原料药的研发技术要求

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国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析

幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及纯度。注意：温度、浓度对测定影响。药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准（中国药典、部颁）
2、进口辅料附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。

稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。

本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。

稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。

强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。

加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(201302778013

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。

稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期有效期的确定提供支持性信息。

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。

本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDAANDA，New Drug ApplicationAbbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。

原料药工艺开发

原料药工艺开发是制药工业中的重要环节，其目的是通过研究和优化工艺条件，实现原料药的批量生产。

以下是原料药工艺开发的主要步骤：确定目标：首先，需要确定原料药的生产目标，包括产品质量、生产能力、环保要求等方面的要求。

文献调研：查阅相关文献资料，了解原料药的生产工艺、技术路线、专利情况等信息，为后续研发提供参考。

工艺设计：根据文献调研结果和生产目标，进行工艺设计。

工艺设计包括选择适当的反应原理、确定关键工艺参数、设计合理的工艺流程等。

实验验证：通过实验验证，评估工艺设计的可行性和可靠性。

实验过程中需要对原料、设备、操作条件等进行严格控制，确保数据的准确性和可靠性。

中试放大：在实验验证成功后，进行中试放大，将原料药的生产规模扩大到工业生产水平。

中试放大过程中需要注意控制工艺参数，确保生产过程的稳定性和产品质量的一致性。

工业化生产：在中试放大成功后，进行工业化生产。

在工业化生产过程中，需要进一步优化工艺参数，提高生产效率，降低生产成本，同时确保产品质量和安全。

质量保证：建立完善的质量保证体系，确保原料药的质量符合相关标准要求。

质量保证体系应包括质量策划、质量控制、质量保证等方面的工作。

技术转移：将研发成果和技术转移给生产部门，协助生产部门建立完善的生产工艺和技术体系，确保生产的顺利进行。

原料药行业准入条件

原料药行业准入条件摘要：一、原料药行业概述1.原料药的定义与作用2.原料药行业的产业链特点二、原料药行业准入条件1.政策法规要求2.技术要求3.环保要求4.安全生产要求三、原料药行业的发展趋势1.市场前景分析2.行业发展挑战3.行业政策影响四、原料药行业的国内外企业竞争格局1.国内企业现状2.国外企业在中国市场的情况3.竞争格局分析正文：原料药行业是一个非常重要的行业，它的产品是药品制造的基础，直接影响着人们的健康。

原料药行业具有产业链长、技术要求高、环保压力大等特点。

因此，进入这个行业需要满足一系列的准入条件。

首先，政策法规是进入原料药行业的一个重要门槛。

我国政府对药品的管理非常严格，对于原料药的生产、销售等方面都有详细的规定。

企业需要了解并遵守这些法规，才能保证生产的合法性。

其次，技术要求也是进入原料药行业的一个重要条件。

原料药的生产需要掌握复杂的工艺技术，包括化学合成、生物发酵、分离纯化等。

企业需要具备这些技术能力，才能保证产品的质量和生产效率。

再次，环保要求也是原料药行业的一个重要准入条件。

原料药生产过程中会产生大量的废水、废气、废渣等污染物，如果处理不当，会对环境造成严重污染。

因此，企业需要投入大量的环保设施，确保生产过程的环保性。

最后，安全生产是原料药行业的另一个重要准入条件。

原料药生产过程中涉及到很多危险化学品，如果管理不当，可能会造成安全事故。

因此，企业需要建立完善的安全生产管理体系，确保生产过程的安全性。

总的来说，原料药行业准入条件比较高，需要企业具备一定的技术、资金、管理等方面的实力。

但是，随着我国经济的不断发展，原料药行业市场前景非常广阔。

同时，原料药行业也面临着一些挑战，比如技术更新、环保压力、市场竞争等。

原料药研发流程PPT

04 原料药研发的挑战与解决方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物进行系统的药效学、药代动力学和毒理学研究，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工艺和质量控制研究，为后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初步的人体试验，验证药物的疗效和安全性，为后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创新的关键环节，是药物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于降低药物生产成本，提高药物可及性。
原料药的合成工艺和质量控制决定了药物制剂的稳定性和有效性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的药物。

化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题

例如沙丁胺醇： β2受体激动剂- 支气管哮喘
化学药品原料药研发的药理毒理技术要求与问题
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
重二、有关药理毒理研究技术要求点三、不同类别的要求与问题分析
四、结语
主要内容
一、原料药在新药申报中的地位
二、有关药理毒理研究技术要求三、不同类别的要求与问题分析四、结语
原料药研究
立项成立
所有申报后序工作的源头
关注
创新药：原料药结构确认仿制药：立题背景调研共同关注：制备工艺
质量标准稳定性研究
化药原料药
结构确证
新药研发的首要工作 - 确认原料药结构/组分
保证药学、药理毒理和临床研究顺利进行的决定性因素
例
原料药结构确认? • 创新药
- 新型分子结构以超分子化合物及其化学理论为基础与通常经共价键、离子键等结构不同
注册分类1
- 长期毒性结合毒代动力学 - 光学异构体：消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学（一般为急性毒性）, 在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性（与药理作用无关）明显增加时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑，提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性（一般为3个月以内）或者其他毒理研究资料（如生殖毒性）。
原料药研究重点
原料药本身(或结合制剂) 与原料药相关的特殊研究
- 异构体 - 晶型 - 有关物质…
原料药研究
原料药“显著变化”
生物学或免疫学的效价指标改变- 有效/安全性
任何一个降解产物超出标准规定- 安全性性状、物理性质等（如颜色、相分离、再混
悬能力、结块、硬度等）超出标准规定- 有效/安全性 pH 值超出标准规定 - 有效/安全性

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路线设计-文献检索
c.专业数据库 CA（/） Elsevier数据（/） RSC（英国皇家化学会） Wiley-Blackwell 数据库 Springer（德国斯普林格）
d.其他专利文献信息中国专利/（/）欧洲专利局/ （/）印度专利http://www.ipindia.nic.in/ ---patents---application states ※日本专利检索
打通路线
合成研发人员 -按设计的路线实验，拿到产品 -确定合成步骤 -晶型研究：采用小试合成样品、外购样品、从制剂中提取样品进行晶型筛选
分析人员 -前期中间体分析 -反应进程监控：快速液相色谱通用方法 -原料、中间体和成品：初步建立日常分析方法
工艺优化概况
小试
路线优化
放大工艺优化
工艺特性研究
杂质去向分析表包括杂质名称、杂质类别、杂质来源、杂质去向及监控情况
杂质控制策略包括杂质名称、结构、来源、中间体
控制范围、成品中控制范围
工艺பைடு நூலகம்大
注意事项： -工艺逐步放大 -根据设备状况调整，以拿到合格产品为主要目的 -放大的设备与后期验证的设备要保持一致 -关注安全风险
识别工艺 -针对放大过程中的参数偏移重新进行工艺优化 -质量风险分析更有针对性 -参数直接与生产检测仪器挂钩 -杂质分析与实际生产一致
工艺优化-中间体
中间体质量控制 -考察中间体杂质最高承受量，为制定中
间体质量标准提供依据 -考察中间物料的暂存时间，为大生产时
间安排提供依据 -需分析配合建立有效的中控方法 -确定产品杂质谱以及各物料的关键质量
属性，建立相关的控制策略（不仅杂质的来源要确认清楚，去向也要说明）
工艺优化-工艺特性研究
立项
• 立项目标要清晰 • 重点
-研发要与市场相结合 -注册与专利相结合 -立项要经过详细的论证 -立项完成后要有相应的记录和报告
路线设计-文献检索
对API性质的研究---原研说明书的研究
a.FDA网站 http//:/scripts/cder/oh/docs/queryai.cfm (RLD是yes说明美国将其列为对照药) http//:/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm （输入商品名进行检索，lable information） b.网站查询使用谷歌搜索商品名（一般第一个链接为产品网站），然后在产品网站上找prescribing information
工艺确定
-通过减少生产周期和单元操作，将杂质最小化，收率最大化并确定合成方法
-确定正确的晶型
-确定产品的关键质量属性，关键物料属性，关键工艺步骤及工艺参数之间的关系并制定各个步骤的控制策略
工艺优化-起始原料
起始原料：优化工艺的起点 a.起始原料选择考虑： -是药物活性物质的重要片段 -商业化可得，至少有2~3家供应商 -反应步骤，在SM和终产品之间至少2~3步 -结构复杂的化合物将手性形成前的物料作为SM b.SM的关键质量属性： -起始原料的杂质和引入后续反应的杂质 -工艺耐受性实验的体现 -杂质去向分析图（附加于工艺流程图） -杂质去向分析表 -附杂质质量控制策略
附： .pmda.go.jp/shinyaku/shinyaku_index.html（日本） http://www.emea.eu.int/home.htm（欧盟）----Human Medicines ---Centralised Procedure ---（A-Z LIST）
-工艺设计 -工艺确认/验证 -持续改进
工艺持续改进
细节对工艺的影响 -之前不重要的物料属性会变重要 -产品A：盐酸盐，最后产品中溴含量超标 -产品B：盐酸与一个无机盐反应成弱酸，再向后反应，颜色发黄，说明盐酸气体中氯气含量超标 -根源：不同的厂家有不同的工艺，造成杂质不同 -最终解决：将相应的影响因素定入指控指标规定工艺使用的物料的合成工艺
-关键中间体的关键项目应提供必要的方法学验证资料 3.2.S.2.5工艺验证和评价
-在CTD资料中先简要介绍拟进行的验证工作，然后详细资料以附件形式呈现
-无菌原料药应提供工艺验证资料（针对无菌操作步骤如除菌过滤等的验证），包括工艺验证方案和验证报告
-其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，以及上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书
工艺验证
确定生产批量：供申报用，从上市后的合理批量反推初次验证的批量
确定生产场地：满足注册要求确定注册路线：对于路线很长的产品，确立合理的中试方案各项与验证相关的方案起草 FDA工艺验证指导原则
-FDA不要求一定要验证三批，有足够数据支持的时候，验证一批即可。新的验证指南：
3.2.S.2.6生产工艺的开发 -提供工艺路线的选择依据，重视对基因毒性杂质的分析与控制
-提供详细的研究资料以说明关键步骤、工艺参数、关键中间体质控参数确定的合理性
-详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化及相关研究资料
-如现有设备与批量大生产不一致，则应在此部分提供必要的放大研究资料
杂质研究的基本思路
杂质的定义：任何影响药物纯度的物质统称为杂质 --原料药中不属于原料药的任何成分 --制剂中不属于原料药或辅料的任何成分
杂质的分类：有机杂质：起始原料、中间体、副产物、降解产物、聚合物、异构体、多晶型杂质无机杂质：无机盐、阴离子、阳离子、重金属催化剂、过滤介质、活性炭有机挥发性化合物：残留溶剂
原料药的研发
主要内容
原料药的开发原料药生产工艺案例分析及技术要求特性鉴定案例分析及技术要求原料药质量控制案例分析及技术要求杂质研究的基本要求原料药研究信息汇总表
内容
立项路线设计打通路线工艺优化、特性研究工艺放大验证持续改进典型研发的缺陷信
典型研发的缺陷信
起始原料的选择杂质控制限度晶型控制研发报告
为什么要提交工艺资料？
药品质量的稳定可控是其安全有效的基础，而药品质量的稳定可控只有通过良好的生产工艺与过程控制来保证的
要获得良好的生产工艺与过程控制，只能通过系统而深入的工艺研究，这实际上体现了“好的药品是生产出来的，更是系统的研发赋予的” 这一药学研发的基本理念（QBD）
-提供关键起始原料的制备工艺资料 -对于起始原料：
供货商提供符合要求的起始原料
对起始原料工艺杂质（包括残留溶剂、重金属等毒性杂质）进行全面分析，影响后续反应的杂质（去向、清除、控制）
制定合理的质量控制项目、方法和限度，并对相关方法进行方法学验证
不能将对成品影响大的步骤放在起始原料中
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 -终产品的纯化应作为关键工艺 -应提供中间体内控标准制定的依据与实测数据，并对分析方法进行验证
-生产批规模应按照设备而定，不应是简单的10倍量，要有放大研究资料，最低限度3倍量即可。
3.2.S.2.3物料控制 -按照工艺流程图中的工序，以表格形式列明生产中用到的所有物料、生产商、所使用的步骤
-提供以上物料的质量控制信息内控标准（包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料
制定合理的限度：限度依据、安全性资料、批分析结果、稳定性结果等
杂质限度的确定
报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并有具体的检测数据
鉴定限度：超出此限度的杂质均应鉴定其化学结构
界定限度：高于此限度的杂质需界定其安全性
总体结构
原料药
基本信息生产信息特性鉴定原料药的控制对照品包装材料和容器稳定性
小结
CTD信息汇总表是对产品整个质量控制体系的一种展现，是对主要研究信息的综述，分析，注意明确重要的研究过程、内容与数据，而不能简单的注明参见—章节
信息汇总表的表达要清晰，语言要简练，逻辑性强，按照一定的格式要求提供
信息汇总表是审评报告的重要组成部分，信息的缺失，格式的混乱会影响审评效果
/index.php（中科院图书馆网站）
路线设计-合成路线
对合成路线的研究 a.列出各条路线的优缺点、检索专利状态，为路线选择提供支持 b.好的路线具有的特征
-经济性 -绿色安全 -起始原料商业化可得，稳定可控 -中间体尽量稳定可控
c.确立反应路线之后，对反应路线进行反合成分析，了解各单元反应的机理，以便在反应过程中以及后处理过程中所出现的问题进行合理化的分析和处理 d.提交立题报告（路线选择依据）
-生产设备（埃索可做范本） 2.3.S.2.3物料控制
采用表格的形式说明生产所用各物料的来源、指控、使用步骤等信息
2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制参考埃索
2.3.S.2.5工艺验证和评价要有详细的验证方案内容介绍
2.3.S.2.6生产工艺的开发对终产品精制要有详细的研究信息
列表对比从小试-中试-放大的过程 2.3.S.3特性鉴定 2.3.S.4原料药的质量控制 2.3.S.5对照品 2.3.S.6包装材料和容器 2.3.S.7稳定性
杂质研究的基本思路
杂质谱的分析：结构特征、生产工艺、降解途径，关注潜在杂质的研究
寻找可靠的研究方法：HPLC、GC、TLC、LC-MS、 GC-MS、HPLC-NMR、UPLC等等 -杂质对照品法 -加校正因子的主要成分自身对照法 -不加校正因子的主要成分自身对照法 -峰面积归一化法
进行方法学验证：灵敏度（检测限、定量限）、专属性、准确度、精密度、线性、耐用性等
原料药主要研究信息汇总表
2.3.S.1基本信息 -对于仿制药，基本信息与国内外药典、原研产品信息一致 -理化性质与文献（药典或相关文献）报道是否一致，晶型、结晶水是否与原研产品一致
2.3.S.2生产信息 2.3.S.2.1生产商具体到车间的生产线 2.3.S.2.2生产工艺和过程控制