肺移植后闭塞性细支气管炎综合征的防治策略
造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征诊断与治疗中国专家共识(2022年版)
造血干细胞移植后闭塞性细支气管炎综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版）闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome, BOS）是造血干细胞移植（HSCT）后晚期死亡的主要原因之一，严重限制患者的日常活动能力，导致生活质量显著降低。
BOS通常起病隐匿，早期无症状，但出现明显症状时肺功能已严重受损，最终可发生呼吸功能衰竭甚至死亡。
由于BOS早期诊断困难，且缺乏规范化诊治的共识和标准的临床路径，制定本共识对推动HSCT技术体系的优化具有重要的临床意义。
为进一步规范及促进BOS的早期诊断和治疗，中国医师协会血液科医师分会和中华医学会血液学分会组织国内相关专家制定本共识。
一、BOS定义和流行病学特征BOS是一种以HSCT后新发的持续性气流受限为特征的临床综合征。
其病理特征为闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans, BO），是指细支气管损伤后的上皮炎症反应，随后的修复导致气道壁、气腔或两者兼有的肉芽组织过度增生，修复过程可以引起小气道的狭窄、扭曲（缩窄性细支气管炎）或完全闭塞（BO）。
BOS可仅通过肺功能改变和影像学特征建立临床诊断，无需BO的病理学诊断，在临床工作中应用更为广泛。
引起BOS的病因主要是同种异体免疫反应，也可能是由于物理化学损伤（如空气污染、毒气、吸入异物等）、感染，还有部分患者为特发性。
BOS可以发生于HSCT 后，尤其是异基因HSCT（allo-HSCT）后。
以下BOS特指HSCT 后的BOS。
（一）发生率及危险因素allo-HSCT后BOS的发生率为3%～6.5%，自体HSCT后偶发。
BOS常发生于慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者，合并cGVHD时，发生率为7%～10%。
BOS发生的最主要危险因素是进展型cGVHD，也可能与新发或静止型cGVHD、高龄、移植前气流受限、呼吸道病毒（如流感、副流感、呼吸道合胞病毒等）感染相关。
闭塞性细支气管炎的临床治疗
闭塞性细支气管炎的临床治疗摘要】闭塞性毛细支气管炎(bronchilitisobliterans，BO)是由小气道的炎症病变引起的慢性气流阻塞的临床综合征。
BO是一病理诊断。
由丁肺活检困难，而且标本取材受限制，有时得不剑阳性结果。
BO有其临床特点。
我们将近年临床诊断为BO的9例患儿作一总结和文献同顾。
【关键词】闭塞性细支气管炎治疗闭塞性细支气管炎(BO)是临床上少见的导致进行性呼吸困难及气流受阻的肺细支气管闭塞性疾病。
BO是一个病理学概念，病理特征为细支气管及其周围炎症和纤维化导致管腔的闭塞。
该病药物治疗无明显疗效，63％以上的患者5年内死于呼吸衰竭。
(一)诊断移植相关BO的早期诊断有利丁肺功能稳定。
肺活检是确诊BO的唯一方法，但这是非常困雉的，特别是在移植后的早期。
1993年国际心脏与肺移植协会(ISHLT)推荐一个临床上根据肺功能的变化定义替代BO的概念——BOS，所以BOS可以说是对于BO临床症状的描述，可以根据肺功能定义而不需要活检病理。
在移植术后间隔3～6周两次最高FEV1的平均值，若患者的FEV1下降超过该平均值的20％则可以定义为BOS。
FEV。
下降至少应持续1个月，而且非其他病冈所致，如支气管吻合口狭窄、急性感染或急性排异反应。
2001年ISHLT修订了BOS的分级标准，推荐增加新的分级“隐匿性BOS"或者称为BOS0-p，应用用力肺活量25％～75%水平的平均呼气流量(FEF25%～75％)作为此分级的定义。
其他文献也提山FEF25％～75％在检测早期气道阻塞方面较FEV1更敏感。
一项针对单肺移植者的研究证明了BOS分级中0-p级的FE25％～75％标准，具有80％的敏感性及82.6％的特异性，对于BOS的发生有很好的预示作用。
但是在双肺移植者的研究中显示O-p级的FEV1标准对于疾病的发展有更好的预示作用。
器官移植及有毒气体暴露后BO的诊断因为有明显的接触史不易遗漏，但是其他原因所致的BO容易被忽视。
儿童闭塞性细支气管炎(BO)
家庭护理
保持呼吸道通畅
鼓励孩子多饮水，帮助 孩子排痰，保持呼吸道
通畅。
合理使用药物
观察病情变化
提供心理支持
按照医生的指导给孩子 使用药物，避免滥用抗
生素和激素。
密切观察孩子的病情变 化，如出现气促、呼吸 困难等症状，及时就医。
关注孩子的情绪变化， 给予关爱和支持，帮助 孩子缓解焦虑和恐惧。
康复训练
炎症反应导致气道黏膜肿胀，使气道变得狭窄，气流受阻。
黏液分泌增多
气道黏膜肿胀还会刺激黏液分泌增多，使得气道内的分泌物 变得粘稠，不易排出，进一步加重气道阻塞。
肺功能异常
肺通气功能障碍
由于气道阻塞，肺通气功能受到限制，导致缺氧和二氧化碳潴留。
肺换气功能障碍
炎症反应还可能导致肺换气功能障碍，使氧气无法有效地从肺泡进入血液，导致 低氧血症。
家庭护理经验
小明的家长在家庭护理中，注意保持室内空气清新，定期开窗通风；合理安排饮食，保 证营养均衡；加强呼吸道护理，定期为小明拍背排痰；同时，家长还通过心理疏导，帮
助小明缓解焦虑情绪。
护理效果
通过家庭护理的精心照料，小明病情逐渐好转，肺功能得到改善，生活质量得到提高。
案例三：康复训练成果展示
康复训练计划
临床表现与诊断
临床表现
咳嗽、气促、喘息为主要症状，常在活动后加重。部分患儿可出现反复发作的 肺炎、呼吸困难、生长发育迟缓等症状。
诊断
根据临床表现、影像学检查（X线、CT等）和肺功能测定结果进行综合诊断。 确诊需依赖病理学检查，通过支气管镜获取肺组织标本进行病理诊断。
02
儿童闭塞性细支气管炎(BO)的病理生理
在医生的建议下，小明开始进行康复训 练，包括呼吸功能训练、运动训练和心 理辅导等。
钟礼立教授带您读共识闭塞性细支气管炎的治疗
钟礼立教授带您读共识闭塞性细支气管炎的治疗最新《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）》出来了，看钟礼立教授精彩解读。
闭塞性细支气管炎（BO）是指小气道损伤后炎症及纤维化引起的慢性气流阻塞的临床综合征，是许多肺损伤的最终过程。
表现为反复持续咳嗽、气促、喘息、呼吸困难及活动不耐受。
BO导致患儿活动受限，严重威胁儿童的健康，但迄今为止尚缺乏公认的BO治疗准则。
那么，BO有什么特点？是什么原因导致的？BO有哪些临床表现？BO如何诊治？湖南省人民医院儿童医学中心钟礼立教授将结合2018年2月最新发表的《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2018年修订版）》（下文简称“共识”）对上述问题进行详细解答（视频），并分享精彩观点，赶紧一睹为快吧！一什么是闭塞性细支气管炎？BO是一种细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征。
BO是一个病理学的概念，由于炎症和免疫反应损伤细支气管上皮以及上皮下组织，机体异常的上皮再生和组织修复导致病变发生，病程持续6周以上。
图一：左图为：正常细支气管；右图为BO患者的细支气管：支气管壁由炎症引起纤维化增厚，导致气道管腔狭窄。
儿童闭塞性细支气管炎的发病情况并不是十分清楚，仅有一些小样本的病例报道。
近年来，随着可以发现小气道细微变化的高分辨CT 的发展及新的病原学报道，及人们对BO的认识的的深入，关于BO的文献报道开始增加。
我国各地多家医院报告儿童BO病例，包括北京、广州、重庆、山东、吉林和山西等报道近200个病例，但仍缺乏大型流行病学调查数据。
二哪些原因可导致闭塞性细支气管炎？钟教授归纳说，“BO是许多原因导致肺损伤的最终过程”。
事实上，BO的病因是多方面的，包括感染、结缔组织病、吸入有毒物质、骨髓及心肺等器官移植等。
其中，感染是引起儿童BO最常见的原因，最常见的病原是腺病毒。
有研究报道，47.5%因腺病毒肺炎住院的儿童在5年随访中发展为BO。
重症渗出性多形红斑（SJS），是儿童BO的常见原因之一。
闭塞性细支气管炎的诊断和治疗
闭塞性细支气管炎的诊断和治疗北京协和医院呼吸内科 高金明＊ ＊通讯作者：高金明，ｇａｏｊｍ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ一． 病理学ＢＯ的病理学表现主要为细支气管黏膜下或外周炎性细胞浸润、纤维化致管腔狭窄，但管腔内无肉芽组织形成。
病情较轻时仅在细支气管粘膜、粘膜下和管壁外周有轻度炎性细胞浸润，细支气管上皮细胞可坏死。
随着病变进展，管壁胶原组织产生，逐渐发生纤维化和瘢痕收缩，造成管腔的缩窄与扭曲，严重时管腔可完全闭塞［３］。
支气管狭窄闭塞后气体吸收，使肺萎陷、分泌物滞留继发感染，导致支气管扩张。
由于ＢＯ的病理特点为管外瘢痕形成引起管腔缩窄，而非管腔内阻塞，因此又称为缩窄性细支气管炎。
肺移植后ＢＯ最早由美国斯坦福大学于１９８４年报道，心肺移植患者术后出现第一秒用力呼气容积（ｆｏｒｃｅｄ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｖｏｌｕｍｅ ｉｎ ｏｎｅ ｓｅｃｏｎｄ，ＦＥＶ１）进行性降低，经支气管镜肺活检显示管腔内纤维肉芽组织增生和广泛的粘膜下嗜酸性细胞浸润［４］。
ＢＯＳ（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）是一个临床术语，指继发于小气道阻塞的进行性气流受限，其定义依靠肺功能的变化而非组织学，是肺移植术后的常见并发症［５，６］。
二． 发病机制１． 移植相关性 虽然移植后ＢＯ的发病机理并不十分清楚，但发现其与两大方面有关：免疫损伤和非免疫炎症，包括排斥反应，淋巴细胞性支气管炎／细支气管炎以及供肺的缺血再灌注损伤、感染等。
流行病学回顾性分析发现急性细胞排斥是ＢＯ发病的最重要因素［７，８］。
抗ＨＬＡ－Ｉ抗体也可能参与了ＢＯ的发病，抗ＨＬＡ－Ｉ抗体的增加与肺功能的进行性下降相关［９］。
非免疫炎症如病毒感染和／或缺血损伤在ＢＯ的发病中也起着重要的作用。
巨细胞病毒能促进急性排斥反应，其机理是减弱免疫抑制剂环孢霉素和他克莫司的免疫抑制作用，并且上调上皮细胞和内皮细胞中ＨＬＡ抗原的表达［１］。
大量的动物实验及临床研究表明，免疫损伤（急性排斥反应和淋巴细胞性支气管炎／细支气管炎）和非免疫损伤（缺血、再灌注损伤、感染、误吸等）启动了气道闭塞性细支气管炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ，ＢＯ）为临床上少见的导致进行性呼吸困难及气流受阻的细支气管闭塞性疾病。
闭塞性细支气管炎
闭塞性细支气管炎来源：丁香园作者：maola_527闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans）这一名称曾经被病理学家用于特指两种不同类型的小气道病变。
第一种病变表现为特征性的小气道管腔内肉芽增生，于是被命名为“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）”，最近则更多的则被称为“隐源机化性肺炎（COP）”。
第二种类型的特点为上皮下炎症细胞聚集以及支气管纤维性狭窄，现在被认为是闭塞性细支气管炎或者缩窄性细支气管炎。
临床医生将接受移植术后的患者（尤其是实体器官或者骨髓移植）出现的通气功能不全称之为“闭塞性细支气管炎综合征”，则更加剧了这种称呼上的混乱。
在对这些患者进行肺活检后，其病理类型与闭塞性细支气管炎类似。
闭塞性细支气管炎患者临床特征为：进行性的呼吸困难、持续数周到数月的干咳、肺功能检查通常提示阻塞性气流受限。
呼气相CT提示空气储留。
本综述着眼于以下几个问题：同种异体造血干细胞移植术后（HSCT）或者肺移植术后出现的闭塞性细支气管炎综合征、确诊闭塞性细支气管炎的难处、目前可采取的治疗。
发病机制闭塞性细支气管炎的组织病理学特征提示，小气道上皮细胞和上皮下结构的炎症与损伤，导致纤维过度增殖，引起包括上皮细胞无效增殖在内的异常组织修复（图1）。
各种原因和医源性暴露都可引起闭塞性细支气管炎，提示一定有一条最终的共同通路，使得各种因素都产生类似的显微镜下、生理及临床表现。
图1. 正常细支气管与闭塞性细支气管示意图尽管60多年来，大家已经认识到吸入有毒烟雾和自身免疫系统紊乱均可引起闭塞性细支气管炎，但对于其细胞学和分子水平的发病机制还知之甚少。
过去30年里，作为HSCT和肺移植的并发症，闭塞性细支气管炎的发病率一直在增加，由此引发的各种研究尽管与移植本身无关，却提高了我们对于闭塞性细支气管炎的认识。
与发生闭塞性细支气管炎有关的各种气道损伤包括：病毒感染、慢性胃食道反流、以及长期暴露于高污染的空气中。
儿童闭塞性细支气管炎
儿童闭塞性细支气管炎闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans,BO)是与小气道炎症性损伤相关的慢性气流阻塞综合征，在儿童中是一种相对少见而严重的慢性阻塞性肺病。
根据组织学特点将BO分为两大类型：（1）狭窄性细支气管炎，为不同程度的慢性炎症或纤维化的阻塞；（2）增生性细支气管炎，即管腔内纤维化。
感染后的BO通常为狭窄性细支气管炎。
一、病因BO的起病是由多种原因引起的小气道上皮的损伤,这些因素包括感染、异体骨髓移植、肺移植、吸入有毒气体、自身免疫性疾病和药物不良反应等。
1. 感染:儿童BO通常继发于下呼吸道感染,病毒感染最多见。
最常见的病原是腺病毒。
其他病毒如麻疹病毒、单疱病毒、流感病毒、副流感病毒3型、人类免疫缺陷病毒1型等感染均有报道与BO 相关。
有报道支原体感染、百日咳等与BO的发生相关。
其病机均考虑为宿主异常的免疫反应和炎症反应所致。
而呼吸道合胞病毒作为BO 的前期感染病原缺乏文献依据。
2. 器官移植:急性移植物抗宿主反应是移植后BO发生的高危因素。
其他非免疫因素如骨髓移植前的状态、骨髓移植过程中的疾病,尤其是骨髓移植后的病毒性肺炎、免疫抑制剂的应用也参与BO的形成。
3 吸入或摄入有毒物质:通常初次暴露于有毒气体患者会迅速发生肺水肿和(或)成人呼吸窘迫综合征。
幸存者经过1～4周的时间可以发生无症状的慢性气流阻塞。
4 自身免疫性疾病和血管炎:绝大多数文献报道的与胶原病相关的BO病例都来自成人。
至今尚不清楚BO是与疾病过程相关还是与治疗用药有关。
5 其他:如胃食管返流、宿主因素或环境因素对BO的发病可能很重要。
二、诊断和鉴别诊断BO的诊断主要依赖于临床表现、肺功能和HRCT改变。
确诊依靠病理,但由于病变呈斑片样分布,肺活检不但有创且不一定取到病变部位,临床应用特别在儿科受到限制。
临床诊断BO的条件为:(1)急性感染或急性肺损伤后6周以上的反复或持续气促,喘息或咳嗽、喘鸣，对支气管扩张剂无反应。
儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议
儿童闭塞性细支气管炎的诊断与治疗建议闭塞性细支气管炎（bronchiolitisObliterans j BO）是一种细支气管炎性损伤所致的慢性气流受限综合征。
目前无确切的发病率统计，感染后BO（POSt-infectiousbronchiolitisobliterans,PBo）的报道多见于南美洲及亚洲国家（如巴西、智利、阿根廷、乌拉圭、韩国等）11],有文献称大约有1%的急性病毒性细支气管炎可能发展成B0[2]。
BO 病理上表现为细支气管的部分或完全闭塞，临床表现为重症肺炎或其他原因引起的气道损伤后持续咳嗽、喘息、呼吸困难，影响儿童的身体健康和生活质量。
病理特征BO是一个病理学的概念，由于炎症和免疫反应损伤细支气管上皮以及上皮下组织，机体异常的上皮再生和组织修复导致病变发生⑶。
BO的病理改变呈斑片样分布，具体表现为狭窄性细支气管炎和增殖性细支气管炎。
狭窄性细支气管炎表现为细支气管周围纤维化，压迫管腔，导致管腔狭窄闭塞，这种损伤是不可逆的，是Bo的特征性改变。
增殖性细支气管炎则是以管腔内肉芽组织增生为特征，尤其累及呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡，具有潜在可逆性⑶。
以上两种类型的病理改变可以同时存在，并可以伴有大气道的支气管扩张，肺不张，血管容积和（或）数量的减少。
病因1 .感染：感染是儿童Bo的首位发病因素。
PBO最常见的病原是腺病毒。
感染腺病毒的型别（特别是3,I i21血清型）及腺病毒肺炎急性期的严重程度与Bo发生有关。
麻疹病毒、肺炎支原体感染导致BO也较多见。
其他病原感染如呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒3型、人类免疫缺陷病毒1型、衣原体、百日咳杆菌等均与Bo发生相关⑷。
2 .结缔组织病：（1）重症渗出性多形性红斑：又称Stevens-Johnson综合征（SjS）,是儿童BO的常见原因之一。
有报道称三分之一的SJS患儿有气道上皮受损，可发生BO⑸。
（2）其他结缔组织病：如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
・３１７‘
穿孔的方法转染大鼠，可使大鼠高水平地表达ＩＬ－１０，以减少 气道的闭塞和上皮细胞的损伤。Ｓｅｉｉｃｈｉ等汹］在小鼠体内证 实，与脂质体结合的、针对巨噬细胞迁移抑制因子（ＭＩＦ）的 小片段干扰ＲＮＡ能有效降低气道上皮ＭＩＦ的表达，并且减 轻了早期气道的闭塞程度，但对后期气道闭塞无效。 另外，体内存在一类调节性Ｔ淋巴细胞（Ｔｒｅｇ），可通过 抑制多种效应性Ｔ淋巴细胞的激活和功能而发挥确切的免 疫负调节作用。临床观察显示，稳定期ＢＯＳ患者体内以 体内以ＴＨｌ为主睇］。处于不同分化阶段的ＤＣ的生物学作 用各异［２７］：成熟ＤＣ高表达共刺激分子和ＭＨＣⅡ类分子， 主要作为抗原提呈细胞刺激初始Ｔ淋巴细胞的活化和增 殖；未成熟Ｄ（：（ｉｎｌＤｃ）低表达ＭＨＣⅡ类分子，几乎不表达 ＣＤ４０、１３７等共刺激分子，其刺激初始Ｔ淋巴细胞活化和增 殖的能力极弱，甚至可诱导Ｔ淋巴细胞失能，从而参与免疫 耐受。Ｔｒｅｇ所分泌的转化生长因子一８和ＩＬ－１０等可增强 ｉｍＤＣ的负调节作用。因此，ＤＣ与Ｔｒｅｇ相互作用可双向反 馈性加强机体免疫耐受。基于以上原理，靶向ｉｍＤＣ协同 三、结论 尽管近年来在Ｂ（）ｓ的致病因素及发病机制等方面的研 究取得了突破性进展，为Ｂ（粥的防治提供了更多探索性的 药物治疗和外科手术方案，但整体疗效仍不甚理想。选择合 适的Ｂ（）Ｓ患者进行再次肺移植，是目前明确的治疗方法之 一。诱导免疫耐受为ＢＯＳ的治疗提供了新思路，但仍需进 一步深入研究。 皇善寺啦
ａＬ
ｏｎ
发现，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮细胞的功能以及减Ｔｒｅｇ、ＴＨ２细胞为主，而在急性排斥反应和进展期Ⅸ）ｓ患者
迷走神经、气道去神经以及术后药物导致胃轻瘫等因素，也Ｔｒｅｇ细胞输注来诱导移植免疫耐受有较好的应用前景。
Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ
ｓｕｒ－
ｄ。”ｉｏｐｒａｅｎ‘ａｎｄ
笺・并且譬尊缺血时间三７ ｈ妻，哩篓篓要量者望！予！霎耋：：茹。：，：警１篓；ｆ：：：篓８州。。雌。Ｈ朗ｎ 将受影响口“。一些研究也证实，移植后最初几天的气管缺
ｔｏ
ｃｄ．
和５年的存活率分别为９２％、６２％和４９％ｏ捌，同首次肺移ｌｕｌａｒ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ 植者的同期存活率相比较，差异无统计学意义。再次肺移植ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ａ 患者的Ｂ（）Ｓ发生率未升高，对于严重ＢＯＳ患者，再次肺移 植是町行的２。 （６）诱导免疫耐受：随着分子生物技术的迅猛发展．诱导 ［５３
ｈｅａｒｔ／ｌｕｎｇ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
Ｌｕｎｇ
Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００８，２７（９）：９５７－９６９． Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ
Ｉｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：
Ｔｒｕｌｏｃｋ ＥＰ，Ｃｈｒｉｓｔｉｅ ＪＤ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＬＢ・ｅｔ ａＬ
５００ｅｔｙ ｆｏｒ
果、ＢＯＳ复发、供者器官分配伦理及民族风俗等问题［２２］。多ｈａｔｅｍａｔｉｏ”ｌ
‘ｗｅ眦ｙ＿蛔“ｎｈ
Ｈｅａｎ
ａｎｄ
Ｌｕｌａｇ
＝ｎ一２００７・１
ｍ“ｃ１“ａｄ山¨“竺８ｎｄ．ｈｅａｒｔ－ｌｕｎｇ仃“８ｐｈ“Ⅲ１∞ Ｈ８叭Ｌ“ｎｇ Ｔ”５ｐｌａｎ‘＇２００７＇２６‘８’：７８２一
ａｃｕｔｅ
［４］Ｂｕｒｔｏｎ ＣＭ。Ｉｖｅｒｓ饥Ｍ，Ｓｅｈｅｉｋｅ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｎｉｍａｌ
ｒｅｍａｉｎｓ ｐｒｅｖａｌｅｎｔ ｕｐ
ｚｚｈｏｎｇｍｉｎ
ｌｉｕ＠ｓｉｎａ．∞ｍ
拉霉素，都是非杀菌性抗生素，通过抑制一定的病原菌如绿
万方数据
生堡登宣整焦苤查！！！！生！旦筮垫鲞蔓！塑鱼也』Ｑ！ｇ垫！！！墅Ｐ！塑！！！鱼ｚ！塑！！ｙ！！：垫！型！：！
脓杆菌而发挥抗炎作用和免疫调节作用。临床观察到ＢＯＳ 患者肺泡灌洗液中中性粒细胞明显升高，克拉霉素町通过降 低白细胞介素（ＩＬ）一８的分泌而抑制肺内中性粒细胞的浸 润［１“。也有研究显示，经过６个月的阿奇霉素治疗，Ｂ（）Ｓ患 者气道内中性粒细胞明显减少，炎症因子下调，肺功能得到 有效改善‘，“。 （２）他汀类药物：他汀类药物是３一羟甲基一辅酶Ａ还原酶 抑制剂，Ｉ临床主要将其用于降低血脂、血胆同醇。新的研究 轻缺血再灌注损伤等的作用，并且还具有不依赖血脂水平的 免疫调节作用，可抑制同种异体排斥反应中ＭＨＣ １１类抗原 表达上调。Ｊｏｈｎｓｏｎ等Ｌ”］回顾分析了因高脂血症接受他汀 类药物治疗的肺移植患者３９例，结果显示，接受他汀类药物 治疗者急性排斥反应的发生率低于未接受他汀类药物治疗 的对照者，前者肺泡灌洗液中中性粒细胞的数目明显减少， 术后第１年，３９例患者无一例发生Ⅸ）ｓ。 （３）胃底折叠术：胃食管返流在终末期肺病中很常见，尤 其是特发性肺纤维化和囊性纤维化患者。肺移植术中损伤 会使肺移植后胃食管返流的发生率上升。误吸等化学性损 伤可诱导慢性炎症和细菌感染，促进免疫识别，释放导致激 活的危险信号。增加ＭＨＣ的表达和释放，从而促进排斥反 应发生。肺移植后，患者的肺泡灌洗液中普遍含有胃蛋白 酶，而约７（）％的ＢＯＳ患者肺泡灌洗液中含有胆汁酸，研究 提示，胆汁酸是ＢＯＳ发生的较特异指标之一，与ＩＬ－８及中性 粒细胞正相关，可以诱导慢性炎症和细菌感染［１ ８｜。Ｃａｎｔｕ 等［”１证实，患有胃食管返流的肺移植患者早期行胃底折叠 术有利于提高其存活率，他还认为，胃底折叠术可延缓ＢＯＳ 的进展，从而延长患者的存活时间。 （４）肺移植术中重建支气管动脉循环：供者年龄＞５５ ［１］Ｂｕｒｔｏｎ ＣＭ，Ｃａｒｌｓｅｎ Ｊ，Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ Ｊ・ｅｔ ｖｌｖａｌ砒圯¨ｕｎｇ。ｒａｎｓＤｌＰ“协‘ｉｏｎ
・３１６・
・综述・肺移ຫໍສະໝຸດ 后闭塞性细支气管炎综合征的防治策略
牛永胜范慧敏刘中民
单纯肺移植和心肺联合移植是临床上治疗某些终末期 心肺疾病的重要手段，近２（Ｊ年来，由于外科手术的进步和新 的免疫抑制剂的不断推出，肺移植及心肺联合移植患者术后 早期的存活率明显提高，然而患者的长期存活仍受到闭塞性 细支气管炎综合征（ＢＯＳ）等慢性并发症的影响［１］。肺移植 术后２．５年内，ＢＯＳ的发生率为２７％，移植后５．６年内，１３（）Ｓ 的发生率为５１％，发生ＢＯＳ者的存活率仅为３０％～４０％， 比未发生ＢＯＳ者约低２０％～４（）％［２’３］。本文结合近年来 Ｂ（粥发病机制的研究成果，对Ⅸ）ｓ的防治新策略作一综述。 一、Ｂ（）Ｓ的发病机制 目前导致肺移植后ＢＯＳ发生的诱因尚不十分清楚，急 性排斥反应、淋巴细胞性细支气管炎、ＨＬＡ－Ａ、Ｂ和ＤＲ抗原 不匹配、术前存在抗人ＨＬＡ抗体等免疫因素均会增加ＢＯＳ 发生的风险。其中，急性排斥反应诱导的、直接针对气道上皮 细胞和内皮细胞的免疫损伤是ＢＯＳ发展中重要的危险因 素Ｌ４Ｊ。受者的ＣＤ４一Ｔ淋巴细胞对不匹配的主要组织相容 性复合物（ＭＨＣ）高度敏感，抗ＭＨＣ Ｉ类抗体不仅激活补体 介导的组织损伤，同时激活气道上皮细胞，诱导产生如血小 板衍生的生长因子等纤维增生性生长因子，从而促进成纤维 细胞的增生［５］。近年研究表明，各种感染、缺血再灌注损伤、 误吸等非免疫因素诱发的损伤可能会释放激活树突状细胞 （ＤＣ）的危险信号，增加主要组织相容性同种异体抗原的表 达和释放，从而导致排斥反应［６】。 关于Ｂ（）Ｓ的动物实验及临床研究表明，免疫性因素和 非免疫性因素诱发的损伤启动了气道上皮细胞一系列连锁 免疫反应，通过破损的基底膜募集和激活大量的炎症细胞、 上皮细胞、Ｔ淋巴细胞、活化的巨噬细胞和平滑肌细胞，分泌 大量的前炎症细胞因子和化学趋化因子，导致活化的中性粒 细胞聚集，而这些细胞又加速了前炎症细胞因子及化学趋化 因子的产生，释放大量的活性氧化物和蛋白酶，导致进一步 的气道损伤。巨噬细胞可特异性地产生前纤维化细胞因子， 如血小板衍生的生长因子、成纤维生长因子等，吸附纤维母 细胞，使其增殖，并分泌胶原，促进细胞外基质沉积，平滑肌 细胞增生，血管生成和纤维过度增生。小气道上皮细胞和上 皮下结构、细胞外基质、新生血管及淋巴管系统的进行性损 伤和炎症反应反复发生，伴随异常增生重塑，形成恶性循环。 由于上皮细胞再生不足及组织迷行修复，常常引起过度纤维 化增生，最终导致小气道部分或完全闭塞［７］。 二、治疗方法及进展 １．现有治疗方法：常规治疗措施包括增加免疫抑制剂 用量、改变免疫抑制剂种类和全身淋巴放射等，但效果不甚 理想。 （１）增加免疫抑制剂用量及改变免疫抑制治疗方案：在 Ｂ（）ｓ早期阶段。增加甲泼尼龙、硫唑嘌呤、抗胸腺细胞球蛋 白的用量町以延续疾病进展，尽管大多数移植中心仍在应用 该方法，但目前尚无对照研究，结果也并不甚理想。Ｋｅｅｎａｎ 等ｆ８］随机观察１３３例接受环孢素Ａ（或他克莫司）、硫唑嘌呤 和甲泼尼龙治疗的患者，发现将环孢素Ａ更换为他克奠司 对新发的Ｂ（）ｓ有治疗效果，Ｂ（）Ｓ发病率在他克莫司组有所 降低，但二者２年后的存活率无明显差异。 （２）全身淋巴放射治疗：主要在３个区域进行，前区包括 下颈部、锁骨上区、锁骨下区、腋窝区、下颌区、肺门区淋巴结 和胸腺；主动脉旁淋巴区包括主动脉旁淋巴结和脾；反向Ｙ 区包括髂窝区、腹股沟区和股区淋巴结。Ｄｉａｍｏｎｄ等［９］采用 总量８．０
２
ｙ朗ｒｓ ａｆｔｅｒ ｌｕｎｇ
２６９７
ｔｒａ船一
ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ
ｔｒａｎｓｂｒｏｎｃｈｉａｌ
ｂｉｏｐｓｉｅｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ・２００８・８５（４）：５４７—５５３． Ｊａｒａｍｉｌｌ。Ａ，Ｓｍｉｔｈ ＣＲ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｔ，ｅｔ ａＬ ｌ
ａｎｎｂｏｏｙ
Ａｎｔｉ－ＨＬＡ ｅｌａｓｓ
移植受者免疫耐受成为新的治疗方法。目前很多动物实矍ｔ畔ｉｏｎ
致力于利用载体将具有免疫抑制效应的基阂转入ＤＣ中，使 之高效表达．或者借助ＲＮＡ十扰（ＲＮＡｉ）技术，在ｍＲＮＡ水 受。Ｍａｓａｎｏｒｉ等“证实，将携带ＩＬ－１０基因的质粒通过电 ［６３
Ｇｙ（Ｏ．８
Ｇｙ／次，每周２次）的方案治疗顽固性Ｂ（）ｓ
１１例，结果４例效果良好，其中移植与照射间隔时间长、照 射初期第１秒用力呼气容量高以及无肺部感染者的全身淋 巴放射治疗效果较好。 ２．新的预防和治疗策略： （１）抗巨细胞病毒类及大环内酯类药物：肺脏与外界直 接相通，持续暴露于外源性环境中，大量病原体可直接与气 道上皮接触，病原体的某些固有组分，即病原相关的分子模 式（ＰＡＭＰ）可通过与单核／巨噬细胞、ｌ－Ｘ；、自然杀伤细胞的 表面相应受体（主要是Ｔｏｌｌ样受体）相结合，而启动固有免 疫应答和适应性免疫。导致排斥反应发生。１”］。 巨细胞病毒（ＣＭＶ）与肝脏、心脏等实体器官移植的慢 性血管性排斥反应有关，许多移植中心也报道，ＣＭＶ肺炎是 ＢＯＳ的风险因素之一［１ｈ１２］。ＣＭＶ感染通过促进细胞因子 的产生并增加ＭＨＣ的表达，促进排斥反应发生。Ｉ临床研究 表明，肺移植后预防性应用更昔洛韦联合抗巨细胞病毒免疫 球蛋白可延缓ＢＯＳ的发展ｕ引。 另外，Ｂ（）ｓ的发生具有季节性，并且和流感病毒、副流 感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等呼吸道病毒的流行高峰 季节相关，这提示除ＣＭＶ之外，其他病毒及细菌可能也参 与了ＩＫ）Ｓ的发生。有研究表明，肺移植后绿脓杆菌的定殖 增加了Ⅸ）ｓ的风险¨“，大环内酯类药物，如阿奇霉素和克