肿瘤抗血管生成治疗新进展——恩度卫星会报道
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肿瘤抗血管生成治疗研究新进展
２０ 年第 １ ０８ ２卷第 ６期
实 用 临 床 医 药 杂 志
Ｊ ｕｎｌ ｆ ｉｉ ｌ ｄｃ ｅｉ ｒｃｉ ｏｒａ ０ ｎｃ ｉｎ Ｐ ａｔ ｅ Ｃｌ ａ Ｍｅ ｉ ｎ ｃ ・９ ・
肿 瘤 抗 血 管 生 成 治 疗研 究新 进 展
李圣青
（ 四军 医大学西京医院 呼吸科 ， 第 陕西 西安 ， １０ ２ ７０３）
ＶＧ Ｅ Ｆ还可以由多种宿主细胞产生 ， 包括血小板 、 肌肉细胞 和肿瘤相关 间质 细胞 等ｌ ２。某些类型 ２ Ｊ
的肿 瘤 细 胞 如 血 液 肿 瘤 既 表 达 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ也 表 达 Ｖ Ｇ Ｒ 特 别 是 ＶＥ Ｆ ） Ｅ Ｆ （ Ｇ Ｒ１ ，提示 Ｖ ＧＦ可 能是 Ｅ 某 些类 型 肿 瘤 细 胞 的 自分 泌 生 长 因 子 。此 外 Ｖ Ｇ Ｒ不 仅 表 达 于细 胞 表 面 ， 可表 达 于细 胞 Ｅ Ｆ 也
的存活。Ｖ Ｇ － Ｅ ＦＣ与 Ｖ Ｇ Ｒ ３ Ｅ Ｆ 一 的结合可以介导 淋巴管的生成。Ｖ Ｇ — １５与 Ｎ Ｐ结合后， Ｅ ＦＡ ６ Ｒ 可 以作 为 Ｖ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ２的共受体 来调节血管 的生成。
目前 上市 的抗血 管生 成药物 大 多数都 是 以 Ｖ ＧＦ Ｅ
ＶＥ ＧＦ家族 包 括 结 构 相 似 的 分 子 Ｖ ＧＦＡ、 Ｅ —
目前有关血管生成 的分子机制又有许多新发现 ，
这些研究 成 果 为 新 药 的 开 发 提 供 了新 的作 用靶 点 。随着抗 血 管生 成 药 物 在 临床 中 的广 泛应 用 ，
有许多新的问题急待解决。在最大限度地提高疗 效的情况 下， 何 确 定 药 物 的 最 佳 生 物 剂 量 如
（Ｂ ） Ｏ Ｄ ？抗血管生成药物的毒副作用是如何形成 的？如何应对？肿瘤对抗血管生成药物的耐药性 是如何产生的？由于抗血管生成药物的治疗费用 昂贵 ， 如何筛选出最佳获益人群 ， 从而避免医疗资
实 用 临 床 医 药 杂 志
Ｊ ｕｎｌ ｆ ｉｉ ｌ ｄｃ ｅｉ ｒｃｉ ｏｒａ ０ ｎｃ ｉｎ Ｐ ａｔ ｅ Ｃｌ ａ Ｍｅ ｉ ｎ ｃ ・９ ・
肿 瘤 抗 血 管 生 成 治 疗研 究新 进 展
李圣青
（ 四军 医大学西京医院 呼吸科 ， 第 陕西 西安 ， １０ ２ ７０３）
ＶＧ Ｅ Ｆ还可以由多种宿主细胞产生 ， 包括血小板 、 肌肉细胞 和肿瘤相关 间质 细胞 等ｌ ２。某些类型 ２ Ｊ
的肿 瘤 细 胞 如 血 液 肿 瘤 既 表 达 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ也 表 达 Ｖ Ｇ Ｒ 特 别 是 ＶＥ Ｆ ） Ｅ Ｆ （ Ｇ Ｒ１ ，提示 Ｖ ＧＦ可 能是 Ｅ 某 些类 型 肿 瘤 细 胞 的 自分 泌 生 长 因 子 。此 外 Ｖ Ｇ Ｒ不 仅 表 达 于细 胞 表 面 ， 可表 达 于细 胞 Ｅ Ｆ 也
的存活。Ｖ Ｇ － Ｅ ＦＣ与 Ｖ Ｇ Ｒ ３ Ｅ Ｆ 一 的结合可以介导 淋巴管的生成。Ｖ Ｇ — １５与 Ｎ Ｐ结合后， Ｅ ＦＡ ６ Ｒ 可 以作 为 Ｖ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ２的共受体 来调节血管 的生成。
目前 上市 的抗血 管生 成药物 大 多数都 是 以 Ｖ ＧＦ Ｅ
ＶＥ ＧＦ家族 包 括 结 构 相 似 的 分 子 Ｖ ＧＦＡ、 Ｅ —
目前有关血管生成 的分子机制又有许多新发现 ，
这些研究 成 果 为 新 药 的 开 发 提 供 了新 的作 用靶 点 。随着抗 血 管生 成 药 物 在 临床 中 的广 泛应 用 ，
有许多新的问题急待解决。在最大限度地提高疗 效的情况 下， 何 确 定 药 物 的 最 佳 生 物 剂 量 如
（Ｂ ） Ｏ Ｄ ？抗血管生成药物的毒副作用是如何形成 的？如何应对？肿瘤对抗血管生成药物的耐药性 是如何产生的？由于抗血管生成药物的治疗费用 昂贵 ， 如何筛选出最佳获益人群 ， 从而避免医疗资
中药抗肿瘤血管生成研究近况
梁安民等观察鲨鱼软骨粉及其提取物对荷肝癌（Hep）小鼠和肉瘤S180小鼠的抑瘤作用，研究发现鲨鱼软骨制剂对小鼠Hep和小鼠S180实体瘤均有一定的抑制作用，但其提取物的抑瘤率明显高于鲨鱼软骨粉（P<0.01或P<0.05）。
吕家本等用鸡胚尿囊膜（CAM）技术，检测鲨鱼软骨提取物抑制新生血管生长的活性，结果表明鲨鱼软骨提取物能显著的抑制CAM的新生血管生长，并对B16黑色素瘤促新生血管形成作用亦有非常显著的抑制作用。
白及提取物中含有较多的多糖类物质，其主要成分为葡配甘露聚糖。
冯敢生等从细胞及分子水平上研究白及提取物抑制肿瘤血管形成的机制，应用细胞培养方法，比较空白组、对照组及不同浓度白芨胶组之间人肝癌细胞系（Hep-G2）细胞增殖率、凋亡率、血管内皮生长因子（VEGF）分泌水平的差异，并观察细胞培养上清对人脐静脉内皮细胞系（ECV-304）生长的影响。结果显示经白芨胶处理后的Hep-G2细胞上清液可明显抑制ECV-304内皮细胞的增殖。
梁中琴等研究发现鲨鱼软骨制剂可有效抑制荷小鼠的肿瘤生长，口服剂量500~1000mg/k时，抑瘤率达31.9%~34.2%，对其瘤块的病理切片中发现用药组间质小血管数减少，血管壁增厚，并有血栓形成增多现象。
3.1.7 苏木抗癌有效成分
苏木是抗癌活性较强的传统中药，其抗癌有效成分对HL260细胞增殖抑制率显著，并优于环磷酰胺。目前已被制为稳定的注射剂CAE-B，其治疗移植性肝癌H22抑瘤率达47.7%（P<0.001），生命延长率达145.4%，CAE-B治疗鼠的TSGF含量接近正常鼠含量，且与荷瘤鼠有显著性差异。（P<0.001），这就提示我们CAE-B治疗移植性肝癌H22可能是抑制了恶性肿瘤特异性生长因子的产生，阻断了肿瘤体内毛细血管的增生，达到了治疗康复的目的。
恩度治疗晚期肿瘤患者10例的护理与观察
参考文献 １ 谢省会， 刘茂英， 彭景， Ｉ Ｕ 患对 比研 究Ｕ． 】 解放 军护 理 杂 志，
２ ０ ，０７： Ｏ １ ０ ３２ （）１ ～ １
炎发生 ， 对照组中心静脉置管后用三 Ｍ透明敷贴固 定 中心静脉导管 ， ６ 有 例发生静脉炎 ， 改用安普贴 薄膜外贴固定 中心静脉导管 ， ４例机械性静脉炎患 者３ 天愈合 ３ ， 天愈合 １ ， 例化学性静脉炎 例 ４ 例 ２ 患者 ４天愈合 ， 这与安普贴薄膜在临床上具有预 防 和治疗肿瘤患者 中心静脉置管后相关性静脉炎 的 作 用 是一 致 的 。６例 中心静 脉 置管后 相 关性 静 脉炎 均发生在春夏季节。 中心静脉置管后用三 Ｍ透明敷 贴 固定 中心静脉导管 ， 它是一 种透明薄膜 ， 虽然可 见性强 ， 但其透气性差 ， 汗水渗透在透明黏贴膜下 ， 易 引起穿刺部位和周围皮肤的炎症圈 。我们在使用 安 普 贴 薄 膜 过 程 中 ， 发 现 不 良反 应 ， 且 可 减 少 未 并 病 人换 药 次 数 ， 轻 病 人 痛 苦 ， 时减 少 护 士工 作 减 同 量， 因为 正 常 情 况 下 ， 管 穿 刺 处 的无 菌贴 膜 更 换 导
Ｓ ＨＵ —ｚ ｎ． ＡＯ 一３ ｎ Ｌｉ ｈｅ Ｍ Ｘｉ ｒ ｕ
Ａｂｔａ ｔ ｂｅ ｔ ｅ ｈ ｆ ｃｃ ｆＡ ｐ ｔ ｋ ｌ ｎ ｔｋｎ ｒｃ ｕｉ ｓａａｎｔａ ｄ ｃ ｒ ｇ ｌ ｎ ｂｅ ｓｒ ｃ：Ｏ ｊｃｉ ：ｔｅ ｅｆ ａｙ ｏ ｎ ｕ ｓｃ ｓｆｍ ｉ ａ ｉｇ ｐｅａ ｔ ｎ ｇ ｉｓ ｎ ｕ ｎ ｉ ａ ｌ ｖ ｉ ｉ ｉ ｏ ｉ ｅ
作者单位 ： 安徽省建医院肿瘤 科 合肥 ２０２ ３０ ２
２ ０ 一 ０ １ 收稿 ， ０ ８ １－ ４修回 ０ ８ １— ５ ２ ０ — ２ １
２ ０ ，０７： Ｏ １ ０ ３２ （）１ ～ １
炎发生 ， 对照组中心静脉置管后用三 Ｍ透明敷贴固 定 中心静脉导管 ， ６ 有 例发生静脉炎 ， 改用安普贴 薄膜外贴固定 中心静脉导管 ， ４例机械性静脉炎患 者３ 天愈合 ３ ， 天愈合 １ ， 例化学性静脉炎 例 ４ 例 ２ 患者 ４天愈合 ， 这与安普贴薄膜在临床上具有预 防 和治疗肿瘤患者 中心静脉置管后相关性静脉炎 的 作 用 是一 致 的 。６例 中心静 脉 置管后 相 关性 静 脉炎 均发生在春夏季节。 中心静脉置管后用三 Ｍ透明敷 贴 固定 中心静脉导管 ， 它是一 种透明薄膜 ， 虽然可 见性强 ， 但其透气性差 ， 汗水渗透在透明黏贴膜下 ， 易 引起穿刺部位和周围皮肤的炎症圈 。我们在使用 安 普 贴 薄 膜 过 程 中 ， 发 现 不 良反 应 ， 且 可 减 少 未 并 病 人换 药 次 数 ， 轻 病 人 痛 苦 ， 时减 少 护 士工 作 减 同 量， 因为 正 常 情 况 下 ， 管 穿 刺 处 的无 菌贴 膜 更 换 导
Ｓ ＨＵ —ｚ ｎ． ＡＯ 一３ ｎ Ｌｉ ｈｅ Ｍ Ｘｉ ｒ ｕ
Ａｂｔａ ｔ ｂｅ ｔ ｅ ｈ ｆ ｃｃ ｆＡ ｐ ｔ ｋ ｌ ｎ ｔｋｎ ｒｃ ｕｉ ｓａａｎｔａ ｄ ｃ ｒ ｇ ｌ ｎ ｂｅ ｓｒ ｃ：Ｏ ｊｃｉ ：ｔｅ ｅｆ ａｙ ｏ ｎ ｕ ｓｃ ｓｆｍ ｉ ａ ｉｇ ｐｅａ ｔ ｎ ｇ ｉｓ ｎ ｕ ｎ ｉ ａ ｌ ｖ ｉ ｉ ｉ ｏ ｉ ｅ
作者单位 ： 安徽省建医院肿瘤 科 合肥 ２０２ ３０ ２
２ ０ 一 ０ １ 收稿 ， ０ ８ １－ ４修回 ０ ８ １— ５ ２ ０ — ２ １
DCE—MRI评价恩度联合阿瓦斯汀抗肿瘤血管生成疗效
物 的疗 效 。
【 关键 词】 磁 共 振 成 像 ；恩度 ；阿 瓦斯 汀 ； 肿 瘤 血 管 生成 抗 【 图 分 类 号】Ｒ ４ ． ； ７ — ３ 【 献 标 识 码 】Ａ 【 章 编 号】１ ０ — ３ ３ ２ １ ） ８０ ２ — ５ 中 ４５２ Ｒ ３ ６ 文 文 ０ ０ ０ １ （ ０ ２ ０ — ８ ００
８０ ２
放射学实践 ２１ ０ ２年 ８月第 ２ ７卷 第 ８期
Ｒ ｄｏ Ｐａｔ ｅ Ａｕ ０ ２Ｖｏ ７ Ｎｏ ８ ａ ｉｌ ｒｃｉ ， ｇ２ １ ， ｌ ， ． ｃ ２
实 验 研 究
ＤＣ — Ｅ ＭＲＩ 价 恩 度 联 合 阿瓦 斯 汀 抗 肿 瘤 血 管 生 成疗 效 评
田迎 ，史红媛 ，袁彩 云 ，罗松 ，王建 东，卢光 明
ＴＩ ＡＮ ｎ ， ＨＩＨｏ ｇ ｙ ａ ， Ｙｉｇ Ｓ ｎ — ｕ ｎ ＹＵＡＮ ￣ ｕ ｅ １Ｄｅ ａｔ ｎ ｆＭ ｅ ｉａ ｍａ ｉｇ， ｎ ｇ Ｇｅ ｅ ａ Ｈｏ ｐｔｌｏ ｎ ｇ Ｃａ一 ｎ， ｔａ． ｐ ｒｍｅ ｔｏ ｄｃ ｌＩ ｇｎ Ｎａ ｊｎ ｎ ｒ ｌ ｙ ｉ ｓ ｉ ｆＮａ ｊ ａ ｉ ｎ
斯汀给药组（一６三组， Ｃ — Ｉ ｎ ） Ｄ Ｅ ＭＲ 结合 病 理 学方 法评 价 肿 瘤 血 管 生 成 及 其 渗 透 性 。结 果 ： 药 ７天 后 ， 照 组 肿 瘤 体 积 给 对
为 （ ． ５ ０ ２ ） ｍ 恩度 单 独给 药组 为 （ ． ７ ． ７ ｍ。 联 合 给 药组 为 （ ． ６ ． ３ ｍ。 Ｆ一 ２ ． ５ ， 二 ０ ０ ０ ； ０８± ．５ ｃ ， ０ ３ ±０ １ ）ｃ ， ０ １ ±０ ０ ）ｃ （ ４ ４ ５ Ｐ－ ． ０ ） 对
Ｍ ｉ ｔｒ ｏ ｌ ａ ｙ Ｃ ｍｍａ ｄ， ｉｎ ｓ １ ０ ２， ． Ｃｈ ｎ ｉ ｎ Ｊａ ｇ ｕ ２ ０ ０ Ｐ Ｒ． ｉ ａ
【 关键 词】 磁 共 振 成 像 ；恩度 ；阿 瓦斯 汀 ； 肿 瘤 血 管 生成 抗 【 图 分 类 号】Ｒ ４ ． ； ７ — ３ 【 献 标 识 码 】Ａ 【 章 编 号】１ ０ — ３ ３ ２ １ ） ８０ ２ — ５ 中 ４５２ Ｒ ３ ６ 文 文 ０ ０ ０ １ （ ０ ２ ０ — ８ ００
８０ ２
放射学实践 ２１ ０ ２年 ８月第 ２ ７卷 第 ８期
Ｒ ｄｏ Ｐａｔ ｅ Ａｕ ０ ２Ｖｏ ７ Ｎｏ ８ ａ ｉｌ ｒｃｉ ， ｇ２ １ ， ｌ ， ． ｃ ２
实 验 研 究
ＤＣ — Ｅ ＭＲＩ 价 恩 度 联 合 阿瓦 斯 汀 抗 肿 瘤 血 管 生 成疗 效 评
田迎 ，史红媛 ，袁彩 云 ，罗松 ，王建 东，卢光 明
ＴＩ ＡＮ ｎ ， ＨＩＨｏ ｇ ｙ ａ ， Ｙｉｇ Ｓ ｎ — ｕ ｎ ＹＵＡＮ ￣ ｕ ｅ １Ｄｅ ａｔ ｎ ｆＭ ｅ ｉａ ｍａ ｉｇ， ｎ ｇ Ｇｅ ｅ ａ Ｈｏ ｐｔｌｏ ｎ ｇ Ｃａ一 ｎ， ｔａ． ｐ ｒｍｅ ｔｏ ｄｃ ｌＩ ｇｎ Ｎａ ｊｎ ｎ ｒ ｌ ｙ ｉ ｓ ｉ ｆＮａ ｊ ａ ｉ ｎ
斯汀给药组（一６三组， Ｃ — Ｉ ｎ ） Ｄ Ｅ ＭＲ 结合 病 理 学方 法评 价 肿 瘤 血 管 生 成 及 其 渗 透 性 。结 果 ： 药 ７天 后 ， 照 组 肿 瘤 体 积 给 对
为 （ ． ５ ０ ２ ） ｍ 恩度 单 独给 药组 为 （ ． ７ ． ７ ｍ。 联 合 给 药组 为 （ ． ６ ． ３ ｍ。 Ｆ一 ２ ． ５ ， 二 ０ ０ ０ ； ０８± ．５ ｃ ， ０ ３ ±０ １ ）ｃ ， ０ １ ±０ ０ ）ｃ （ ４ ４ ５ Ｐ－ ． ０ ） 对
Ｍ ｉ ｔｒ ｏ ｌ ａ ｙ Ｃ ｍｍａ ｄ， ｉｎ ｓ １ ０ ２， ． Ｃｈ ｎ ｉ ｎ Ｊａ ｇ ｕ ２ ０ ０ Ｐ Ｒ． ｉ ａ
恩度I～III期临床研究定稿
• 研究设计：
多中心、随机双盲、安慰剂对照试验
• 质控措施：
设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监察
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅲ期临床试验
d1
d2,3,4
d5
d21
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
随
恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt
d1-14
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩 度TM 临 床 研 究
中国医学科学院肿瘤医院 内科 王金万 杨林 孙燕
报告内容
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩度Ⅰ期临床试验 恩度Ⅱ期临床试验 恩度 Ⅲ 期临床试验 应用前景展望
肿瘤靶向治疗新星—恩度
I期临床试验
主要目的： 1 探索恩度在人体的安全性和耐受性 （MTD和DLT） 2 恩度在人体的药代动力学特点 3 为II期临床试验推荐合适剂量
1
疗效 SD SD SD MR(TTP：7个月） SD PD SD PD PD
药代动力学
正常人
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅰ期临床试验
t1/2为10 ±小时，全身清除率为2.8 L/h/m2
在30～120 mg/m2剂量范围于正常人体内呈近似线性 药代动力学
滴注速率和剂量均可影响 AUC 和峰浓度水平
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅱa 期 临 床 试 验—单药
1.0
.8
无 进 展 .6 生 存
.4
.2
15mg/m2组
两组比较，P>0.05
7.5 mg/m2组
0.0 0
100
200
300
时间（天）
图2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）
多中心、随机双盲、安慰剂对照试验
• 质控措施：
设立独立疗效评价委员会 高频度、高质量的临床监察
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅲ期临床试验
d1
d2,3,4
d5
d21
NVB CDDP 25mg/m2 30mg/m2
NVB 25mg/m2
随
恩度 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt
d1-14
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩 度TM 临 床 研 究
中国医学科学院肿瘤医院 内科 王金万 杨林 孙燕
报告内容
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩度Ⅰ期临床试验 恩度Ⅱ期临床试验 恩度 Ⅲ 期临床试验 应用前景展望
肿瘤靶向治疗新星—恩度
I期临床试验
主要目的： 1 探索恩度在人体的安全性和耐受性 （MTD和DLT） 2 恩度在人体的药代动力学特点 3 为II期临床试验推荐合适剂量
1
疗效 SD SD SD MR(TTP：7个月） SD PD SD PD PD
药代动力学
正常人
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅰ期临床试验
t1/2为10 ±小时，全身清除率为2.8 L/h/m2
在30～120 mg/m2剂量范围于正常人体内呈近似线性 药代动力学
滴注速率和剂量均可影响 AUC 和峰浓度水平
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅱa 期 临 床 试 验—单药
1.0
.8
无 进 展 .6 生 存
.4
.2
15mg/m2组
两组比较，P>0.05
7.5 mg/m2组
0.0 0
100
200
300
时间（天）
图2 两组治疗有效或稳定患者无进展生存率比较（ITT，P＞0.05）
恩度在恶性胸、腹腔积液中的临床应用进展
度联合腹腔内化疗 共完成 １０２个周期 ；恩度治疗 前和治疗 中进行腹
水 ＶＥＧＦ的测定 。结 果获得 ＣＲ４例 ，ＰＲ１３例 ，即客观 有效率 （ＲＲ）
４７．２％（１７／３６１；腹水缓解持续时间 １０～１０５天 ，中位缓解 时间 ５ｌ天 。而
ＱＯＬ改善率为 ５５．６％（２０／３６）。３２例患者治疗前腹水 ＶＥＧＦ水平异常 升高 ，根据其治疗后 ＶＥＧＦ水平下降的比例将患者分为 ＶＥＧＦ下降
床 医 学｛
医学信息２０１０年１２月第２３卷第１２期 Ｍｅｄｉｃａ１ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｄｅｃ．２０１０．Ｖｏ１．２３．Ｎｏ．１２
ｌ ４Ｉ Ｗｉｎｔｅｒｓ ＭＪ，Ｈｕｒｌｅｙ ＲＭ，Ｌｉｒｅｎｍａｎ ＤＳ．ＡＮＣＡ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００２，１７：
也有多位专家尝试应用 恩度腔 内注射治疗恶性胸 、腹积液 ，同样取得
了 良好 的结果。
何义 富 等应用恩度联合 ５一Ｆｕ治疗恶 性腹水 ３６例 ，接受 腹腔
内注入恩度联合 ５一Ｆｕ的方案治疗 ，其中 ５－ＦＵ１．ｏｇ以及 恩度 ６０ｒａｇ
匀 速缓慢 腹腔注入 ，每周 重复 １次 ，所有 患者都接受 ２￣４个周期恩
恶性胸 、腹腔积液是晚期恶性肿瘤 的常见并发症 ，严重影响患者 生存质量 。研究表明：肿瘤浸润或转移至胸 、腹膜后 ＶＥＧＦ水平 的升 高 、肿瘤新生 血管的生成 以及血管通透性增加等是浆膜腔 内积液形 成的重要机制。恩度是由我国学者 自主创新研发 的一种抗肿瘤血管 生成新药 。在临床实践 中，国内已有多位学者积极探索恩度应用于 胸腹 水的治疗 ．作用机 制是由于 内皮 抑素能直接抑 制内皮 细胞增 殖 、迁移 、分化，促进 内皮细胞凋亡并对抗 ＶＥＧＦ、促进新生血管形成 和增加血管通透性的作用。在此我们对近 年来恩度在胸腹水 中的应 用 研 究 进 展 整理 如 下 ，以 供 ｌ临床 参 考 。
肿瘤治疗的新思路抗血管生成和肿瘤血管正常化讲义
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-563.
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿瘤 血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相间 排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮细 胞形成管腔ure,2000, 407(6801): 249-257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
结直肠癌患者，明显延长患者生存期 （2004，美国FDA ） Avastin 联合靶向 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗（ Cetuximab ）可以安全有效地治疗化疗失败的晚期转移性 结直肠癌（2009，ASCO 会议 ） Avastin单抗除了能直接抗血管生成，也能使肿瘤血管正 常化
恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的研究进展
恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的研究进展摘要】抗血管生成药物恩度持续静脉泵注联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤已有较多研究，其意义通过恩度优化剂量、时间、用药方式后，可保持药物在体内稳定的血药浓度，持续抑制肿瘤血管生成，同时并不增加药物的毒性，输注泵携带方便，缩短住院时间及提高患者依从性，有望进一步提高恩度的疗效。
本文就国内外在该领域的研究作一综述。
【关键词】恩度;持续静脉泵注;化疗;晚期恶性肿瘤【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）05-0008-02The research progress of late malignant tumors Zang Aiping, Zhou Shaozhang.Medical University Affiliated Tumor Hospital of Guangxi, Guangxi, Nanning 530021, China【Abstract】Using anti-angiogenesis drugs Endostar, to do continuous intravenous injection pump chemotherapy, treatment of a variety of late malignant tumor, there have been more research, through the optimal dose and time, and after the treatment for, can maintain stability of the drug in the body of blood drug concentration, continue to inhibit tumor angiogenesis, also did not increase the incidence of drug toxicity, infusion pump is easy to carry, can shorten the length of hospital stay, and improve patient compliance, is expected to further improve the curative effect of Endostar. This paper summarizes the research in this field at home and abroad.【Key words】Endostar; Continuous intravenous injection pump; Chemotherapy; Late malignant tumor近年来，抗血管形成联合化疗成为治疗肿瘤的热点领域。
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研究在广泛样本 的晚期 Ｎ Ｃ Ｃ病人 中 ，对 恩度 在心血管系统 的 ＳＬ
【 法】 以细胞增殖抑制 、 方 克隆形成试验 和细胞 凋亡分析 ， 考 察恩度 联合 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ对 人脐 静脉 内皮 细胞 （ Ｕ Ｅ ） 肝癌 细胞 系 Ｈ Ｖ Ｃ、 Ｑ Ｙ一 ７ １ Ｓ Ｇ ７ ０ 和 ＭＭＣ ７ ２ 生物学活性 的影响 ； Ｈ Ｖ Ｃ体外 培 一７ １ 在 ＵＥ
以进行安全｜ 『 生评价 ， 恩度的不良反应较轻 ， 主要不良事件表现在心 脏毒性方面 ， 发生率为 ７４ ％， ． ０ 多数程度比较轻 ，／ ３ ４度心脏毒性仅 １ ４ 并未增加化疗的毒副反应 。其中 ５ ３ ． ％； ２ ４ 例可以进行客观疗效 评价 ， Ｒ率和 Ｃ Ｒ率分 别为 ２ ．３ Ｒ Ｂ ４１％和 ８ ． ％； １ ２ 初治 和复治患 者 ２ 的 Ｒ 率 分 别 为 ３ ．８ Ｒ ０ ％和 １ ． ％（ ８ ７３ ４ Ｐ＜０ ５ ， Ｂ 率 分 别 为 ． ）Ｃ Ｒ ０ ８ ． ％和 ７ ． ％（ ＜０ ５ ｏ但初治受试人群中鳞癌和腺癌 、 ６３ ０ ６３ Ｐ ． ８ ０ 男性 和女性患 者之 间的有效 率和 临床受益 率均 无统计 学差 异 （ ＞ Ｐ ００ ． ｏ受试患者各周期治疗后生活质量评分（ Ｏ ） ５ Ｑ Ｌ 与基线相比均 有升高并具有统计学差异 ， 但治疗前后 Ｋ Ｓ评分未见明显差异。 Ｐ 初步 的研 究结果 与恩度 Ｉ 期的 临床 研究结果基 本相近 ， Ｉ Ｉ 本
恩 度联 合 顺 铂 抗 血 管 生 成 作 用 机 制 的 实 验 研 究 解放 军八 一 医 院 ： 穷 吴 秦 叔 逵
联合含铂的第二 、 三代两药化疗方案治疗晚期 Ｎ Ｃ Ｃ 其中 ， ＳＬ 。 恩度 静脉给药 ， 匀速静脉点滴 ， 滴注时间 ３ ４小 时 ， － 与化疗方案联合给 药 ，恩 度在 治疗 周 期 的第 １ １ —４ １ ３，每 日给药 一次 ，每次 ７ ． ５ ｍ ｍ２ 连续给药 ｌ ， 息 ７天 ， Ｃ ， ４天 休 再继续下一周期治疗 。含铂的 两 药 化 疗 方 案 主 要 为 ： Ｐ方 案 （ Ｖ ５ｍ咖 ｖｄ 、５ Ｐ Ｄ Ｎ Ｎ Ｂ２ ｉ ｌｄ ；Ｄ ７ ｍ ／ ２ｖ ｌ ｄ 一 ５ ｇｍ ｉ ｄ 或 ｌ２分二次给药 ）Ｔ 、Ｐ方案（ Ｔ ５ ｍ ｉ ｔ Ｐ Ｘ １０ｍ ／ ｖ ｔ ｇ？ ｄ ；Ｄ ５ｍｇ ｖ ｌ ｄ 一 ｌＰ Ｄ ７ ／ ｉ 或 ｌ２分二 次给 药 ）Ｄ ｍ ｄ 、 Ｐ方案 （ Ｔ ５ Ｄ Ｘ ６ ｍ ／ ｉ ｔ？ ｌＰ Ｄ ７ ／ ２ｖ ｌ或 ｄ 一 ｇ ７ ｇ ｄ ；Ｄ ５ｍｇ ｍ２ ｖ ｔ ｍ ｉｄ ｌ ２分二 次给药 ）Ｇ 、 Ｐ方
案（Ｅ Ｇ Ｍ？８０ １０ ０ — ０ ０ｍ咖 ｖｔｄ ， ；Ｄ ５ ／ ２ｉｄ ｉｇ ｌ ８ Ｐ Ｄ７ ｍｇ ｌ或 ｄ 一 ｔ ｄ ｍ ｖ ｌ２ 分二次给药 ） 。每 ２ 天为一个周期 ， １ 至少治疗 ２周期。按照 ＷＨＯ
【 背景和 目的】 既往 的 Ｉ、 Ｉ ＩＩ 期临床研究表明 ， Ｉ 恩度与化疗联 合具有协 同的抗肿瘤 作用 。２ ０ ０ ５年 ９月 国家食 品药品监督 管理 局（ Ｆ Ａ） Ｓ Ｄ 批准恩度联合长春瑞滨 ＋顺铂 （ Ｐ 方案治疗 晚期 非小 Ｎ） 细胞肺癌（ Ｓ Ｌ ， Ｎ Ｃ Ｃ）但有关恩度增加化疗效 果的作用机制 尚无 报
养体系基础上评价两药联用对细胞迁徙或侵袭和管道形成的抑
制作用。
瞄 果】 与对照组 、 恩度和 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ单药治疗组 比较 ， 恩度联合
ＣＤ Ｄ Ｐ组 可显著 降低 Ｈ Ｖ Ｃ的增值 率（ 至 ３ ． ％， 于理论 ＵＥ 降 ４１ 低 ０ 值 ４ ． ％）说 明联合用药可 以协同抑制 ＨＵ Ｅ ０２ ２ ， Ｖ Ｃ的增殖 。 隆形 克 成是评价细胞对抗肿瘤药物反应的重要指标。 恩度可特异性显著 抑制 ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ的克隆形成（ 克隆形成率校正后 为 ３ ．％， １ ４ 低于理论 值 ３． ， ３９ 但联合组 Ｈ Ｖ Ｃ的克隆数 目更少 ， ％） ＵＥ 单药 组与联 合组 比较具 显著 差异 。恩 度 、Ｄ Ｐ单 药治疗 和两 药联 合均 可诱 导 ＣＤ ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ凋亡 ， 但联合组 的凋亡率显著 高于单药组 ， 对肝 癌细胞 但 系不具有相 同的作 用 ，说 明恩 度可特异性诱 导 ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ凋亡 ， 并
道 。该研究 旨在揭示 恩度联合 顺铂（Ｄ Ｐ的抗血管 生成作用 机 ＣＤ） 制。
标准 ， 密观察 和评 价恩度联合化疗 的安全性 、 严 客观有效 率（Ｒ 、 Ｒ） 临床受益率（Ｂ ） Ｃ Ｒ和生活质量（Ｏ ） 。 Ｑ Ｌ变化
初步评价人组 ６ ８例晚期 Ｎ Ｃ Ｃ患者。 ６ ８例受试者均可 ４ ＳＬ 该 ４
【 中图分类号】： ３ ．８ １ ０５ １ ７
【 文献标识码】 Ｄ
本研究是一项开放性 、 前瞻性 、 多中心的Ⅳ期 临床试验 ， 恩度
８月 ２ ７日 一 １日在上海 光大会展 中心召开 了第 十一届全 国 ３
临床肿瘤学（ｓ ０大会。先声药业在本次会议上举办 了一场恩度 Ｃｃ ） 专题卫星会 ， 主题是“ 肿瘤抗血管生成治疗新进展 ” 。会议 由廖美琳 教授和王金万教授共 同主持。孙燕 院士等分别在会上作 了专题报 告， 向与会者介绍 了恩度在抗肿瘤血管生成方 面的最新研究进展。
增加 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ诱 导 Ｈ Ｖ Ｃ凋亡 的敏感性 。 Ｕ Ｅ 此外 ， 恩度联合 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ还
２０ ０ ８年 ０ ９月 第３ 卷 第 ｌ 期 ８
中国医疗前沿
Ｃ ｈ ｎａＨ ｅ ｌｈ ａ ｅ Ｆｒ ｆｅ ｉ ａｔ ｃ ｒ ｏｎ ￣ ｉ
Ｓ ｐｅ ｅ ， ０ ８ ｅ ｔｍｂ ｒ ２ ０ Ｖｏ ， Ｎｏ １ ｌ３ ．８ ３
肿瘤抗 血管生成治疗 新进展
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【 法】 以细胞增殖抑制 、 方 克隆形成试验 和细胞 凋亡分析 ， 考 察恩度 联合 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ对 人脐 静脉 内皮 细胞 （ Ｕ Ｅ ） 肝癌 细胞 系 Ｈ Ｖ Ｃ、 Ｑ Ｙ一 ７ １ Ｓ Ｇ ７ ０ 和 ＭＭＣ ７ ２ 生物学活性 的影响 ； Ｈ Ｖ Ｃ体外 培 一７ １ 在 ＵＥ
以进行安全｜ 『 生评价 ， 恩度的不良反应较轻 ， 主要不良事件表现在心 脏毒性方面 ， 发生率为 ７４ ％， ． ０ 多数程度比较轻 ，／ ３ ４度心脏毒性仅 １ ４ 并未增加化疗的毒副反应 。其中 ５ ３ ． ％； ２ ４ 例可以进行客观疗效 评价 ， Ｒ率和 Ｃ Ｒ率分 别为 ２ ．３ Ｒ Ｂ ４１％和 ８ ． ％； １ ２ 初治 和复治患 者 ２ 的 Ｒ 率 分 别 为 ３ ．８ Ｒ ０ ％和 １ ． ％（ ８ ７３ ４ Ｐ＜０ ５ ， Ｂ 率 分 别 为 ． ）Ｃ Ｒ ０ ８ ． ％和 ７ ． ％（ ＜０ ５ ｏ但初治受试人群中鳞癌和腺癌 、 ６３ ０ ６３ Ｐ ． ８ ０ 男性 和女性患 者之 间的有效 率和 临床受益 率均 无统计 学差 异 （ ＞ Ｐ ００ ． ｏ受试患者各周期治疗后生活质量评分（ Ｏ ） ５ Ｑ Ｌ 与基线相比均 有升高并具有统计学差异 ， 但治疗前后 Ｋ Ｓ评分未见明显差异。 Ｐ 初步 的研 究结果 与恩度 Ｉ 期的 临床 研究结果基 本相近 ， Ｉ Ｉ 本
恩 度联 合 顺 铂 抗 血 管 生 成 作 用 机 制 的 实 验 研 究 解放 军八 一 医 院 ： 穷 吴 秦 叔 逵
联合含铂的第二 、 三代两药化疗方案治疗晚期 Ｎ Ｃ Ｃ 其中 ， ＳＬ 。 恩度 静脉给药 ， 匀速静脉点滴 ， 滴注时间 ３ ４小 时 ， － 与化疗方案联合给 药 ，恩 度在 治疗 周 期 的第 １ １ —４ １ ３，每 日给药 一次 ，每次 ７ ． ５ ｍ ｍ２ 连续给药 ｌ ， 息 ７天 ， Ｃ ， ４天 休 再继续下一周期治疗 。含铂的 两 药 化 疗 方 案 主 要 为 ： Ｐ方 案 （ Ｖ ５ｍ咖 ｖｄ 、５ Ｐ Ｄ Ｎ Ｎ Ｂ２ ｉ ｌｄ ；Ｄ ７ ｍ ／ ２ｖ ｌ ｄ 一 ５ ｇｍ ｉ ｄ 或 ｌ２分二次给药 ）Ｔ 、Ｐ方案（ Ｔ ５ ｍ ｉ ｔ Ｐ Ｘ １０ｍ ／ ｖ ｔ ｇ？ ｄ ；Ｄ ５ｍｇ ｖ ｌ ｄ 一 ｌＰ Ｄ ７ ／ ｉ 或 ｌ２分二 次给 药 ）Ｄ ｍ ｄ 、 Ｐ方案 （ Ｔ ５ Ｄ Ｘ ６ ｍ ／ ｉ ｔ？ ｌＰ Ｄ ７ ／ ２ｖ ｌ或 ｄ 一 ｇ ７ ｇ ｄ ；Ｄ ５ｍｇ ｍ２ ｖ ｔ ｍ ｉｄ ｌ ２分二 次给药 ）Ｇ 、 Ｐ方
案（Ｅ Ｇ Ｍ？８０ １０ ０ — ０ ０ｍ咖 ｖｔｄ ， ；Ｄ ５ ／ ２ｉｄ ｉｇ ｌ ８ Ｐ Ｄ７ ｍｇ ｌ或 ｄ 一 ｔ ｄ ｍ ｖ ｌ２ 分二次给药 ） 。每 ２ 天为一个周期 ， １ 至少治疗 ２周期。按照 ＷＨＯ
【 背景和 目的】 既往 的 Ｉ、 Ｉ ＩＩ 期临床研究表明 ， Ｉ 恩度与化疗联 合具有协 同的抗肿瘤 作用 。２ ０ ０ ５年 ９月 国家食 品药品监督 管理 局（ Ｆ Ａ） Ｓ Ｄ 批准恩度联合长春瑞滨 ＋顺铂 （ Ｐ 方案治疗 晚期 非小 Ｎ） 细胞肺癌（ Ｓ Ｌ ， Ｎ Ｃ Ｃ）但有关恩度增加化疗效 果的作用机制 尚无 报
养体系基础上评价两药联用对细胞迁徙或侵袭和管道形成的抑
制作用。
瞄 果】 与对照组 、 恩度和 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ单药治疗组 比较 ， 恩度联合
ＣＤ Ｄ Ｐ组 可显著 降低 Ｈ Ｖ Ｃ的增值 率（ 至 ３ ． ％， 于理论 ＵＥ 降 ４１ 低 ０ 值 ４ ． ％）说 明联合用药可 以协同抑制 ＨＵ Ｅ ０２ ２ ， Ｖ Ｃ的增殖 。 隆形 克 成是评价细胞对抗肿瘤药物反应的重要指标。 恩度可特异性显著 抑制 ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ的克隆形成（ 克隆形成率校正后 为 ３ ．％， １ ４ 低于理论 值 ３． ， ３９ 但联合组 Ｈ Ｖ Ｃ的克隆数 目更少 ， ％） ＵＥ 单药 组与联 合组 比较具 显著 差异 。恩 度 、Ｄ Ｐ单 药治疗 和两 药联 合均 可诱 导 ＣＤ ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ凋亡 ， 但联合组 的凋亡率显著 高于单药组 ， 对肝 癌细胞 但 系不具有相 同的作 用 ，说 明恩 度可特异性诱 导 ＨＵ Ｅ Ｖ Ｃ凋亡 ， 并
道 。该研究 旨在揭示 恩度联合 顺铂（Ｄ Ｐ的抗血管 生成作用 机 ＣＤ） 制。
标准 ， 密观察 和评 价恩度联合化疗 的安全性 、 严 客观有效 率（Ｒ 、 Ｒ） 临床受益率（Ｂ ） Ｃ Ｒ和生活质量（Ｏ ） 。 Ｑ Ｌ变化
初步评价人组 ６ ８例晚期 Ｎ Ｃ Ｃ患者。 ６ ８例受试者均可 ４ ＳＬ 该 ４
【 中图分类号】： ３ ．８ １ ０５ １ ７
【 文献标识码】 Ｄ
本研究是一项开放性 、 前瞻性 、 多中心的Ⅳ期 临床试验 ， 恩度
８月 ２ ７日 一 １日在上海 光大会展 中心召开 了第 十一届全 国 ３
临床肿瘤学（ｓ ０大会。先声药业在本次会议上举办 了一场恩度 Ｃｃ ） 专题卫星会 ， 主题是“ 肿瘤抗血管生成治疗新进展 ” 。会议 由廖美琳 教授和王金万教授共 同主持。孙燕 院士等分别在会上作 了专题报 告， 向与会者介绍 了恩度在抗肿瘤血管生成方 面的最新研究进展。
增加 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ诱 导 Ｈ Ｖ Ｃ凋亡 的敏感性 。 Ｕ Ｅ 此外 ， 恩度联合 Ｃ Ｄ Ｄ Ｐ还
２０ ０ ８年 ０ ９月 第３ 卷 第 ｌ 期 ８
中国医疗前沿
Ｃ ｈ ｎａＨ ｅ ｌｈ ａ ｅ Ｆｒ ｆｅ ｉ ａｔ ｃ ｒ ｏｎ ￣ ｉ
Ｓ ｐｅ ｅ ， ０ ８ ｅ ｔｍｂ ｒ ２ ０ Ｖｏ ， Ｎｏ １ ｌ３ ．８ ３
肿瘤抗 血管生成治疗 新进展
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