恩度抗血管生成和在肿瘤血管正常化中的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是一种通过干扰或抑制肿瘤血管生成途径来抑制肿瘤生长和转移的治疗方法。
本文将对肿瘤抗血管生成治疗的研究进展进行概述。
一、肿瘤血管生成的机制肿瘤生长和转移需要大量的氧和养分供给，而在肿瘤周围形成的基质中，存在丰富的成纤维细胞、内皮细胞、灰质细胞和炎细胞等。
这些细胞会释放出许多生长因子和细胞因子，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、基本成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子-β（TGF-β）和间质细胞衍生因子-1（SDF-1）等，这些成分可以刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进新的毛细血管的生成，这个过程就是肿瘤血管生成。
肿瘤血管生成的途径是多种多样的，其中，VEGF信号通路是最为重要的。
VEGF是经典的肿瘤血管生成促进因子，其信号通路又可以分别作用于细胞质和细胞核，促进血管生成的过程。
VEGF-A还可以通过诱导炎症反应来刺激血管生成，而且预后更为不良。
1.抑制VEGF的治疗策略基于VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，抑制VEGF信号通路成为目前肿瘤治疗的一种热门策略。
VEGF抑制剂主要分为基于抗体和小分子靶向药物的抑制剂两类。
目前已经上市的基于抗体的抑制剂有贝伐珠单抗和兰沙珠单抗，它们可以结合VEGF-A，阻止其与受体的结合，从而有效地针对VEGF信号通路进行抑制。
用于肺癌治疗的兰沙珠单抗在一项大规模随机化临床试验中显著延长了患者的生存期，成为临床上肿瘤治疗的一个重要选择。
除了基于抗体的治疗，基于小分子靶向药物的治疗策略也逐渐应用于肿瘤血管生成治疗中，其中包括来曲唑、舒尼替尼、阿比特龙等药物。
这些药物可以靶向VEGFR受体、VEGF生物合成酶等靶点，从而抑制VEGF信号通路的传导。
这些药物的作用机制相对较复杂，具有针对性强、耐受性好等优点。
2.抑制其它血管生成信号的治疗策略除了抑制VEGF的信号通路外，也有人针对其他血管生成信号通路展开研究，这主要包括PDGF、bFGF等多个因子。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗是目前肿瘤治疗领域的研究热点之一。
肿瘤的生长和扩散离不开血管系统的支持，抗血管生成治疗是通过干扰肿瘤血供来阻断肿瘤生长和扩散的一种治疗策略。
近年来，在肿瘤抗血管生成治疗领域取得了一系列的研究进展，本文将对这些研究进展进行概述。
1. 抗血管生成治疗的原理肿瘤生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而这些供应主要依赖于血管系统。
肿瘤细胞通过释放生长因子等物质促进新血管的形成，这一过程称为血管生成。
抗血管生成治疗就是通过干扰肿瘤新血管的形成和功能来阻断肿瘤的生长和扩散。
目前常用的抗血管生成治疗方法包括抑制血管生成因子的作用、阻断新血管形成的信号通路、抑制肿瘤细胞对血管生成因子的反应等。
近年来，抗血管生成治疗在肿瘤治疗领域备受关注，不断有新的研究成果涌现。
抗血管生成药物的研发是研究的重点之一。
目前已经上市的抗血管生成药物主要包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、舒尼替尼等，它们通过不同的机制抑制肿瘤血管生成，已在多种肿瘤的治疗中取得了良好的疗效。
一些新型的抗血管生成药物也正在研究之中。
抗VEGF受体的多肽类抑制剂、抑制TIE2受体激酶的药物等，都显示出很好的抗血管生成效果，为肿瘤治疗带来了新的希望。
一些研究还发现，联合应用不同的抗血管生成药物可以取得更好的治疗效果。
阿昔替尼和贝伐珠单抗的联合应用在结直肠癌的治疗中取得了不错的疗效，为抗血管生成治疗的联合应用提供了新的思路。
随着抗血管生成治疗的不断突破，越来越多的抗血管生成药物被应用于临床。
除了作为单药治疗外，抗血管生成药物还被广泛地用于和放疗、化疗等其他治疗手段的联合应用中，取得了显著的疗效。
目前，抗血管生成药物在多种恶性肿瘤的治疗中都取得了良好的临床效果。
贝伐珠单抗在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中都显示出较好的疗效，成为肿瘤治疗中的重要药物之一。
随着对抗血管生成治疗机制的深入研究，相信未来会有更多的抗血管生成药物被应用于临床，并为肿瘤患者带来更多的治疗选择。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病，早期的诊断和治疗对患者的生存率有着至关重要的影响。
在肿瘤治疗的研究领域，抗血管生成治疗是一种新的治疗手段，其通过抑制肿瘤血管的生成来阻止肿瘤的生长和扩散。
本文将从抗血管生成治疗的机制、研究进展、临床应用和未来展望等方面进行概述。
一、抗血管生成治疗的机制抗血管生成治疗的基本原理是通过抑制肿瘤血管的生成，从而削弱肿瘤的供血和营养，使肿瘤失去生长的条件，最终达到治疗肿瘤的目的。
血管生成是肿瘤生长和转移的重要条件，而血管生成主要是通过血管内皮生长因子（VEGF）和其受体来实现的。
抗血管生成治疗主要是通过靶向VEGF和其受体来抑制肿瘤血管的生成，从而达到治疗肿瘤的目的。
抗血管生成治疗的研究自20世纪90年代起步，经过数十年的不懈努力，取得了一系列重大突破。
目前，已经有多种抗血管生成药物被用于临床治疗，包括贝伐珠单抗、雷帕替尼、阿昔替尼等，这些药物通过不同的机制靶向血管生成，对多种肿瘤表现出明显的抑制作用。
近年来还出现了一些新型的抗血管生成药物，如多克莱特、安可立姆等，这些药物在治疗肿瘤方面也显示出了较好的疗效。
目前，抗血管生成治疗已经在多种肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾细胞癌等。
这些肿瘤对于血管生成的依赖程度较高，因此抗血管生成治疗在这些肿瘤的治疗中显示出了较好的疗效。
抗血管生成治疗还可以与其他治疗手段相结合，如放疗、化疗等，进一步提高肿瘤的治疗效果。
虽然抗血管生成治疗在肿瘤治疗中呈现出了良好的疗效，但是在临床应用中也存在着一些问题，如治疗耐药性、不良反应等。
未来的研究方向主要包括以下几个方面：1. 发展更多种类的抗血管生成药物，以满足不同肿瘤类型和患者的治疗需求；2. 寻找更有效的联合治疗方案，如联合免疫治疗、辅助性放疗等，以提高抗血管生成治疗的疗效；3. 深入研究抗血管生成治疗的机制，寻找治疗耐药性的解决途径；4. 开展更多的临床试验，以验证抗血管生成治疗的长期疗效和安全性。
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的应用与前景展望
抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的应用与前景展望抗血管生成治疗（Anti-Angiogenesis Therapy）作为肿瘤治疗的一种新方法，在近年来备受关注。
它通过抑制肿瘤相关的血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
该治疗方法减少了对肿瘤的营养供应，同时还可以通过缩小肿瘤体积，提高手术切除的成功率。
抗血管生成治疗主要通过两种方式实现，一种是使用单克隆抗体抑制肿瘤对血管生成的需求，另一种是使用小分子靶向药物阻断血管生成的信号通路。
已经有多种抗血管生成药物获得了FDA的批准，如贝伐单抗、索拉非尼等。
这些药物在治疗多种肿瘤中显示出了显著的疗效。
抗血管生成治疗在多种恶性肿瘤中的应用已经得到了广泛研究。
其中，肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等常见肿瘤的治疗中，抗血管生成治疗已经被纳入了临床指南。
此外，抗血管生成治疗还可以与传统的化疗、放疗等治疗方法相结合，达到更好的治疗效果。
研究表明，抗血管生成治疗可以有效延缓肿瘤的生长速度，减少肿瘤的血供和浸润，降低肿瘤的转移风险，并提高肿瘤患者的生存率。
在肿瘤治疗过程中，抗血管生成治疗可以作为一种有效的辅助治疗手段，帮助控制肿瘤的进展，并减轻患者的症状。
尽管抗血管生成治疗在肿瘤治疗中取得了明显的进展，但仍然存在一些挑战。
首先，抗血管生成治疗并非对所有患者都有效，不同肿瘤的敏感性存在差异。
其次，长期使用抗血管生成药物可能引发一些不良反应，如高血压、出血等。
此外，肿瘤的耐药性问题也是一个需要解决的难题。
为了进一步提高抗血管生成治疗的效果，研究人员正在努力开发新的抗血管生成药物，并探索与其他治疗手段的联合应用。
例如，联合使用抗血管生成药物和免疫治疗药物，可以通过抗血管生成药物改善肿瘤的免疫环境，增强免疫治疗的效果。
另外，基于个体化的肿瘤特征，将抗血管生成治疗与其他个体化治疗策略相结合，有望进一步提高治疗效果。
总的来说，抗血管生成治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，已经在临床实践中取得了一定的成功。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述肿瘤抗血管生成治疗已成为肿瘤治疗的新领域，并成为肿瘤综合治疗方案的重要组成部分。
肿瘤组织依靠新生血管供应充足的氧和营养物质来生长和扩散。
肿瘤血管生成是肿瘤发展和转移的重要因素，因此抑制肿瘤血管生成已成为治疗肿瘤的重要策略。
抗血管生成治疗的机制是：通过靶向肿瘤血管生成的特定靶标或介导因子或使用抗血管生成药物来抑制或消除肿瘤血管生成，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。
目前已经证实的抗血管生成治疗方法包括几类药物：血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF 受体（VEGFR）的抑制剂、PI3K（磷酸肌醇3-激酶）和AKT（蛋白激酶B）信号通路的抑制剂、血管生成抑制素的模拟剂和血管通透性增强因子的抑制剂等。
VEGF/VEGFR抑制剂是目前生物制剂中应用最广泛的抗血管生成药物。
针对此靶标的药物主要有贝伐珠单抗（Bevacizumab）、雷珠单抗（Ramucirumab）和阿瓦斯汀（Avasimibe）等。
这些药物通过抑制VEGF-VEGFR信号通路，从而减少血管形成、降低肿瘤的内部压力和增加化疗剂的渗透性，达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。
除了VEGF/VEGFR抑制剂，PI3K/AKT信号通路的抑制剂也是目前广泛应用于抗血管生成治疗的药物。
PI3K是肿瘤细胞增殖、生存和转移的关键因子之一，因此抑制PI3K信号通路有望降低肿瘤生长和扩散的风险。
目前已经证实的PI3K抑制剂有buparlisib、idelalisib和duvelisib等。
另一个在抗血管生成治疗中有潜力的对象是血管生成抑制素（Angiostatin、Endostatin、Thrombospondin）。
这些物质可以直接抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，也可以间接影响VEGF的表达，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。
然而，这些物质的临床应用仍然存在许多问题，其复杂的表达机制和制备成本是目前应用受到的主要限制。
除了靶向性药物外，一些通透性增加因子（如TGF-β、Lysophosphatidic acid（LPA）和Sphingosine 1-phosphate（S1P）等）也可以通过调节肿瘤血管通透性，从而抑制肿瘤生长和扩散。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述【摘要】肿瘤抗血管生成治疗是一种重要的肿瘤治疗策略，通过干扰肿瘤血管生成来抑制肿瘤生长和扩散。
本文对抗血管生成治疗的原理、目前常用的治疗方法以及新型药物的研究进展进行了综述。
分析了抗血管生成治疗在肿瘤治疗中的应用以及其可能的副作用和挑战。
展望未来，肿瘤抗血管生成治疗具有巨大的潜力，但仍需面对一些挑战。
未来的研究应继续深化对抗血管生成治疗机制的理解，寻找更有效的药物和组合治疗方案，以提高肿瘤抗血管生成治疗的疗效和安全性。
【关键词】肿瘤、抗血管生成治疗、研究进展、原理、方法、药物、应用、副作用、挑战、前景、展望、研究方向1. 引言1.1 肿瘤抗血管生成治疗的重要性肿瘤抗血管生成治疗是目前肿瘤治疗领域的一个重要研究方向，其重要性不言而喻。
肿瘤的生长和转移离不开血液供应，在肿瘤生长的过程中，肿瘤细胞会释放大量的促血管生成因子，促使周围血管生成新的血管网，从而为肿瘤提供充足的营养和氧气。
这种新生血管的形成为肿瘤的快速生长和转移提供了便利条件，因此抑制肿瘤血管生成对于抑制肿瘤生长和转移具有重要意义。
抗血管生成治疗通过干扰肿瘤血管生成的过程，阻断肿瘤对于血液供应的依赖，从而限制了肿瘤的生长和扩散。
相比传统的化疗和放疗，抗血管生成治疗能够减少对正常组织的损伤，减轻患者的不良反应，并且具有更好的疗效。
研究肿瘤抗血管生成治疗具有重要的临床意义，有望为肿瘤患者带来更有效的治疗方案。
随着研究的不断深入，肿瘤抗血管生成治疗的重要性将进一步得到认识和重视，为肿瘤治疗开辟新的途径。
1.2 研究背景肿瘤抗血管生成治疗是一种常见的肿瘤治疗方法，其重要性在于其能够抑制肿瘤的血管生成，从而阻断肿瘤的营养供应和生长。
研究表明，肿瘤细胞需要新生血管的支持才能生长和扩散，因此抗血管生成治疗可以有效阻断肿瘤的生长和转移，是一种重要的治疗策略。
在过去的几十年中，随着对肿瘤生物学和肿瘤微环境的深入了解，抗血管生成治疗逐渐成为肿瘤治疗领域的研究热点。
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展肿瘤是一种生长异常的细胞群体，它们在人体内的恶性病变往往成为生命威胁。
尽管现在医学技术已经比以前更加发达，但肿瘤的治疗仍然存在许多挑战。
肿瘤抗血管生成治疗就是一种新兴的治疗方法，近年来获得了广泛关注。
血管生成是指由已有血管内皮细胞、成纤维细胞和周质细胞所构成的新的血管形成过程。
肿瘤细胞能够通过产生一些促进血管生成的因子来促进自身生长和扩散，这就是所谓的肿瘤血管生成。
而肿瘤抗血管生成治疗，则是一种阻断肿瘤血管生成的方法，以实现抑制肿瘤生长扩散的目的。
过去，许多人用化疗和放疗来治疗肿瘤。
但是，这些方法的效果一般来说并不太好。
由于肿瘤细胞会逐渐适应这些治疗方法，它们往往会变得越来越难以治疗。
而肿瘤抗血管生成治疗则不同。
因为肿瘤细胞需要血管才能获得氧气和营养物，所以它们往往会在生长过程中产生大量的血管生成因子。
通过抑制这些因子的作用，肿瘤血管生成就可以被阻断，从而达到治疗肿瘤的效果。
目前，肿瘤抗血管生成治疗有多种方式。
最常用的方法是抗血管生成因子药物。
这些药物能够直接针对血管生成因子进行干预，从而达到阻止血管生成的作用。
另外，还有一种方法是使用抑制血管生成的抗体。
这种方法是将抑制血管生成的抗体注入体内，让其针对血管生成因子进行作用。
这些抗体种类不同，对血管生成因子的作用也不同，但最终都能够抑制肿瘤的生长扩散。
另外，还有一种比较新的方法是使用细胞治疗来进行肿瘤抗血管生成治疗。
这种治疗方法是将经过改造的白细胞注射到体内，让其与肿瘤细胞进行反应。
这些白细胞会通过产生一些抗肿瘤因子，最终实现抑制肿瘤的目的。
这种细胞治疗方法具有较高的靶向性和安全性，因此获得了科学家们的广泛关注和研究。
肿瘤抗血管生成治疗方法虽然有许多好处，但也存在一些缺点。
首先，它的疗效并不是百分之百的，即使是在一些晚期肿瘤的治疗中，也无法完全根治病情。
其次，这种治疗方法的费用较高，对于部分患者而言可能并不容易负担。
因此，为了进一步提高这种治疗方法的疗效和可行性，还需要进行更多的研究和探索。
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗方法研究
肿瘤血管生成与抗血管生成治疗方法研究肿瘤是当今医学界最为棘手的问题之一，而肿瘤血管生成与抗血管生成治疗方法的研究也是备受关注的热门话题。
正常皮肤组织的血管变得紧密而规律，在血运输过程中稳定性高、透过性低，并支持着身体的正常运行。
而在肿瘤组织中，由于其活跃的新陈代谢，需要大量的营养与氧气，因此，血管显得十分重要。
然而，肿瘤组织中的血管并不规律稳定，而是低密集度、曲折扭曲，透过性高，支持着肿瘤不断的生长和扩散。
肿瘤从正常组织的血管中获取到的养分和氧气难以满足其高速的代谢需求，因此会产生大量的新的血管——肿瘤血管生成。
肿瘤血管生成是肿瘤细胞向周围组织释放多种因子，这些因子可以吸引并刺激周围血管形成血管环，一旦肿瘤细胞感觉到外部缺氧环境，就会分泌VEGF因子，破坏这些血管环，刺激新的血管形成，从而增加周围的血运输量，这个过程连通了肿瘤生长、扩散及转移的中枢。
很多研究表明，肿瘤血管生成的抑制是肿瘤治疗的有效策略。
近年来，科学家们通过对肿瘤血管生长机制的研究，发现许多小分子化合物和蛋白质激酶在调控血管生成的过程中发挥着重要作用。
例如，抗VEGF（血管内皮生长因子）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）抗体和代表性的VEGF和VEGFR小分子抑制剂（sunitinib、塞罗替尼），不仅在动物模型中显示出良好的抗肿瘤效果，而且通过多项临床研究也已经证明了其在癌症治疗中的应用前景与潜力。
除了VEGF/VEGFR通路的靶向治疗外，其他减少血管形成的机制也已经得到研究，如针对其他血管生成诱导因子的靶向治疗。
这些治疗手段包括针对血管内皮生长因子诱导肿瘤成纤维细胞产生的突触蛋白8（SYNDECAN-1）和腺泡素（AM）等受体；抑制肿瘤微环境中的前列腺素合成酶-2（COX-2）；靶向炎症因子，如白介素-8（IL-8）；靶向梭形细胞刺激因子1（OCC-1），以及对肿瘤的高光亮度磁共振成像靶向一步更为有效的诱导放射治疗。
在治疗肿瘤的同时，血管生成的抑制措施还能够通过减轻肿瘤周边的炎症反应，加强免疫调控，提高肿瘤的糖酵解和氧化铁状态，从而降低治疗剂量，减轻副作用。
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2011年5月第18卷第13期研究进展1971年，Folkman J[1]教授首先提出了肿瘤生长和转移依赖于新生血管生成这一学说，通过阻断肿瘤新生血管的生成切断肿瘤营养供给，可以达到抑制和治疗肿瘤的目的，即著名的“饿死肿瘤疗法”理论。
O′Reilly MS等[2]于1997年从鼠血管内皮瘤细胞的培养上清液中发现并鉴定出血管内皮抑素（endostatin，ES）。
2005年，重组人血管内皮抑制素（en-dostar，恩度）在我国上市，联合化疗药物用于治疗Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌[3]，具有靶向明确、无耐药性、毒副作用小、潜在抗肿瘤转移的优势。
1重组人血管内皮抑素抗血管生成疗法是当今肿瘤生物靶向治疗领域的研究前沿，恩度[4]采用大肠埃希菌表达系统生成，其三级结构包括2个二硫键，二级结构主要由多个β片层和2个α螺旋构成，在原始Endostatin序列N端基础上添加了9个氨基酸，创造性的解决了生产过程中蛋白质复性问题，使得活性更高，性状更稳定，让规模化生产成为可能。
目前恩度主要用于治疗初治和复治的晚期非小细胞肺癌。
已获得的多项研究结果，表明本品对多种鼠肿瘤模型和人异种移植瘤模型有抑制作用。
其常见的不良反应是心脏不良反应，少见有消化系统反应、肝功能异常、皮肤变态反应等。
2实体瘤微血管系统和微环境特点实体瘤所致的死亡人数占癌症所致死亡人数的85%以上。
肿瘤生长、复发、侵袭和转移是由肿瘤微血管和微环境之间相互作用决定的。
实体瘤包含了肿瘤细胞和间质细胞，与血管系统及其周围的组织液共同构成了肿瘤的微环境[5]。
肿瘤细胞无序的生长对血管系统造成机械压迫，使血管外形不规则，管壁薄，管腔狭窄，基底膜薄或缺如，内皮细胞连接不紧密，淋巴管功能异常，血管系统通透性明显增高。
间质高压、氧分压和低pH值是肿瘤微环境的重要特点，间质高压干扰药物在肿瘤细胞中的弥散，乏氧可以上调各种血管生长因子，使细胞对放化疗敏感性降低，导致肿瘤细胞更具有侵袭性和转移性。
低pH值环境能诱导血管内皮生长因子表达。
肿瘤的血管生成和微环境异常是由于局部微环境中促血管生成因子和血管抑制因子向前方失衡造成的[6]，从而使血管内皮细胞和淋巴细胞不断增殖、迁移。
当这种平衡恢复后，肿瘤内部异常的血管逐渐凋亡，新生血管可以暂时达到一种类似于正常血管的状态。
3肿瘤血管正常化和时间窗理论上，抗肿瘤血管生成可以饿死肿瘤，使肿瘤得以抑制和治疗。
张洪一等[7]用差分法数值模拟在ES作用下肿瘤血管网络的血液灌注，从而得出在ES作用下，肿瘤微血管生成减少，间质压力下降，压力梯度增大，减少肿瘤血管生成数量的同时也改变了肿瘤血管渗透性，有利于其他治疗肿瘤药恩度抗血管生成和在肿瘤血管正常化中的研究进展付榆，范娟泸州医学院附属医院肿瘤科，四川泸州646000[摘要]实体瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管生成，由此提出了抗肿瘤血管生成治疗。
由于其靶点主要是肿瘤新生血管，因此现已成为抗肿瘤治疗最受瞩目的领域之一。
随着对其研究的深入，又指出并非是最大限度抗肿瘤血管生成，而是应该使肿瘤血管正常化，以增加氧供和降低组织间质压力，使化疗药物更好更均匀的进入肿瘤组织内，但是这种正常化是有一定时间限制的。
如何将抗血管生成药物和放化疗进一步更好的结合以达到更好的疗效，用更有效更无创的分子影像技术等手段对其进行评价，以便更好的运用于临床将是我们研究的重点。
[关键词]恩度；抗血管生成；肿瘤血管正常化；时间窗[中图分类号]R73[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）05（a）-021－03 En degree of tumor anti-angiogenesis and vascular normalization in progressFU Yu,FAN JuanDepartment of Oncology,Luzhou Medical College Hospital,Sichuan Province,Luzhou646000,China[Abstract]Solid tumor growth and metastasis depend on angiogenesis,which made anti-tumor angiogenesis therapy.Main-ly because of its target tumor angiogenesis,the anti-tumor therapy has become one of the most attention areas.With thedeepening of its research,also pointed out that is not to maximize anti-tumor angiogenesis,but rather to the normalizationof tumor blood vessels to increase oxygen supply and reduce interstitial pressure,so that better and more uniformchemotherapy drugs into tumor tissue inside,but this normalization is a certain time limit.How to anti-angiogenic drugsand chemotherapy combined with further improved to achieve better efficacy,with more effective and noninvasive molecu-lar imaging technology and other means of its evaluation,in order to better applied to the clinical focus of the study will beour.[Key words]Endostar;Anti-angiogenesis;Tumor vascular normalization;Time window[作者简介]付榆（1983-），女，泸州医学院肿瘤专业研究生，住院医师。
范娟（1964-），女，主任医师，泸州医学院附属医院肿瘤科副主任。
21CHINA MODERN MEDICINE中国当代医药2011年5月第18卷第13期研究进展中国当代医药CHINA MODERN MEDICINE物运输的结论。
但另一方面，过度抗血管生成反而会加重肿瘤微环境的低氧状态，微血管系统受损会影响氧气和药物输送到实体瘤内，从而降低放化疗的效果。
一些实验也证实了抗血管生成药物会减少药物到达肿瘤的剂量，产生拮抗放疗的作用。
为了解决这一矛盾，Jain PK [6]提出了抗血管生成治疗的新概念———“肿瘤血管正常化”，而不是最大限度抑制血管。
“正常化”的血管可使血管数量减少，间质压力降低，肿瘤内氧含量升高，使药物达到肿瘤内部的量增多。
但是如何在血管正常化和过度血管退化间找到一个平衡，是否存在最优的给药时间和给药剂量，就有了“时间窗[8]”的设想，即在此窗口内二者达到最佳的平衡。
RR Weichselbaum [9]用γ射线、DC101（一种VEGF-2特异性抗体）及两种联合的方法处理了U87神经胶质瘤移植瘤小鼠，结果显示DC101处理后4～6d 再行放疗可以产生更明显的协同效应。
Jain RK [6]也报道了DC101联合放疗的最佳时间窗大约是6d ，特征为肿瘤组织氧含量增加，增加了周细胞覆盖血管的面积。
血管正常化伴随着Ang-1水平的上调和MMPs 的激活。
药物作用时间超过时间窗，则会损害正常的血管，使血管过度退化。
国内也有学者[10]用恩度在Lewis 肺癌模型中研究血管正常化的调节机制，显示在给恩度3～5d后再给予紫杉醇可以达到更好的抑瘤作用。
4肿瘤血管正常化时间窗疗效评估方法构想临床上一直采用WHO 标准和RECIST 标准评价抗肿瘤治疗疗效，但对于治疗目标不是缩小肿瘤体积的抗肿瘤药物，这些疗效评价方法有一定局限性。
恩度治疗的靶点是血管内皮细胞而不是肿瘤细胞，并不能使肿瘤快速退缩，该药的优势主要体现在延长疾病进展时间（TTP ）和获得更高的总生存期（OS ）等方面。
因此就需要寻求一些新的方法来对其进行疗效评价。
4.1肿瘤血管生成的静态标志肿瘤血管生成的静态标志是微血管密度（MVD ）[11]和微血管记数（MVC ），但是也有一定的局限性。
现在提出用CT 灌注成像，甚至是PET 和MRI 来对恩度的疗效进行评价，可以动态了解活体肿瘤的血供情况、血管分布和通透性情况，具有无创、实时监控的特点。
可以根据肿瘤内部的氧化情况来判断正常化的窗口期。
4.2高压液相色谱分析（HPLC ）“肿瘤血管正常化”后可以增加周细胞和基底膜，降低渗透性，降低间质高压，氧供的增加可以提高放化疗对肿瘤细胞的杀伤作用，也就是说，经治疗后“正常化”的血管增加了药物在肿瘤内的分布[12]。
我们可以通过将恩度联合化疗药物不同给药顺序，使用高压液相色谱分析化疗药物在肿瘤组织中的浓度是否增加，以证实血管正常化时间窗的存在，将理论上升为实践。
4.3超声检查彩色多普勒能判断肿瘤血管的直径、血流频率、阻抗系数、血液容积等参数。
已有多个实验证实肿瘤内的阻抗系数与肿瘤微血管密度和EGFR 的表达呈线性负相关。
近年来超声对比剂发展迅速，Zhou JH 等[13]通过使用对比增强灰度超声波进行对比脉冲序列来研究H22肝癌移植瘤小鼠用超声检查和H&E 进行对比，结果发现在最大横截面和坏死区域方面二者无明显显著差异，显示对比增强灰度超声检查在肿瘤大小发生变化前对抗血管生成治疗疗效评价的确切性和无创性。
因此，可以连续监测肿瘤血管的直径及血流容量大小，来确定肿瘤血管最近似于正常化的时间段。
但是由于其自身特点的局限性，主要检测优势是针对比较表浅的肿瘤。
4.4核医学显像既往主要是用核医学显像标记从血管产生的原因（基因表达、乏氧等）、过程（血管生成蛋白及受体表达）和结果（血流、血容量及代谢改变）等方面对肿瘤血管进行评价的，袁梦晖等[14],张金赫等[15]分别用131I 和99TC M 直接法标记血管内皮抑素，观察其在荷瘤小鼠体内的生物分布并进行显像,表明其有可能在肿瘤抗血管生成治疗疗效评价中发挥作用。
现在换个角度，用核医学放射示踪剂标记化疗药物，按照肿瘤血管正常化时间窗理论进行不同顺序给药后，看其在肿瘤血管内部的分布是否更均匀，剂量更高来反证恩度的疗效。
5恩度与化疗药物联合使用时药物细胞周期对其作用的影响无论是正常细胞还是肿瘤细胞的增殖都要经过4个阶段，包括：G1期、S 期、G2期、M 期。