原料药工艺风险分析及控制
原料药生产风险评估与控制
原料药生产风险评估与控制原料药生产风险评估是一个全面的过程，它涉及到对原料药生产的各个环节进行系统的分析，以确定可能存在的风险，并评估这些风险对生产过程和产品质量的影响。
这一过程的关键在于早期识别和评估风险，以便采取相应的控制措施。
在原料药生产过程中，风险可能来源于多个方面，如原料的质量、生产设备的性能、生产工艺的合理性、生产环境的控制等。
为了有效地评估这些风险，我们需要采用科学的方法和工具，如风险评估矩阵、故障树分析等。
通过这些方法，我们可以对风险进行定量和定性的评估，以便更好地理解风险的大小和性质。
一旦我们识别出潜在的风险，下一步就是制定相应的控制措施。
这些措施可能包括改进生产工艺、提高原料质量、加强设备维护等。
在制定控制措施时，我们需要考虑到措施的可行性和有效性，以确保风险能够得到有效的控制。
然而，仅仅识别和控制风险是不够的，我们还需要对风险进行持续的监控和评估。
这是因为原料药生产过程中可能出现新的风险，或者已知的风险可能会发生变化。
因此，我们需要建立一个完善的风险管理体系，以便能够及时发现和应对风险。
在原料药生产过程中，人员培训和质量意识也是非常重要的。
我们需要确保所有员工都具备必要的技能和知识，以便能够有效地识别和控制风险。
同时，我们还需要培养员工的质量意识，让他们明白质量是原料药生产的生命线。
我深知，原料药生产的风险无处不在，从原料的采集、加工到成品的包装、运输，每一个环节都可能成为风险的温床。
因此，我倡导一种全面的、系统的风险评估方法。
我运用风险评估矩阵，对每一个可能的风险点进行深入剖析，对其可能带来的影响进行定量与定性评估。
在风险控制方面，我坚持以人为本的原则，认为人的思维、情感和创造力是风险控制的核心。
我倡导提升员工的质量意识，通过培训和教育，让每一个员工都深刻理解到，他们的工作不仅仅是一项职责，更是一种对患者健康的承诺。
我坚信，只有通过情感的投入和个性化的管理，才能真正实现风险的控制。
化学原料药的质量控制思考分析
化学原料药的质量控制思考分析摘要：近年来，制药医药行业正处于迅猛发展中，企业生产设备日益完善，制药技术在不断突破。
化学原料药是对发挥药物药理作用具有积极促进意义的活性成分，有着极其复杂的生产工艺。
在制药技术不断突破创新的背景下，化学原料药制备工艺也有了质的提升，但与发达国家相比，还存在不小差距。
化学原料药生产是药品生产过程中的重要环节，化学原料药生产期间极易受到设备、人员等因素的影响，导致原料药生产质量存在不合格的风险。
在化药领域被广泛使用，保证其原料的质量，也有利于保证后期制剂产品的安全性。
关键词：化学原料药；质量控制引言在确定化学结构或组成的基础上，应将原料药用于质量研究，并参照现行版的国家药品标准工作手册制定质量标准。
一些中国药典附录已经详细规定了常规的测定方法，但该方法本身可能未得到验证，但应明确指出用于报告药物测定的特殊预防措施。
1化学原料药的质量控制现状1.1管理因素原料药生产过程的管理关系着生产质量，在原料药生产期间，为了避免出现药品污染等问题，原料药设备应遵守相应的标准规范，而制药技术的快速发展，使得相应的配套设备开始更新换代。
但是，部分药企依然采取原有的设备管理模式，只是简单地对设备进行性能、安装、运行确认。
同时，对设备的维护缺乏系统化的管理模式，相对忽略了设备运行的安全性，因而在实际生产中出现各种质量问题，严重影响药企生产效率以及生产质量。
1.2工艺因素原料药质量不能仅依靠最终的质量标准来进行控制和保证，必须对整个生产工艺过程加以严格控制。
如何对生产过程进行有效而全面的控制是保证原料药质量的关键。
原料药工艺的变化将导致原料药杂质种类不同，最终影响产品质量，因此生产过程不能随意变更工艺过程和参数。
原料药生产企业应在工艺经验的基础上，深入了解物料、中间体等的属性，研究关键物料与关键合成工艺之间的关系，建立关键工艺参数合适的设计空间，以便某个工艺参数在一个确定的操作范围内变化时，不会影响原料药质量。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
中药制剂生产过程中的质量风险及对策分析
中药制剂生产过程中的质量风险及对策分析中药制剂生产过程中存在质量风险，具体表现为以下几个方面：
1.原料药质量不稳定：中药制剂的原料药来自自然界，其产地、生长环境、采摘季节
等会对原料药的质量产生影响，因此每批原料药的质量不稳定。
2.不同加工工艺的干扰：制剂工艺中涉及的制备、炮制、提取、加工等过程，会引起
原料药中有机成分的变化，对中药制剂的质量产生影响。
3.制剂加工环境的卫生及设备的状况：加工环境和设备的状况会直接影响制剂的质量，例如，灰尘、细菌、霉菌、异物等对制剂质量会产生影响。
如何解决这些质量风险呢？以下是对应的对策：
1.实施原料药的严格筛选，建立采购审批制度和供应商评估体系，选择适宜的原材料，尽量减小其质量变化的范围。
2.符合GMP标准的制药企业一般都对制剂工艺中的每一步工序都进行严格的环境监测，避免后续过程对制剂质量产生不利影响。
在制剂加工过程中，采用恰当的工艺控制、先进
的技术与设备，最大程度上保证中药制剂的质量稳定。
3.完善制剂加工环境卫生标准，勤洗勤消，确保制剂生产环节无异物细菌污染。
定期
对生产设备进行保养与检查，减少因设备老化所导致的制剂质量问题。
中药制剂生产过程中，质量控制尤为重要，采取严谨的生产管理和以质量为中心的生
产策略，能够有效降低质量风险，保证中药制剂的质量稳定，增强消费者对中药制剂的信任。
原料药工艺风险评估
原料药工艺风险评估标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。
键性偏差。
下可能会偏离范围。
对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。
对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵 4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1 产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2 产品质量属性评估表影响工艺参数评估3 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4 产品质量属性评估表工艺参数关键性评估性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A 保证评估前已具备所有必要的文件；B 详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。
2）良好培训A GMP知识培训；B 质量风险管理（ICHQ9）；C 公司质量风险管理规程；D 产品工艺知识；E 产品质量属性和关键工艺参数评估程序；F 产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。
生物制药企业如何应对原料药供应链风险
生物制药企业如何应对原料药供应链风险在当今竞争激烈的生物制药领域，原料药供应链的稳定与可靠对于企业的成功至关重要。
然而，由于各种内外部因素的影响，供应链面临着诸多风险，这给生物制药企业带来了巨大的挑战。
为了保障企业的正常生产和持续发展，生物制药企业必须采取有效的措施来应对原料药供应链风险。
一、原料药供应链风险的来源1、原材料供应不稳定生物制药所需的原材料往往来自于特定的植物、动物或微生物，其生长环境、季节变化、疾病等因素都可能导致原材料供应的不稳定。
此外，原材料供应商的生产能力、质量控制、财务状况等也会影响供应的稳定性。
2、质量问题原料药的质量直接关系到药品的安全性和有效性。
原材料的质量波动、生产过程中的污染、储存和运输条件不当等都可能导致原料药质量不合格。
3、法规政策变化4、自然灾害和突发事件如地震、洪水、火灾、疫情等自然灾害和突发事件，可能会破坏原料药的生产设施、中断物流运输，从而影响供应链的正常运行。
5、市场波动原料药市场价格的波动、供需关系的变化等，可能会导致企业采购成本的增加或供应的短缺。
二、应对原料药供应链风险的策略1、供应商管理（1）建立多元化的供应商网络生物制药企业不应过度依赖单一供应商，而应积极寻找和评估潜在的供应商，建立多元化的供应渠道。
这样可以在某一供应商出现问题时，迅速切换到其他供应商，降低供应中断的风险。
（2）严格的供应商评估和选择在选择供应商时，要对其生产能力、质量管理体系、信誉、财务状况等进行全面评估。
确保供应商具备稳定供应高质量原料药的能力。
（3）与供应商建立长期合作关系通过签订长期合同、共同制定发展规划等方式，与供应商建立紧密的合作关系。
这样可以增强双方的信任和合作意愿，共同应对供应链中的风险。
2、质量控制（1）建立严格的质量标准企业应制定明确的原料药质量标准，并要求供应商严格遵守。
同时，加强对原材料的检测和验收，确保进入生产环节的原料药质量合格。
（2）质量审计定期对供应商进行质量审计，检查其生产过程、质量控制措施的执行情况。
原料药生产及控制要点
合成原料药生产过程及控制1. 合成原料药的生产特点1.1品种多，更新快；1.2生产工艺复杂。
化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（习称全合成）或由已知具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（习称半合成），一般要经过较多的合成步骤。
对于原料药生产，GMP主要是适用于生产中影响成品质量的个关键工艺，主要指精制、烘干、包装等工序1.3需要原辅材料繁多；1.4产量一般不太大；1.5产品质量要求严格；1.6基本采用间歇生产方式；1.7其原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；1.8三废较多。
理想的药物合成工艺：①化学合成途径简易；②原辅材料易得；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连续操作；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全，无毒；⑤设备条件要求不苛刻；⑥三废少并且易于治理；⑦操作简便。
经分离。
纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。
2.合成原料药生产的关键控制点合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。
2.1 反应的关键控制点2.1.1 反应物浓度⏹反应物浓度增加，一般反应速率增加。
⏹反应物浓度太高时，粘度一般会增大，导致搅拌困难，传质效果不好而导致反应速度降低。
同时存在操作困难，反应不易控制的问题。
⏹一般会选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的反应速度、可操作性及可控性。
2.1.2 物料配比⏹有机反应一般都是可逆反应，所以投料一般不是按反应方程系数比来投料。
⏹一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵原料的转化率。
⏹不同的物料配比可能导致生成不同的产物，特别是一种原料可以与不同倍数的另一种原料发生反应的情况。
2.1.3 投料顺序⏹不同的投料顺序可能造成不同的反应情况，比如在多种原料能够相互反应的时候，不同的投料顺序会造成不同的反应产物。
⏹在比较剧烈的反应中，有时会选择将一种原料滴加到另一种原料中，投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而生成不同的产物。
当前原料药监管检查中存在的问题分析和监管建议
·医药论坛·当前原料药监管检查中存在的问题分析和监管建议楼双凤朱娟（上海药品审评核查中心 上海 201210）摘 要原料药直接影响到药品的质量，与药品的安全、有效关系密切。
本文梳理了我国对化学原料药监管的法律法规要求，对当前原料药监管在注册检查、药品生产许可、上市后变更管理等方面存在的问题进行风险分析，同时提出了监管建议。
关键词原料药监管检查风险分析监管建议中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533(2024)03-0051-04引用本文楼双凤, 朱娟. 当前原料药监管检查中存在的问题分析和监管建议[J]. 上海医药, 2024, 45(3): 51-54. Analysis of the problems and regulatory suggestions in the current supervision and inspection of active pharmaceutical ingredientLOU Shuangfeng, ZHU Juan(Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection, Shanghai 201210, China)ABSTRACT Active pharmaceutical ingredients (APIs) can directly affect the quality of drugs, and are closely relatedto the safety and effectiveness of drugs. This paper reviews the legal and regulatory requirements for the current supervisionof chemical APIs in China, analyzes the risk existing in the supervision of APIs in the registration inspection, drug production licensing, post-market change management and so on and puts forward regulatory proposals.KEY WORDS APIs; regulatory inspection; risk analysis; regulatory recommendation我国是原料药生产与出口大国，近几年受全球医药产业链的影响，我国原料药产业战略地位进一步提升，尤其是在抗击新冠疫情的过程中，化学小分子药物在保障公众生命安全方面起到了举足轻重的作用。
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管道或容器混用 车间内部物料运输 输送液体物料 泄漏 储存
备料风险
原料药工艺风险分析及控制
备料风险 - 管道或容器混用
管道或容器混用
不同特性化学品使用同一容器或管道
燃烧 爆炸 中毒
氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚等 强烈避免 有机物料：醇类、醛类、酮类、酸类、酯类、醚类、烃类等
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
生物性危险、有害因素
➢致病微生物(细菌、病毒、其他致病性微生物等)； ➢传染病媒介物； ➢致害动物； ➢致害植物； ➢其他生物危险和有害因素。
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
强烈避免 氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚等 还原性化学品：碱金属、氢化钠、保险粉等
强烈避免 忌水性化学品：碱金属、氢化钠、过氧化钠 等； 含水化学品：各种水溶液等
强烈避免 酸类 碱类
原料药工艺风险分析及控制
备料风险 - 管道或容器混用
管道或容器混用
控制风险要求
专用：专用容器、管道，重点：移动式物料转移设备、软管。
原料药工艺风险分析及控制
原料药工艺风险分析及控制
目录
目录
风险分类 原料药工艺特点 备料风险 投料风险 反应过程风险 出料风险 分离风险 干燥风险
原料药工 原料药工艺特点 备料风险 投料风险 反应过程风险 出料风险 分离风险 干燥风险
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
过高、过低、气压过高、过低、高温高湿、自然灾害、其他作业环境不 良等)； ➢信号缺陷(无信号设施、信号选用不当、信号位置不当、信号不清、信 号显示不准、其他信号缺陷等)； ➢标志缺陷(无标志、标志不清晰、标志不规范、标志选用不当、标志位 置缺陷、其他标志缺陷等)； ➢其他物理性危险和有害因素。
原料药工艺风险分析及控制
➢电危害(带电部位裸露、漏电、雷电、静电、电火花、其他电危害等)；
➢噪声危害(机械性噪声、电磁性噪声、流体动力性噪声、其他噪声等)；
➢振动危害(机械性振动、电磁性振动、流体动力性振动、其他振动危害等)；
➢电磁辐射(电离辐射：包括X射线、γ射线、α粒子、β粒子、质子、中子、高能电子 束等；非电离辐射：包括紫外线、激光、射频辐射、超高压电场等)；
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
❖化学性危险、有害因素
➢易燃易爆性物质(易燃易爆性气体、易燃易爆性液体、易燃
易爆性固体、易燃易爆性粉尘与气溶胶、遇湿易燃物质和自 燃性物质、其他易燃易爆性物质等)； ➢反应活性物质（氧化剂、有机过氧化物、强还原剂）； ➢有毒物质(有毒气体、有毒液体、有毒固体、有毒粉尘与气 溶胶、其他有毒物质等)； ➢腐蚀性物质(腐蚀性气体、腐蚀性液体、腐蚀性固体、其他 腐蚀性物质等)； ➢其他化学性危险和有害因素。
处理：清洗、干燥、检测合格。 关注：物料与周转容器材料相容性及其他信息。
原料药工艺风险分析及控制
➢运动物危害(固体抛射物、液体飞溅物、坠落物、反弹物、土/岩滑动、料堆(垛)滑 动、飞流卷动、冲击地区、其他运动物危害等。）
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
➢明火； ➢能造成灼伤的高温物质(高温气、液、固、其他高温物质等)； ➢能造成冻伤的低温物质(低温气、液、固、其他低温物质等)； ➢粉尘与气溶胶(不包括爆炸性、有毒性粉尘与气溶胶)； ➢作业环境不良(基础下沉、安全过道缺陷、采光照明不良、有害光照、 缺氧、通风不良、空气质量不良、给/排水不良、涌水、强迫体位、气温
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
❖物理性危险、有害因素
➢设备、设施缺陷(强度不够、刚度不够、稳定性差、密封不良、应力集中、外形缺 陷、外露运动件、操纵器缺陷、制动器缺陷、控制器缺陷、设备设施其他缺陷等)；
➢防护缺陷(无防护、防护装置和设施缺陷、防护不当、支撑不当、防护距离不够、 其他防护缺陷等)；
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
❖其他危险、有害因素
➢搬举重物； ➢作业空间； ➢工具不合适； ➢标识不清。
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
本次工艺风险分析的主要内容为
化学性风险
部分物理性风险
风险分类
风险分类
《生产过程危险和有害因素分类与代码》(GB/T13861-92)的规定
❖行为性危险、有害因素
➢指挥错误(指挥失误、违章指挥、其他指挥错误)； ➢操作错误(误操作、违章作业、其他操作错误)； ➢监护错误； ➢其他错误； ➢其他行为性危险和有害因素。
原料药工艺风险分析及控制
风险分类
风险分类
原料药工艺风险分析及控制
备料 反应操作 放料 分离 精制 干燥 成品
工艺特点
其工艺过程复杂 易燃易爆
物品爆炸危险较大 毒性
受控=安全
工艺特点
工妥
艺
全 过
善 控
程制
原料药工艺风险分析及控制
目录
目录
风险分类 原料药工艺特点 备料风险 投料风险 反应过程风险 出料风险 分离风险 干燥风险
原料药工艺风险分析及控制
同时提出一个问题：
在原料药研发、生产过程中按照《生产过程危险 和有害因素分类》中除了上述化学性、物理性风 险以外，其他的过程风险是否同样需要分析并加 以控制；如果需要的话，如何进行评价和控制。
原料药工艺风险分析及控制
目录
目录
风险分类 原料药工艺特点 备料风险 投料风险 反应过程风险 出料风险 分离风险 干燥风险
❖心理、生理性危险、有害因素
➢负荷超限(体力负荷超限、听力负荷超限、视力负荷超限、 其他负荷超限)；
➢健康状况异常；
➢从事禁忌作业；
➢心理异常(情绪异常、冒险心理、过度紧张、其他心理异 常)；
➢识别功能缺陷(感知延迟、识别错误、其他识别功能缺 陷)；
➢其他心理、生理性危险和有害因素。
原料药工艺风险分析及控制