糖尿病视网膜病变表观遗传学研究现状与进展论文
关于糖尿病视网膜病变的表观遗传学进展
·综述·DIABETES NEW WORLD糖尿病新世界糖尿病新世界2019年8月卫生健康事业发展70年巡礼根据世界卫生组织的调查研究,糖尿病患病人数不断增长,而糖尿病的微血管病变所引起的并发症是主要影响患者生活质量的因素。
糖尿病视网膜病变,是能够严重威胁患者视力的并发症,被视为研究治疗的热点。
世界上约有90%的糖尿病患者患有糖尿病视网膜病变,并且到2030年,患有能够威胁视力的眼病患者将从2011年的3700多万达到5600多万[1]。
表观遗传学,包括DNA 甲基化,组蛋白乙酰化,非编码RNA 等,可以通过基因表达改变但基因序列不变而发挥作用,在糖尿病视网膜病变中占据了重要地位[2]。
基于上述所述,积极探寻糖尿病视网膜病变的发病机制,寻找潜在的预防、诊断和治疗的新手段,十分迫切。
1糖尿病视网膜病变概述糖尿病视网膜病变是发达国家成年人致盲的主要原因,它的视力丧失可能继发于黄斑水肿,新生血管出血,视网膜脱离或新生血管性青光眼。
众所周知,糖尿病的病程长,患者血糖控制差,高血压是导致视网膜病变的主要危险因素,但是某些患者血糖控制差,高血压控制不良,却并不会导致糖尿病视网膜病变的进一步发展,这说明遗传因素在糖尿病并发症的发展中有很重要的作用。
2表观遗传学概述表观遗传学是研究基因表达的遗传性改变(激活或者抑制基因),但却不改变DNA 序列的一门科学。
表观遗传在生活中十分常见自然,但是也可能受到多种因素的影响,如年龄,环境,生活方式,疾病等。
由于DNA 的进化是一个非常缓慢的过程,因此表观遗传学有着十分重要的生物学意义,它对基因组动态和灵活的可遗传修饰,使生物能够快速适应环境[3]。
表观遗传学至少包括3种机制,DNA 甲基化,组蛋白修饰和非编码RNA,目前DNA 甲基化是最为广泛研究和充分阐释的一种。
3表观遗传在糖尿病视网膜病变中的作用3.1DNA 甲基化的研究进展Maghbooli 等人[4]对患有2型糖尿病的患者进行病历对照研究发现,与不患有视网膜病变的患者相比,患有视网膜病变的患者基因组甲基化率明显提高,在这些患者中,DNA 的甲基化状态揭示了其与视网膜病变的进展密切相关。
表观遗传学的研究进展
表观遗传学的研究进展表观遗传学的研究近年来备受学术界关注，这种研究领域通过研究细胞内基因组的化学修饰以及与环境因素的相互作用来探究遗传信息的传递和表达。
表观遗传学与传统遗传学不同，传统遗传学主要研究DNA序列的变化以及这种变化如何影响基因表达，而表观遗传学研究的是影响基因表达的以上化学修饰形式，这种修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA。
表观遗传学的研究范围涵盖了遗传变异、环境、生活方式等方面。
研究表明，在大多数情况下，表观遗传学对基因表达的影响甚至比DNA序列变异更严重，因此表观遗传学也很重要的。
最近的研究显示，表观遗传学在许多复杂疾病（包括心血管疾病、癌症、糖尿病、神经系统疾病等）的发病机理中扮演着非常重要的角色。
高胆固醇、高血压、抑郁症、焦虑症以及躁郁症等心血管和神经系统的疾病研究表明，这些疾病的发生可能与表观遗传学的变化有关。
组蛋白修饰取得的进展也揭示了一些恶性肿瘤的研究。
癌细胞与正常细胞存在分化和重编程的差异，而这种分化和重编程地表达方式就是通过组蛋白修饰来控制的。
与此同时，表观遗传学也可以预测糖尿病的风险，研究表明表观遗传图谱可以较好地与生活方式有关的变量建立联系，使得研究者更加了解了糖尿病的风险因素，如体重、膳食与运动等。
最近的研究还表明，表观遗传学在胚胎发育的维持和调控中也起着重要的作用。
当然，这也包括了对染色体上性别特异性特征的探究。
传统基因学认为，糖链X在X染色体上的表达是仅仅是一个副作用，但事实上它是有实际作用的，而且它很可能具有自己特定的细胞环境或条件，这就是表观遗传学。
总之，表观遗传学的研究内容范围非常广泛，从基因运营到胚芽发展，从心血管疾病到神经系统疾病，都受到了表观遗传学的研究成果。
而又说回到胚芽发展，是否也预示着未来遗传基因修改的方向？我们拭目以待。
糖尿病视网膜病变表观遗传修饰的作用研究进展论文
胞和组织对环境刺激迅速做出反应，还能在刺激结束后仍保留 记忆［９］。高血糖、氧化应激、糖基化终产物（ＡＧＥｓ）等导致糖尿 病及其并发症发生发展的主要因素均能引起异常调节的表观 遗传改变［１…，出现视网膜血管内皮细胞（ＲＥＣ）、视网膜色素上
１．１
ＤＲ的表观遗传修饰 ＤＮＡ甲基化
ＤＮＡ甲基化是指在ＤＮＡ甲基转移酶催化下，以孓腺苷甲 硫氨酸作为甲基化的供体，将甲基基团转移到胞嘧啶的５ ７碳
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
ａｒｅ
ｓｕｃｈ
ａｓ
ＤＮＡ
ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｈｉｓｔｏｎｅ ｗｈｉｃｈ
ａｒｅ
ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｂｙ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ
ｓｔｒｅｓｓ
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ｈｅｒｉｔａｂｌｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ
等‘１７……］。
高糖引起的超氧化物歧化酶（ＳＯＤ２）ｍＲＮＡ的抑制以及随 之而来的ＲＥＣ内氧化应激增加是糖尿病并发症发生的关键因
素。而ＳＯＤ２的表达减少与其基因上组蛋白修饰息息相关。
已有研究证实，从哺乳动物基因组转录而来的ＲＮＡ中，有 很大一部分序列不编码蛋白，即非编码ＲＮＡ［４…。其作为糖尿 病并发症表观遗传的调节机制之一，已引起广泛的关注。
节。ＤＲ发展过程中，Ｇｅｌｅ抗氧化因子区域４（ＡＲＥ４）的
ＤＮＡ甲基化是重要的表观遗传修饰形式。糖尿病初级阶
段即有全基因组ＤＮＡ甲基化的修饰，且ＤＲ患者全基因组甲
基化水平远高于非ＤＲ患者的对照组［２“。对患有１型糖尿病 （Ｔ１Ｄ）的增生型ＤＲ（ＰＤＲ）患者全基因组ＤＮＡ甲基化水平分 析发现，７９％位点出现ＤＮＡ甲基化水平的降低，２１％的位点出 现甲基化水平增高［２…。位点所在基因与视网膜功能、糖尿病并 发症、炎症反应、氧化应激等相关［２“。提示ＤＮＡ甲基化机制 在ＤＲ的发展中起重要作用，但甲基化位点的具体作用仍需进 一步研究。此外，前瞻性队列研究发现某些位点的甲基化水平
表观遗传学研究现状和未来发展
表观遗传学研究现状和未来发展表观遗传学，是研究遗传信息外显表达的学科领域，主要包括DNA甲基化、同源重组、组蛋白修饰等，在人类健康、环境、进化等方面都有着广泛的研究应用。
表观遗传学研究目前已基本成熟，但其未来的发展前景仍然广阔。
一、表观遗传学的现状1.1 研究成果在近几年的研究中，人们已经证实了表观遗传学在癌症、肥胖症、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、自闭症等重大疾病的发生中起到重要的作用。
例如DNA甲基化是糖尿病和肥胖症发病机制的重要环节之一；同样，组蛋白修饰则被发现与心血管疾病的脱离息息相关。
1.2 研究手段表观遗传学的研究方法主要包括MS-HRM、Bisulfite Sequencing、ChIP-Seq等。
其中基于高通量测序及分子生物学的方法取得了很多重要进展，如基因序列的比较分析和组蛋白修饰模式的研究等。
同时，在细胞外染色质状态特征的研究上，拓展了官能编码RNA，长非编码RNA和miRNA的研究范围等。
总体而言，表观遗传学以多学科交叉为特征，集成了分子生物学、生物信息学、生物化学、遗传学等学科。
二、表观遗传学未来发展2.1 发展趋势未来表观遗传学的发展趋势将会增加横向多学科交叉和纵向细分领域，这也是表观遗传学的未来发展趋势之一。
例如，表观基因组翻译和其在多种复杂疾病中的机制研究、表观遗传与环境因素相互作用的研究、表观遗传学在早期癌症筛查中的应用研究等。
2.2 技术创新表观遗传学研究在技术上也将有广阔的发展空间。
例如，RNA甲基化考虑到RNA甲基化在细胞内的重要作用，也有证据表明其在多种肿瘤分子病因链中有重要作用。
新生代测序技术也将大幅度提高数据采集的快捷精准性，解析精度和数据处理的可靠性等。
同时，计算机系统的发展将提供更广泛的算法和模型用于表观遗传信息的解读和应用。
这些技术的发展将大大促进表观遗传学在医学理论研究、医学临床应用等领域的不断深入和拓展。
三、补充说明尽管表观遗传学研究目前已经相对成熟，但是对于其在细胞基因组再生、肝脏纤维化、神经退化、代谢失调、星型细胞瘤、第三腔内枝突细胞等一系列重大疾病中的机制介入的更深刻认识仍有待发现。
表观遗传学的研究进展与未来发展趋势
表观遗传学的研究进展与未来发展趋势随着科技的不断进步，人类对生命的了解和认识也越来越深入。
表观遗传学作为遗传学领域中的一个重要分支，受到了越来越多的关注。
本文将对表观遗传学的研究进展以及未来发展趋势进行介绍。
一、表观遗传学的研究进展表观遗传学是指不涉及 DNA 序列的变化，在一个个体的基因组中，通过化学修饰 (如 DNA 甲基化、组蛋白修饰) 或者 RNAs (如 siRNA, miRNA) 的作用，来调节基因的表达。
近年来，表观遗传学在癌症、肥胖、糖尿病、心血管疾病等方面的研究取得了重要进展。
1. 癌症癌症细胞和正常细胞之间的主要区别在于表观遗传模式的改变。
癌症细胞中的表观遗传修饰是一种异常状态，包括 DNA 甲基化异常、组蛋白乙酰化异常、RNA 处理异常等。
在近期研究中，有两大表观遗传修饰因子常常被发现在癌症细胞中进行异常改变，它们分别是去甲基化酶和甲基转移酶，它们的缺失或异常表达在许多肿瘤中都发挥作用。
2. 肥胖表观遗传学与肥胖之间也有着密切联系。
研究表明，在肥胖个体中，白脂肪细胞的表观遗传调控与受体结合被破坏，这可能导致越来越多的脂肪堆积。
此外，表观遗传调控对饮食习惯和胚胎期间的外部刺激（如营养失调）也有影响。
3. 糖尿病表观遗传学已被证明是糖尿病发病的一个重要风险因素。
甲基化酶发挥着关键作用，它们在糖尿病患者的胰腺细胞中表现出异常甲基化状态。
这种表观遗传修饰的改变导致了一系列的基因表达变化，从而使糖尿病风险增加。
4. 心血管疾病表观遗传学调控心血管疾病的发生和发展也非常重要。
过去研究表明，心血管疾病的病程中发生了一系列严重表观遗传修饰。
这些修饰涉及到血管平滑肌细胞分化、内皮细胞增殖、血小板激活、血管系统发育等过程。
二、表观遗传学的未来发展趋势表观遗传学作为一个年轻但非常活跃的研究领域，其未来发展趋势也备受关注。
以下是几个重要的新方向：1. 单细胞表观遗传学随着单细胞技术的飞速发展，单细胞表观遗传学也变得越来越受重视。
糖尿病的表观遗传学研究
糖尿病的表观遗传学研究糖尿病是一种代谢性疾病，已成为全球性的健康问题。
随着生活方式和环境的变化，糖尿病的发病率不断上升。
除了基因的直接作用外，表观遗传学在糖尿病的发病机制中也发挥着重要的作用。
本文将介绍糖尿病的表观遗传学研究的最新进展。
表观遗传学是研究基因组DNA序列外的可变性，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等的一门学科。
这些变化可以调节基因的表达水平，影响基因功能和细胞的命运。
研究表明，糖尿病的发生和表观遗传学变化之间存在密切的关系。
首先，DNA甲基化是表观遗传学中最为常见和稳定的修饰。
DNA甲基化是指将甲基基团添加到DNA分子的过程。
在糖尿病患者中，DNA甲基化水平可能发生改变，这可能导致基因的过度或不足表达。
研究表明，糖尿病患者的胰岛素基因的DNA甲基化状态发生了变化，这会影响胰岛素的合成和分泌，从而导致血糖调节的紊乱。
其次，组蛋白修饰是另一种常见的表观遗传学修饰形式。
组蛋白是DNA紧密缠绕的蛋白质，可以通过翻译和转录过程来调节基因的表达。
研究发现，糖尿病患者中组蛋白修饰模式的改变可能导致基因的表达异常。
例如，糖尿病患者的肝脏中，某些基因的甲基化和乙酰化修饰发生异常，进而影响糖代谢和胰岛素信号通路。
此外，非编码RNA（ncRNA）也在糖尿病中扮演重要角色。
ncRNA是一类不参与蛋白质合成的RNA分子，它们可以通过诱导DNA甲基化、调节基因表达和调控信号通路来影响糖尿病的发生和发展。
一项研究发现，某些ncRNA在肥胖和胰岛素抵抗中起到了重要的调节作用。
通过干预这些ncRNA的表达，可以显著改善糖尿病相关的代谢异常。
除了研究表观遗传学与糖尿病的关系，一些研究还利用表观遗传学来寻找新的治疗方法。
例如，一项研究发现，通过改变糖尿病患者的DNA甲基化状态，可以干预胰岛素基因的表达，从而调节胰岛素的合成和分泌。
另一项研究发现，通过调节组蛋白修饰和ncRNA的表达，可以改善糖尿病患者的胰岛素抵抗和糖代谢异常。
糖尿病视网膜病变护理的研究进展
糖尿病视网膜病变护理的研究进展糖尿病视网膜病变是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是导致失明的重要原因。
随着糖尿病患者数量的增加，糖尿病视网膜病变的护理工作也变得愈发重要。
近年来，针对糖尿病视网膜病变护理的研究不断取得进展，为患者提供了更有针对性的护理方案和更有效的治疗手段。
本文将对糖尿病视网膜病变护理的研究进展进行综述，为临床护理工作者提供参考。
一、糖尿病视网膜病变的发展及危害糖尿病视网膜病变是糖尿病患者常见的眼部并发症，主要表现为视网膜组织发生病理改变，进而导致视网膜出血、渗出和视网膜脱落等症状，严重影响患者的视力甚至导致失明。
糖尿病视网膜病变主要分为非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）两种类型，其中增殖性糖尿病视网膜病变进展较快，治疗难度较大。
糖尿病视网膜病变的发展过程中，血管内皮细胞受损导致了玻璃体渗出和新生血管形成，同时眼底出现微血管瘤等病理改变，严重影响了视网膜的正常结构和功能，导致视力下降和失明。
对于糖尿病患者来说，及时进行视网膜筛查和早期干预至关重要。
1. 视网膜筛查技术的进步近年来，随着影像技术的发展，视网膜筛查技术也得到了巨大的提升。
传统的眼底检查需要通过眼底相机或者间接检查等方式进行，不仅需要有专业的眼科医师进行操作，而且检查的精度与效率都有一定的局限性。
而现在，光学相干断层扫描（OCT）技术的应用，使得眼科医师可以更加直观地观察到视网膜的微观结构，对于早期糖尿病视网膜病变的诊断和干预提供了更加准确的依据。
眼底激光扫描技术的应用也为视网膜病变的诊断提供了新的手段，使得眼科医师不仅可以观察到视网膜表面的情况，还可以更全面地了解视网膜内部的病变情况，为糖尿病患者的个性化干预提供了更多的可能。
2. 个性化治疗方案的实施针对不同类型的糖尿病视网膜病变，个性化的治疗方案也得到了进一步的细化和完善。
对于非增殖性糖尿病视网膜病变，早期干预和控制血糖是至关重要的。
糖尿病性视网膜病变的发生机制及研究进展
・
牡 丹 江 医学 院学 报
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｍｕ Ｄａ ｎ Ｊ ｉ ａ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ｊ ｕ ｎ． ２ ０１ ５
Ｖ０ ｌ ＿ ３ ６ ＮＯ ． ３ ２ ０１ ５
１ ０ ２・
Ｄ Ｍ 的影 响 ， 可随 之引起 一 系 列 的多 种 严重 并 发症 ，
１ Ｄ Ｒ发 病 机 制
１ ． １ 山梨 醇醛糖 还 原 酶作 用 当机 体 处 在血 糖 正
其 在 大血管及 微 小血管 中的病变 又是其 最 重要 的并
发 症 。在大 血管 中表 现为脑 、 心 脏疾病 ， 严 重 威 胁 患
随之呈现上升趋 势 ， 随之而来而发生在眼部的并发症 、 甚至致盲人数也在不 断增加 。所 以 ， 近些年来 Ｄ Ｒ已成 为众 多学者们研
究 的 热 点 。 本 文 现 就 针对 Ｄ Ｒ的发生发展机制 、 最 新 研 究 进 展 及 其 危 险 因素 等 方 面进 行 简 要 概 述 。
关键词 ： 糖 尿 病 性 视 网膜 病 变 ； 发病机制 ； 危险因素 ； 研 究 进 展
常 水平 状态 下 ， 机 体 各 组 织 中存 在 着 无 活性 的形 式
醛 糖还 原酶 ， 其在 机体 内长期 维 持着无 活性 的形 式 ，
而 当 机 体 内 血 糖 浓 度 突 然 升 高 或 是 长 期 维 持 在 高 血
者 生命 健康 及生 活 质量 ， 而其 在 微 小 血 管 中 的危 害
都 有着 密切 的关联 。
普 遍认 为 ， 视 网膜 内的 细胞 在 高 糖 浓 度 的环 境 下 会
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中华眼底病杂志２０１６年３月第３２卷第２期Ｃｈｉｎ
Ｊ Ｏｃｕｌ Ｆｕｎｄｕｓ
Ｄｉｓ，Ｍａｒｃｈ ２０１６，Ｖ０１．３２，Ｎｏ．２
・综述・
糖尿病视网膜病变表观遗传学研究现状与进展
刘鹤南 李迅
陆岩 陈晓隆
１１０００４沈阳，中国医科大学附属盛京医院眼科 通信作者：刘鹤南，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｈｎ＠ｓｊ—ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｏｒｇ
白［１６３。虽然ｌｎｃＲＮＡ起初被认为是不具有生物学功能的，但随 着研究的深入，已有研究表明ｌｎｃＲＮＡ可调节细胞内外的生物
活动，且作用机制多样；异常表达的ｌｎｃＲＮＡ在多种疾病中被
检测到，并且通过基因调控参与细胞增生、凋亡、分化等多种生
物学过程［１…。
２
ＤＲ的表观遗传学 ＤＲ与ＤＮＡ甲基化
蛋白修饰可以通过多种途径参与ＤＲ，并且在ＤＲ代谢记忆现 象中起重要作用，使用针对组蛋白修饰靶向酶的操纵可以调控
子，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶２的异常ＤＮＡ甲基化与
态；或通过影响转录因子与结构基因启动子的亲和性而发挥基 因的调控作用［９］。组蛋白乙酰化修饰是一个快速动态修饰的 过程，主要是在组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的协调 作用下进行［１…。组蛋白乙酰化呈多样性，核小体上有多个位点
可提供乙酰化，而特定基因部位的组蛋白乙酰化和去乙酰化以 一种非随机的、位置特异的方式进行，两者在组蛋白相同残基
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００５—１０１５．２０１６．０２．０２７
【摘要】表观遗传学认为，ＤＮＡ序列不发生改变的情况下，基因表达和功能可发生改变并产生可遗传 的表型。主要调控模式包括ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰和非编码ＲＮＡ调节。表观遗传学机制在糖尿病视 网膜病变（ＤＲ）发生发展过程中的作用也日渐明确。使用分子生物学手段，通过调节表观遗传学机制维持 线粒体稳态，可能有助于阻止ＤＲ发生发展。基于表观遗传学机制相关的治疗手段研究或将成为ＤＲ靶向
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｍａｙ ｐｒｅｖｅｎｔ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＤＲ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ—ｒｅｌａｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｗｉｌｌ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｎｅｗ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ＤＲ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ／ｇｅｎｅｔｉｃｓ；
的负调控［１“。而ＩｎｃＲＮＡ是一类转录本长度在２００ ｎｔ至
１００
的Ｈ３Ｋ４甲基化，并阻断高血糖对ＳＯＤ２基因的下调作用［２“。 因此，在ＤＲ的发生发展过程中，ＳＯＤ２存在广泛的组蛋白修 饰，并且与ＤＲ的发生及其持续进展相关的“代谢记忆”现象中 发挥重要作用，而针对组蛋白修饰靶向酶的操纵可以调控 ＳＯＤ２的表达，从而对ＤＲ起到表观遗传学相关的治疗作用。 ＤＲ的体外和体内实验都已经证明，高血糖条件下的视网膜及
Ｏｃｕｌ Ｆｕｎｄｕｓ Ｄｉｓ，Ｍａｒｃｈ ２０１６，Ｖ０１．３２，Ｎｏ．２
２１９
此决定基因表达调控的状态［９］。组蛋白修饰通过影响核小体
中组蛋白与ＤＮＡ双链的亲和性而改变染色质的疏松或凝集状
与视网膜病变相关ｍ］。尽管ＤＮＡ甲基化状态与ＤＲ的危险因 素如高血糖、高血脂和高血压等没有明确关系，但其与视网膜 病变的进展却密切相关ｎ“２…。同时，作为内皮功能的保护性因
学过程。除了经典的４条致病分子通路外，统一机制、炎症反
起的选择性基因失活解释了尽管每个个体细胞含有相同的基 因组，但特定基因的表达却具有时间和空间特异性［６］。除直接 的基因表达调控外，表观遗传修饰可以模拟、加剧甚至引起遗 传突变，这使表观遗传学机制在一些复杂的多因素疾病，如ＤＲ 的发病机制中发挥了重要作用口“］。
组蛋白修饰是表观遗传学机制的另一个重要内容。组蛋 白是染色体基本结构核小体的重要组成部分，可产生甲基化、 乙酰化、磷酸化、泛素化和二磷酸腺苷核糖基化等共价修饰，被
修饰的氨基酸种类、位置及修饰的类型构成组蛋白密码，并由
传调控对生物体各种类型细胞的生长和分化至关重要，它所引
万方数据
中华眼底病杂志２０１６年３月第３２卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ
对视网膜特异性ｍｉＲＮＡ进行定位：ｍｉＲ一１８２和ｍｉＲ－２０４在视
关，相关的机制可能是在聚合酶７调控区的ＣｐＧ位点发生持续 的甲基化，进而影响其与线粒体结合，并且影响其转录活性，这 种异常的ＤＮＡ甲基化也参与了代谢记忆现象，即当血糖恢复
正常后，视网膜血管内皮细胞的损伤也不能逆转［１“。另外， ＤＮＡ甲基化与基因转录的调控密切相关，一项研究对象为２型
ｇｅｎｅｔｉｃ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ｉｎｃｌｕｄｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ
ＤＮＡ ｔｈａｔ
ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｈｉｓｔｏｎｅ
ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ
ａ
ｄｅｐｌｏｙｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡ．Ｔｈｅｒｅ ｉｓ
ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｃｏｕｌｄ ｐｌａｙ ｗｈｉｃｈ
且血糖恢复正常后不能逆转；ＳＯＤ２启动子的Ｈ３Ｋ４ｍｅｌ和ｍｅ２ 减少，去甲基化酶１募集增加，血糖的恢复同样不能逆转这些
改变口“。而去甲基化酶１的基因沉默可以减少ＳＯＤ２启动子
为２２个核苷酸的高度保守的内源性非编码小分子单链ＲＮＡ， 通过与靶基因序列特异性相互作用在转录水平调节基因表达， 参与多种生物学过程口“。ｍｉＲＮＡ基因大多位于染色体内含 子、基因间区域或不编码ｍＲＮＡ的外显子，无论其来自何处， 生物学合成过程都是相同的［１“。ｍｉＲＮＡ通过与ＲＮＡ诱导的 沉默复合物中的靶ｍＲＮＡ ３’端非翻译区互补结合，通过翻译阻 抑或者降解靶基因的ｍＲＮＡ，从而发挥转录后水平上基因表达
表观遗传学是多细胞真核生物的重要生物学现象，是研究 基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴学科，主要内容包括
和细胞繁殖中均起重要作用。 １．２组蛋白修饰
ＤＮＡ序列不改变的基因表达过程和调控可遗传修饰的过程，
主要发生在基因转录过程中和转录过程后，主要调控模式包括 ＤＮＡ甲基化、组蛋白修饰和非编码ＲＮＡ调节等［３“。表观遗
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ
ｂａｓｅ
ｓｅｑｕｅｎｃｅ
ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
ｇｒｏｗｉｎｇ
ｏｆ ＤＮＡ
ａｎｄ
ｍａｙ
ｇｅｎｅｒａｔｅ
ａ
网膜各层均有表达；ｍｉＲ－１８１在内核层、神经节细胞、内丛状层
和内核层中表达；而ｍｉＲ一２９ｃ、ｍｉＲ－３０ｄ、ｍｉＲ－９６、ｍｉＲ一９９ｂ、 ｍｉＲ一１２４ａ、ｍｉＲ一１８２、ｍｉＲ一１８３、ｍｉＲ一１８４、ｍｉＲ一３８１和ｍｉＲ－４２５等
糖尿病患者的病例对照研究显示，全基因组ＤＮＡ甲基化状态
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｓｈｅｎｇｊ ｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｉｎａ Ｃｈｉｎａ
Байду номын сангаасＭｅｄｉｃａｌ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ
１ １ ０００４，
Ｃｏｒｒｇｓｐｏ挖ｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｌｉｕ Ｈｅｎａｎ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｈｎ＠ｓｊ—ｈｏｓｐｉｔａｌ．ｏｒｇ
Ｈ３Ｋ９乙酰化，并伴随ＮＦ—ＫＢ ｐ６５招募增多，ＳＵＶ４２０ｈ２上调，
ＲＮＡ在细菌、真菌和哺乳动物等多种生物体的重要生命活动
中发挥着极广泛的调控作用［１“。其中微小ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）在
ＤＲ的发病机制研究中最为广泛，而长链非编码ＲＮＡ
（１ｎｃＲＮＡ）日益受到重视，并成为非编码ＲＮＡ的研究前沿。 ｍｉＲＮＡ是一种重要的非编码ＲＮＡ，是真核生物中一类长度约
氨酸或赖氨酸残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶和去甲基 化酶１动态调节［１“。与组蛋白乙酰化不同，组蛋白甲基化更加 稳定和持久。 １．３非编码ＲＮＡ调节
代谢记忆现象中起重要作用，使用分子生物学手段通过调节表 观遗传学机制来维持线粒体稳态，可能对延缓ＤＲ的进一步发
展有所帮助。
２．２
ＤＲ与组蛋白修饰
除了ＤＮＡ甲基化，组蛋白修饰机制也是影响ＤＲ的重要
ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ（ＤＲ）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ
ｃｏｕｌｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ
１．１
应、神经元退行性病变和血糖代谢记忆等多因素相互协同或拮
抗以及上下游因子级联式的庞大网络均会导致表观遗传调控
的异常，从而影响染色质结构和基因表达，而这些染色质表观
遗传修饰的持续存在最终影响ＤＲ的发生和发展ｒｌ。］。同时，
ＤＮＡ甲基化 ＤＮＡ甲基化是现阶段认识比较充分的表观遗传学机制。
表观遗传学机制对各个通路的调控也发挥了重要作用，可能对 ＤＲ的发病机制和靶向治疗提供理论依据。现就ＤＲ表观遗传 学的研究现状与进展作一综述。
内皮祖细胞的功能紊乱存在关联性［２“。因此，视网膜线粒体 ＤＮＡ复制系统在线粒体功能障碍和ＤＮＡ损伤中具有重要的 作用。血糖重新恢复正常后，ＤＮＡ甲基化是线粒体ＤＮＡ发生
不可逆性损伤的一个重要机制，并且在与ＤＲ持续发展有关的
上的动态平衡过程通过组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化 酶的调节来实现［１…。组蛋白甲基化是指发生在组蛋白Ｎ端精
因素。糖尿病患者中，编码组蛋白甲基转移酶的ＳＵＶ３９Ｈ２的
非编码ＲＮＡ是指除信使ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、转移ＲＮＡ和核
糖体ＲＮＡ以外，不编码蛋白质的ＲＮＡ［１“。研究显示，非编码
基因多态性与视网膜病变存在关联［２“。另外，在高血糖环境 中，核因子（ＮＦ）一ＫＢ启动子的组蛋白甲基转移酶ｓｅｔ７招募的增 加与其转录增加密切相关，并且通过激活ＮＦ－ｘＢ诱导视网膜毛 细血管细胞的凋亡［２３－２６］。研究发现，高血糖环境中，超氧化物 歧化酶２（ＳＯＤ２）抗体启动子和增强子区域存在Ｈ４Ｋ２０ｍｅ３、