科学家发现治疗三阴性乳腺癌的候选药物
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展
晚期三阴型乳腺癌精准治疗药物应用进展夏云霞1，何方1，令晓玲21 兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2 兰州大学第一医院肿瘤内科摘要：三阴型乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一个分子亚型，其病理组织学分级较差，恶性程度高，侵袭性强，易出现内脏转移和脑转移，复发率高，异质性强。
晚期TNBC（aTNBC）患者生存期短，整体生存率差，因缺乏相应的靶点，化疗是此病的主要治疗方法。
近年随着特殊靶点的发现及靶向、免疫和抗体偶联药物的发明，精准治疗药物被逐渐应用于aTNBC的治疗中，其有特异性、高效性、安全性等特点。
靶向治疗药物通过作用于特定的靶点发挥抗肿瘤作用，治疗精准，有效率高，不良反应较小，但适应人群有限。
免疫检查点抑制剂主要通过激活人体的免疫系统而发挥抗癌功能，作用持续时间长，相对于靶向治疗来说，适应人群更广，不良反应同样较轻，但会出现一些免疫相关性不良反应，且杀伤肿瘤细胞速度慢。
以单克隆抗体和细胞毒性药物为基础的抗体偶联药物，具有高特异性靶向能力和强效杀伤肿瘤细胞的作用，大幅度降低了传统化疗所造成的毒副反应，但同样有适宜人群的限制，且治疗费用昂贵。
尽管上述不同种类的药物用于aTNBC时已经显示出良好的抗肿瘤活性，但由于TNBC的异质性及多数患者缺乏持久的反应，联合药物治疗也可以取得较为明显的优势。
关键词：乳腺癌；三阴型乳腺癌；靶向疗法；靶向抗肿瘤药物；免疫检查点抑制剂；抗体偶联药物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.12.024中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）12-0096-07三阴型乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌（BC），常见于年轻和肥胖女性，平均发病年龄为53岁［1］，占BC的15%～20%，多数患者在诊断后的1～2年内复发［2］。
TNBC具有侵袭性强、预后差、复发率高的特点，并具有很强的异质性，5年存活率仅约30%［2］。
三阴性乳腺癌的免疫治疗
三阴性乳腺癌的免疫治疗有读者留言，让我查查关于三阴性乳腺癌的免疫治疗的资料。
感谢读者的信任。
以下是我查到的关于三阴性乳腺癌免疫治疗的最新观点。
供参考。
一：派姆单抗治疗三阴性乳腺癌现状•2021年7月26日，FDA（美国食品药品管理局）批准派姆单抗（商品名Keytruda）用于高危、早期、三阴性乳腺癌的的新辅助治疗的联合化疗（肿瘤大小在 1 - 2 厘米之间，且肿瘤已经转移至淋巴结或任何大于 2 厘米的肿瘤），术后可继续作为单药辅助治疗；•联合派姆单抗+化疗用于局部复发性、不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者，其肿瘤细胞表达PD-L1（免疫组化方法在患者切下来的组织标本内检测）。
二：免疫治疗原理派姆单抗，又称为帕博利珠单抗（Pembrolizumab，中文商品名为可瑞达、吉舒達），是人源化的PD-1单克隆抗体，也就是目前很热的免疫检查点抑制剂、肿瘤的免疫疗法药物。
PD-1 是T 细胞上（身体内巡逻士兵——白细胞的一种）的一种检查点蛋白（姑且称它为暗号1）。
PD-L1 是在体内许多健康细胞中发现的另一种检查点蛋白（暗号2）。
正常时PD-1（士兵携带）与正常细胞PD-L1 结合时（暗号能对上），巡逻的 T 细胞便认为是自己人，不会杀死这个正常细胞。
但癌细胞很狡猾，它们会伪装成也带有暗号2（PD-L1）的正常细胞，在其表面表达大量的 PD-L1，因而巡逻的T细胞便会对它们视而不见，肿瘤细胞得以疯狂生长。
而派姆单抗可阻止 PD-1 与 PD-L1 结合，因此巡逻T 细胞便能识别癌细胞，从而对其进行攻击。
三：促进免疫疗法获批的重要临床试验•KEYNOTE-522：这是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验。
该实验包括1174 名新诊断的早期三阴性乳腺癌患者(新诊断、既往未治疗、非转移性疾病（肿瘤 T1c 期、淋巴结 N1-2 期或肿瘤 T2-4期、淋巴结N0-2 期)。
实验分为两组：派姆单抗联合化疗组或安慰剂（一种外形和性味和派姆单抗类似，但无治疗作用的物质）联合化疗组。
早期三阴性乳腺癌的化疗药物现状及方案选择
早期三阴性乳腺癌的化疗药物现状及方案选择三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏内分泌治疗及抗HER-2治疗靶点因而治疗较为棘手，目前主流的化疗药物有蒽环类、紫杉类、抗代谢类及抗微管抑制剂、铂类等等，本文将简述早期TNBC化疗药物的现状，并谈一谈临床实践中TNBC化疗方案的选择与优化。
早期三阴性乳腺癌的化疗药物现状及方案选择_______________________| 龚成成王碧芸 || 复旦大学附属肿瘤医院 |蒽环类、紫杉类药物联合或序贯蒽环类、紫杉类化疗药物联合或序贯是目前早期TNBC的主流方案。
根据乳腺癌的类型制定最优方案使疗效最大化是目前研究的热点。
Von Minckwitz等在研究中发现通过增加新辅助治疗化疗周期，提高蒽环类化疗药剂量，提高紫杉类化疗药剂量，及联合卡培他滨均能独立提高乳腺癌患者pCR率。
提高化疗强度除了提高单药剂量外，还可以通过缩短化疗间期来实现。
一项临床试验证实了在（新）辅助治疗中采用剂量密集型方案相较于传统方案能够提高早期乳腺癌患者DFS及OS，且在激素受体阴性乳腺癌中尤为显著。
在此基础上，研究者进一步提出将提高剂量与缩短治疗间期联合，PREPARE研究将强化剂量密集型方案：ddE （150 mg/m2）—ddT（225 mg/m2）—CMF作为新辅助治疗方案，结果显示患者pCR率明显高于传统化疗方案EC-T组。
序贯治疗中蒽环与紫杉类药物的次序也引起了学者们的关注，发表在2014年Lancet Oncology 上的Ⅲ期临床试Neo-tAnGo结果显示相较于传统的EC-T方案，紫杉类在前的序贯治疗（T-EC方案）在乳腺癌患者中疗效更高。
在上述两项试验的基础上，GeparSepto试验进一步探索了将紫杉醇替代以白蛋白结合型紫杉醇能否进一步提高疗效及安全性。
结果提示白蛋白结合型紫杉醇能明显提高新辅助治疗疗效，且在TNBC中尤为显著。
除了调整蒽环、紫杉类联合治疗的剂量、疗程及次序，提高疗效的另一途径是不断探索新的药物，如铂类、卡培他滨等等。
三阴乳腺癌化疗方案
三阴乳腺癌化疗方案简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，而三阴乳腺癌是其中一种最为恶性的乳腺癌类型。
三阴乳腺癌指的是乳腺癌细胞不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体2（HER2）。
由于缺乏这三种受体，三阴乳腺癌的治疗相对困难，常常需要采用综合的治疗手段，其中化疗是非常重要的一种手段。
化疗方案化疗是通过使用化学药物来杀死或抑制癌细胞的发展。
三阴乳腺癌患者通常会先接受手术切除肿瘤，然后再进行辅助性化疗，以清除残留的肿瘤并预防复发。
常用的化疗药物常用的化疗药物包括： - 艾德霉素（Adriamycin） - 卡铂（Carboplatin） - 紫杉醇（Taxol） - 多西他赛（Docetaxel） - 氟尿嘧啶（Fluorouracil） - 厄托泽贝（Etoposide）上述药物通常会经过化疗方案的组合使用，以达到最佳的治疗效果。
化疗方案的选择化疗方案的选择取决于患者的具体情况，包括病期、身体状况、年龄等因素。
以下是常用的三阴乳腺癌化疗方案：TAC方案TAC方案是常用的三阴乳腺癌化疗方案之一，包括使用艾德霉素、紫杉醇和卡铂这三种药物。
该方案通过不同机制作用于癌细胞，提高治疗效果。
标准的TAC方案是在每三周给药一次，连续六个周期。
具体给药剂量和间隔时间会根据患者的实际情况进行调整。
AC-T方案AC-T方案是另一种常用的三阴乳腺癌化疗方案，包括使用艾德霉素和紫杉醇这两种药物。
该方案将化疗分为两个阶段：第一个阶段使用艾德霉素和环磷酰胺（Cyclophosphamide）的组合给药，第二个阶段使用紫杉醇单药给药。
在AC-T方案中，AC阶段每两周给药一次，总共四个周期；T阶段在AC阶段结束后，每两周给药一次，总共四个周期。
TC方案TC方案是使用紫杉醇和卡铂这两种药物进行化疗。
相比于其他方案，TC方案给药时间更短，可以减轻患者的治疗负担。
标准的TC方案是在每三周给药一次，连续六个周期。
三阴性乳腺癌干细胞与化疗耐药克星
三阴性乳腺癌干细胞与化疗耐药克星三阴性乳腺癌的雌激素受体ER、孕激素受体PR、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，故对常用的内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，而且容易发生化疗耐药，复发或转移风险较高。
因此，针对三阴性乳腺癌化疗耐药并增强化疗敏感性的治疗方法将改善这些高风险患者的结局。
既往研究发现，干细胞样乳腺癌细胞可能是造成肿瘤形成、进展和转移的化疗耐药亚群，靶向抑制该亚群可能改善三阴性乳腺癌的病变控制。
2021年8月3日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表纽约西奈山医院、伊坎医学院、托马斯杰斐逊大学的研究报告，发现一种新型多激酶抑制剂108600可靶向抑制三阴性乳腺癌干细胞亚群和化疗耐药病变。
根据体外细胞实验，108600通过同时抑制蛋白质激酶CK2、TNIK、DYRK1可抑制三阴性乳腺癌干细胞的生长、克隆和成球能力，并诱导三阴性乳腺癌细胞有丝分裂周期停滞于DNA合成后期→有丝分裂期，造成细胞凋亡。
根据小鼠体内实验，108600可诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡并克服化疗耐药。
因此，该研究结果表明，108600联合化疗可抑制三阴性乳腺癌转移生长，为该药物向人体临床研究转化奠定了基础。
相关链接•神经干细胞防治三阴性乳腺癌脑转移•科学家揭开乳腺导管干细胞癌变潜规则•中国科学家发现乳腺肿瘤干细胞新靶点•中国科学家发现乳腺肿瘤干细胞新靶点•类固醇激素对乳腺癌肿瘤干细胞的影响•乳腺癌肿瘤干细胞表面标志物研究进展•中国学者发现三阴性乳腺癌干细胞靶点•三阴性乳腺癌肿瘤干细胞研究进展•转移性乳腺癌干细胞基因突变检测•乳腺癌干细胞抵抗放化疗调控机制•脂肪干细胞促进三阴性乳腺癌复发•阿司匹林可以抑制乳腺肿瘤干细胞Nat Commun. 2021 Aug 3;12:4671.Simultaneous CK2/TNIK/DYRK1 inhibition by 108600suppresses triple negative breast cancer stem cells and chemotherapy-resistant disease.Katsutoshi Sato, Amol A. Padgaonkar, Stacey J. Baker, Stephen C. Cosenza, Olga Rechkoblit, D. R. C. Venkata Subbaiah, Josep Domingo-Domenech, Alison Bartkowski, Elisa R. Port, Aneel K. Aggarwal, M. V. Ramana Reddy, Hanna Y. Irie, E. Premkumar Reddy.Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA; Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA, USA; Mount Sinai Hospital, New York, NY, USA.Triple negative breast cancer (TNBC) remains challenging because of heterogeneous responses to chemotherapy. Incomplete response is associated with a greater risk of metastatic progression. Therefore, treatments that target chemotherapy-resistant TNBC and enhance chemosensitivity would improve outcomes for these high-risk patients. Breast cancer stem cell-like cells (BCSCs) have been proposed to represent a chemotherapy-resistant subpopulation responsible for tumor initiation, progression and metastases. Targeting this population could lead to improved TNBC disease control. Here, we describe a novel multi-kinase inhibitor, 108600, that targets the TNBC BCSC population. 108600 treatment suppresses growth, colony and mammosphere forming capacity of BCSCs and induces G2M arrest and apoptosis of TNBC cells. In vivo, 108600 treatment of mice bearing triple negative tumors results in the induction of apoptosis and overcomes chemotherapy resistance. Finally, treatment with 108600 and chemotherapy suppresses growth of pre-established TNBC metastases, providing additional support for the clinical translation of this agent to clinical trials.DOI: 10.1038/s41467-021-24878-z、。
三阴乳腺癌 治疗方法
三阴乳腺癌治疗方法
三阴乳腺癌是指乳腺癌细胞不表达雌性激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。
由于三阴乳腺癌患者不具备这些受体，因此无法从传统激素治疗（如雌激素拮抗剂或孕激素阻断剂）或HER2靶向治疗中获益。
三阴乳腺癌的治疗相对较困难，而且易于复发和转移。
对于三阴乳腺癌的治疗，常见的方法包括：
1.手术治疗：常规手术切除乳房（乳腺保留手术或乳腺切除术），根据肿瘤大小确定是否需要全乳切除术。
2.放疗：术后放疗可以减少局部复发的风险，并且可以提高生存率。
3.化疗：三阴乳腺癌对化疗比较敏感。
常用的方案包括AC（多柔比星+环磷酰胺）或TC（环磷酰胺+达卡巴嗪）。
近年来，新的化疗药物如紫杉醇和顺铂也被广泛应用于三阴乳腺癌治疗。
4.靶向治疗：因为三阴乳腺癌对雌激素受体、孕激素受体和HER2受体都不敏感，所以常规的靶向药物如抗雌激素药物（如他莫昔芬）和HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）不起作用。
然而，一些研究正在探索其他的靶向治疗方法，如PD-1和PD-L1抑制剂、PARP抑制剂等。
5.免疫治疗：由于三阴乳腺癌具有较高的免疫原异性，一些免疫治疗药物（如PD-1和PD-L1抑制剂）可以在临床试验中使用。
请注意，以上的治疗方法可能需要根据具体病情和医生的建议来确定，因此请及时就医，咨询专业医生。
转移性三阴性乳腺癌的新型药物治疗进展PPT
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TNBC的分子分型研究进展
基底样细胞型的特性
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗TNBC的疗效欠佳，未能显著改善患者总生存期。
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的效果
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的单药治疗同样对TNBC的疗效有限。
其他免疫治疗药物的研究进展
KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 晚期TNBC患者，具有安全性和有效性 。
mTNBC的ADC药物研究进展
靶向HER-2的ADC治疗药物
T-DXd药物介绍
T-DXd是一种新型的抗体偶联药物 ，由新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 DXd、人源化抗HER2免疫球蛋白 G1抗体和可裂解的四肽连接子组成 。
ICIs单药治疗的效果
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帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗 TNBC 的疗效欠佳 ，未显著改善总生存期。
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为 ICIs 单药治疗 TNBC 的疗 效同样有限。
其他ICIs药物的治疗效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单 药治疗mTNBC的疗效也提示有限。
ADC药物如T-DXd和戈沙妥珠单抗，可显著提高患者生存期和生活质量， 改善预后。
感谢观看
间充质样干细胞型的特性
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帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗作为ICIs单药治疗，并未显著改善患者总生存期。
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阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为ICIs单药治疗，同样提示其对于mTNBC的疗效有限。
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其他免疫治疗药物的效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单药治疗mTNBC的疗效也显示有限。
三阴乳腺癌的化疗方案
三阴乳腺癌的化疗方案乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤类型之一，其中三阴性乳腺癌是一种高度恶性的肿瘤类型。
三阴性乳腺癌没有雌激素、孕激素和表皮生长因子受体，因此传统荷尔蒙治疗和靶向治疗方法并不适用于该类型的乳腺癌。
化疗是目前最常用的三阴性乳腺癌治疗方法之一。
化疗可以通过有效控制肿瘤的扩散和血管生成，减轻症状，延长生存期和改善患者的生活质量。
以下是三阴乳腺癌的常用化疗方案：方案一：AC方案（铂类和多西他赛）AC方案包括阿霉素（doxorubicin）和环磷酰胺（cyclophosphamide）。
近年来，多西他赛（paclitaxel）也被加入该方案，成为AC-T方案。
阿霉素和多西他赛是铂类药物，可以通过干扰DNA复制和修复过程来阻止肿瘤的增殖和扩散。
环磷酰胺可以通过抑制乳腺癌细胞的分裂来阻止肿瘤的增殖和扩散。
AC-T 方案是三阴乳腺癌化疗最常用的方案之一。
疗程为24周，每周期间隔3周，剂量根据身体对药物的反应可适当调整。
方案二：TC方案（多西他赛和环磷酰胺）TC方案包括多西他赛和环磷酰胺。
多西他赛和环磷酰胺的联用可以通过干扰DNA复制和修复过程来阻止肿瘤的增殖和扩散。
TC方案是三阴乳腺癌化疗的另一种选择。
疗程为12周，每周期间隔3周，剂量根据身体对药物的反应可适当调整。
方案三：Cisplatin和乌节酯铂类药物Cisplatin和乌节酯是三阴性乳腺癌化疗的新型方案。
研究表明，与AC、TC方案相比，Cisplatin和乌节酯的疗效更好，且不会增加患者的毒副作用。
该方案是通过干扰DNA的复制和修复过程来阻止肿瘤的增殖和扩散。
疗程和剂量需根据患者体质和病情确定。
总结化疗是三阴性乳腺癌的常用治疗方法之一，对延长患者的生存期和改善患者的生活质量起到了积极作用。
目前，AC-T方案和TC方案是三阴乳腺癌化疗的常用方案，而Cisplatin和乌节酯则是一种新型方案，其疗效更佳，且毒副作用更小。
需要提醒的是，化疗对身体会产生一定的副作用，患者在治疗期间应严格遵照医生的建议并积极配合治疗，定期回诊复查，让医生及时发现并解决潜在问题。
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“鸡尾酒式”新药可对抗所有已知埃博拉病毒
美国研究人员在《细胞·宿主与微生物》杂志线上版发表了两篇配套论文，称他们开发出一种实验性药物MBP134，由两种人体单克隆抗体组合而成，可对抗包括最近在蝙蝠体内发现的邦巴利病毒在内的所有已知埃博拉病毒。
自1976年以来，埃博拉病毒就不断侵扰着人类，刚果民主共和国东部地区至今还处于疫情阴影中。
科学家正在加紧研究相关疫苗和治疗手段，基于单克隆抗体的治疗药物则是重点研究方向。
但目前多数在研抗体药物都只针对扎伊尔病毒，对另外两种引起疫情暴发的苏丹病毒和本迪布焦病毒无效。
要更有效地应对埃博拉疫情，需要尽早开发出能预防或治疗所有埃博拉病毒感染的单一疗法。
组成MBP134的两种单克隆抗体源自2013-2016年西非埃博拉疫情中的幸存者，且都针对埃博拉病毒共有的关键脆弱位点。
在第一篇论文中，研究人员介绍了MBP134的研发过程。
他们对一种抗苏丹病毒的单克隆抗体进行修饰，增强其活性，并使其可以与第二种天然单克隆抗体一起发挥作用，阻断所有埃博拉病毒感染；在第二篇论文中，研究人员介绍了MBP134的效果验证情况。
大型动物模型研究显示，单一低剂量的MBP134可以保护猴子免受与人类疾病相关的所有3种埃博拉病毒——扎伊尔病毒、苏丹病毒和本迪布焦病毒的侵害，即使在其感染4～7天后开始治疗也有效。
研究人员指出，新研究为对抗目前尚无任何针对性疫苗或药物的苏丹病毒和本迪布焦病毒，甚至是可能出现的新型埃博拉病毒，提供了潜在的治疗手段。
MBP134这一“鸡尾酒式”药物的出现，是埃博拉病毒研究领域的一个重要进步。
MBP134是美国马普生物医药公司与美国生物医学高级研究与发展管理局合作的成果，此前该公司还开发出了针对埃博拉病毒的人鼠嵌合单克隆抗体的混合物Z-mapp。
科学家发现治疗三阴性乳腺癌的候选药物
美国和中国科学家最新发现，一种基于机体内天然蛋白质的重组药物能同时阻断乳腺癌细胞增长及向其他器官扩散的两个通道，有望成为治疗三阴性乳腺癌的候选药物。
三阴性乳腺癌指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2三个主要治疗靶点均为阴性的乳腺癌，在所有乳腺癌中占12%～17%，其特点是预后差、耐药性强、复发率高且治疗手段少。
发表在美国《癌细胞》杂志上的研究显示，这种基于Tinagl1蛋白的重组药物可显著抑制实验小鼠体内原发性肿瘤生长和自发性转移。
论文通讯作者、美国普林斯顿大学分子生物学教授康毅滨说，Tinagl1重组蛋白可以阻断表皮生长因子受体，后者是一种能促进肿瘤发展和转移的蛋白质；同时Tinagl1重组蛋白还干扰连接介导细胞和其外部环境的跨膜受体“整合素”的分子信号通路，“整合素”分子负责调节将细胞转移到新位置并转化为肿瘤的过程。
这两种分子通路相互关联，互为补充，导致三阴性乳腺癌进展并产生耐药性。
而新药物能同时阻断两个通道，达到“一石二鸟”的效果。
康毅滨团队和来自复旦大学等机构的合作者分析了800多个人类肿瘤样本，发现Tinagl1相关的基因表达低与肿瘤发展到晚期和存活率较差有关，三阴性乳腺癌患者尤其如此。
他们使小鼠肿瘤细胞的这种基因表达增加，结果显示癌症细胞增长放缓，转移到肺部的可能性降低。
研究人员给带有乳腺肿瘤的小鼠注入Tinagl1蛋白，发现7周后这种蛋白显著抑制了原发性肿瘤生长和自发性转移，且未观察到明显的副作用。
另外，即使肿瘤开始转移后，这种药物依然有效。
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快乐养生 2019.02。