时辰药理学

时辰药理学与最佳给药时间(2008-06-24 23:59:05)
临床给药方案的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式。

在长期的临床实践中发现，发现相同剂量、相同剂型、相同产地、相同批号的同一药物在不同的给药时间，其产生的治疗效果不一样。

逐渐地在20世纪50年代有学者提出了“时辰药理学”，其主要研究根据机体自身的节律变化，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性，来改善病人的生存质量。

生物节律与时辰药理学
人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代謝、体温变化、血糖含量和激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。

机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。

例如：心力衰竭患者对洋地黄、地高辛等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药疗效约高40倍。

时辰疗法与时辰药理学
随着对时辰药理学的研究和不断发展，提出了与传统用药方案完全不同的全新用药概念。

传统的用药方案是将全天的剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定不边的，而传统用药方案则是根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量，显然传统的均分法给药方案将逐渐被时辰疗法所替代是必然的趋势。

利用时辰药理学选择最佳给药时间
1 需早上或上午使用的药物
1.1 糖皮质激素人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨7~8时，将1天的剂量于上午7~8时给药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果。

1.2 抗高血压药人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。

故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。

高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，1天服用1次的控释制剂多在7时给药。

α受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。

1.3抗心绞痛药心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6~12小时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。

钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。

所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。

1.4 抗抑郁药因抑郁症有暮轻晨重的特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。

抗焦虑药黛力欣，治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用，亦应在早晨服用。

1.5 抗组胺药 7时给赛庚啶疗效可维持15~17时，而17时给药疗效仅有6~8小时，氯苯那敏、氯雷他定等也是在早晨用药最好。

但需注意抗组胺药有嗜睡的副作用，驾驶员、高空作业人员等还是在睡前服用安全。

1.6 利尿剂氢氯噻嗪7时服用效果好，呋塞米10时服用作用强。

1.7 抗肿瘤药肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在10时生长最旺盛，第2个生长高峰在22~23时，而正常细胞在16时生长最快。

因此，在上午10时或午夜22~23时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。

2 空腹或饭前使用的药物
2.1 降血糖药糖尿病患者进餐后血糖值更高，达到峰值，为了控制餐后高血糖，降糖药需在餐前半小时服用，如格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。

糖尿病患者在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有峰值（即黎明现象）。

一日服用1次的降糖药，如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前半小时服用。

非磺酰脲类促胰岛素分泌药（瑞格列奈、那格列奈）在口服后30~60分钟达到血药峰值，使进餐开始15分钟内胰岛素分泌明显增加，应在主餐进餐时服用。

α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。

2.2消化系统药物人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。

质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2~5小时达到峰值，常在早晨空腹服药，如需2次的则在20时加服1次。

为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋、洁维乐，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔1小时服用。

2.3 抗菌药物在14时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。

青霉素皮试阴性率在7~11时最低，23时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。

多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好。

如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦。

肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。

当药物对胃肠道有刺激作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。

抗结核药利福平、乙胺丁醇、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前1次顿服疗效最好。

3 宜晚上使用的药物
3.1 平喘药哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0~2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。

而凌晨0~2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。

故平喘药应q8h使用，保证在睡前服用1次。

如茶碱缓释片（舒弗美）、博利康尼、孟鲁司特。

3.2 他汀类调血酯药该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。

由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。

如：辛伐他汀、氟伐他汀等。

3.3 麻醉性镇痛药吗啡的镇痛作用在15时给药最弱，21时给药最强。

3.4 免疫增强剂上午用药，易出现发热、寒战和头痛等不良反应，晚上用药，副作用少，且疗效不减。

3.5 铁剂补血药铁剂在19时服用与7时服用相比较，其吸收率可增加1倍，疗效增加3~4倍，患者晚饭后服0.3~0.6g，常可获得满意的效果。

3.6 轻泻剂治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后8~10小时才见效，均需在睡前给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。

3.7 催眠药起效快的，如水合氯醛，需临睡时服用；起效慢的，如苯二氮卓类，需睡前半小时服用。

4 需餐后服用的药物
4.1 刺激性药物主要是对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药阿司匹林、奈普生；由于进食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后2小时嚼服，如铝碳酸镁、胃舒平。

4.2 餐后服用可使药物的生物利用度增加如VitB
，苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺
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内酯等。

一般未特别强调需餐前或餐后服用的药物，均可餐后半小时服用。

应按照药物的时辰药理学特性，选择最佳的服药时间，尽量间隔8小时，如早上、下午、晚上三次给药，以达到平稳的血药浓度，可靠的药物疗效。