and environment change. 它还可以用来开放和关闭胞质内所携带的信号，从而对表达特定基因有着控制性影响，例如Immune System regulation, Cell proliferation and Signal transduction.
总之，蛋白质修饰具有极其重要的生物意义，它可以根据生物体内环境的变化，改变蛋白质的结构和功能，从而调节基因的表达，以及Signal transduction and Immune System的活动，帮助Living organism达到自然调节和适应环境变化的作用。