申报精品课程《化学合成原料药开发》精品课程
广东药学院精品课程优质课程申报书(无机化学)
广东药学院
精品课程、优质课程申报书
课程名称无机化学
课程性质□公共必修课√基础必修课
□专业主要课程□其它
申报类型√精品课程□优质课程
课程负责人梅文杰
所属二级学院药科学院（盖章）
所属教研室无机化学
申报日期2008年5月20日
广东药学院教务处制
1.课程基本信息及指导思想
说明：1、本申报书各项内容阐述时请注意以事实和数据为依据，各表格不够可加页。
2、申报精品课程必须有课程网站，未被评选为精品课程者自动参与优质课程评选。
2. 师资队伍。
局部麻醉药原料苯佐卡因的创新开发幻灯片
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申报精品课程
《化学合成原料药开发》精品课程
立工程的与依据
• 立项依据的描述基于国内外产品现状、水 平及开展趋势，分析工程在技术、市场等 方面存在的问题，提出工程的研究目的、 意义及到达的技术水平。
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《化学合成原料药开发》精品课程
任务二 选择确定合成路线
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• 方法(一)较之方法(二)和(三),流程较长,需要五步方可 得到产品,相应的反响时间比方法(二)、(三)大为增长 ,约需要12-15h,而后者仅需要8-9h,并且方法(一)在 反响过程中副反响较多,给各步产物的精制提纯带来 了较大困难,还使得目的产物的收率下降。
•
(2) 取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5ml,煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并
发生碘仿的臭气。
•
(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱〔光谱集237图〕一致。
•
【检查】 酸度 取本品1.0g，加中性乙醇〔对酚酞指示液显中性〕10ml溶解后，加酚酞指示液2 滴与
氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)0.10ml，应显淡红色。
申报精品课程
《化学合成原料药开发》精品课程
步骤：
在100ml三颈烧瓶中，放5.6g铁屑，18ml 水，1ml冰醋酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活 化，放冷，参加2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇，搅拌下慢慢回流1.5～2小时，将 13ml温热的10%碳酸钠溶液慢慢参加热的反 响物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水 至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要 时可用50%乙醇重结晶。
宁波工程学院精品开放课程建设项目申报书
表 5、建设进度表（按通知中规定的进度 11 月底前全部完成）
序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
建设内容 建设方案深化 教学大纲修订 知识点分解 课程教案、PPT 课件修订 视频脚本 视频录制 视频后期制作 课程习题库 课程测试题库 课程在线使用
完成时间 2017.5 — 2017.6 2017.5 — 2017.6 2017.6 — 2017.7 2017.6 — 2017.7 2017.7 — 2017.9 2017.9 — 2017.10 2017.10 — 2017.11 2017.5 — 2017.8 2017.9 — 2017.11 2017.12 —
识和基本技能 2、 了解制图的一般方法和步骤，掌握 常用绘图工具的正确使用方法。
1、 了解中心投影的形成和平行投影的 形成；
2、 掌握平行投影的基本性质；
第二章
3、 掌握点的三面投影及两点相对位置
点、直线和平
的投影特性和作图方法；
面的投影
4、 掌握位置直线及直线上点的投影特 性和作图方法；
5、 掌握平面及平面上点、直线的投影 特性和作图方法。
3. 文字
4. 图线
5. 设备图例
6. 管道图例 1 7. 阀门和管件图例
1015
8. 物料代号
9. 首页图
10. 方案流程图
每
11. 物料流程图
讲
12. 带控制点工艺流程图
情
13. CAD 图
化工设备图知识点：
况
1. 设备简介
2. 设备图的内容（视图、
尺寸、管口表、设计
数据表、技术要求、
2
明细表、标题栏）
经费预算
第一阶段：教学计划、教学大纲等教学文件的修订，编写 化工制图讲义、课件优化等
CTD格式申报原料药
CTD格式申报资料（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）一、目录原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商生产工艺和过程控制物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定结构和理化性质杂质原料药的质量控制质量标准分析方法分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品包装材料和容器稳定性稳定性总结上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求基本信息药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。
结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息:性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）,粒度等。
生产信息生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
生产工艺和过程控制（1）工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指（3）生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。
示例如下：物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
精品课程申报表
精品课程申报表
申请学校是否部属□
是否已获市级精品课程□获奖年度
课程名称
课程层次（本/专）
课程类型□理论课（不含实践）□理论课（含实践）□实践(验)课所属一级学科名称
所属二级学科名称
课程负责人
申报日期
填写要求
一、以word文档格式如实填写各项。
二、表格文本中外文名词第一次出现时，要写清全称和缩写，
再次出现时可以使用缩写。
三、涉密内容不填写，有可能涉密和不宜大范围公开的内容，
请在说明栏中注明。
四、除课程负责人外，根据课程实际情况，填写1～4名主讲
教师的详细信息。
五、本表栏目未涵盖的内容，需要说明的，请在说明栏中注明。
1．课程负责人情况
课程类别：公共课、基础课、专业基础课、专业课课程负责人：主持本门课程的主讲教师
课程类别：公共课、基础课、专业基础课、专业课
课程类别：公共课、基础课、专业基础课、专业课
课程类别：公共课、基础课、专业基础课、专业课
课程类别：公共课、基础课、专业基础课、专业课
3. 教学队伍情况
学缘结构：即学缘构成，这里指本教学队伍中，从不同学校或科研单位取得相同（或相近）学历（或学位）的人的比例。
4．课程描述
5．自我评价
6．课程建设规划
7. 学校的政策措施
8. 说明栏。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
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糠醛的用途
• 糠醛可代替甲醛与苯酚缩合，制造酚醛树脂。由糠醛制得的呋喃经电 解还原，还可制成丁二醛，后者为生产药物阿托品的原料。许多糠醛 的衍生物具有很强的杀菌能力，如抗寄生虫药物呋喃丙胺的医药中间 体呋喃丙烯酸就是利用糠醛为原料进行缩合反应而制得。
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î汇报合成路线
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项目三 抗寄生虫药呋喃丙胺原料 呋喃丙烯酸的跟踪开发
任务二 选择确定合成路线
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î教学过程
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查查阅阅呋呋喃喃丙丙烯烯酸酸合合成成路路线线
22 各各工工作作组组汇汇报报呋呋喃喃丙丙烯烯酸酸合合成成路路线线
• 健康危害：避免接触皮肤，避免接触眼睛。
• 用途：呋喃丙烯酸是治疗血吸虫病药物呋喃丙胺的中间体。还用于制取 庚酮二酸、庚二酸、乙烯呋喃及其酯类等。
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î任务驱动下的理论知识
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什么是杂环化合物？
单杂环
五元杂环
NH 吡咯
O 呋喃
S 噻吩
杂环
六元杂环
43
5
2
1
NH
吡咯
O 呋喃
S 噻吩
N 吡啶
4
5
3
6
2
7
1
NH
吲哚
N 喹啉
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î任务驱动下的理论知识来自《化学合成原料药开发》精品课程
• 如杂环上不止一个杂原子时，则从O,S,N 顺序依次编号，编号时杂原 子的位次数字之和应最小：
4 N3
5
2
1
噻唑
4 N3
5
2
O 1
噁唑
4 N3
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工作组汇报的合成路线
• 乙醛缩合法
O CHO
CH3CHO NaOH
O2 , CuAg2O
O CH CHCHO NaOH
• 醋酐缩合法 • 丙二酸缩合法 • 丙酮缩合法
HCl
O CH CHCOONa
O CH CHCOOH
CH3COONa
+ (CH3CO)2O O CHO
林敏,等. 相转移催化法合成3α呋喃基丙烯酸. 厦门大学学报(自然科学 版),2003,42(2)205~207
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î分析目的产物
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呋喃丙烯酸的主要物理性质及用途
O CH CHCOOH
• 呋喃丙烯酸英文名称为3-(2-furanyl)-2-propernoic acid、alphafuranacrylic acid或furan-acrylic acid,其分子式是分子式：C7H6O3， 分子量为138，产品为白色粉末或针状晶体，见光后颜色变深，从黄色到 咖啡色，熔点为1410C,沸点为2860C，1120C时可在高真空中升华。该产品 微溶于水，可溶于乙醇，乙醚，苯和醋酸等，不容于二硫化碳和石油英 中，能随水蒸气挥发
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î任务驱动下的理论知识
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b二酮及b酮酸酯类化合物的烃类反应发生在活泼亚甲基上：
CH 2
COOC2H5 COOC2H5
+ RX
C2H5ONa
R C COOC2H5 H COOC2H5
若在过量的碱(2mol/L)作用下，则生成双负离子，与卤代烃反应 时，在酸性较小的亚甲基或甲基上导入烃基。
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î任务驱动下的理论知识
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常见的缩合反应
• 活性甲基、亚甲基化合物的缩合 • 醛酮的缩合 • 羧酸衍生物的缩合
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î任务驱动下的理论知识
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活性甲基、亚甲基化合物的缩合
O
O
O
O
糠醛的重要性质
浓碱
• 歧化反应——
O CHO
＋ O COOH
O CH2OH
稀碱
• 羟醛缩合反应——
+ CH3CHO
O CHO
O CH CHCHO
羟醛缩合反应是指在稀碱或稀酸催化下，两个含αH的醛酮分 子发生缩合反应，结果生成β羟基醛酮，该反应即由此得名。含 αH的醛，在稀碱条件下，能起羟醛缩合反应，缩合产物受热后脱
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分子中含有两个羰基官能团的化合物，统称为二羰基化合物。其 中两个羰基为一个亚甲基相间隔的化合物，叫做b二羰基化合物。如：
O
O
CH3 C CH2 C CH3
乙酰丙酮
O
O
CH3 C CH2 C O CH3
乙酰乙酸甲酯
由于它们的亚甲基对两个羰基来说都是α位，在两个羰基的共同 影响下，这个碳上的αH原子显得特别活泼，使该类化合物具有自己 独特的反应。
高粱杆、棉子壳……用稀酸加热蒸煮制取。制备路线如下：
(C5H8O4)n
多聚戊糖
3~5%H2SO4 水蒸气
HO CH CH OH
CH2 CH CHO OH OH
戊糖
稀 H2SO4
O CHO
糠醛
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î任务驱动下的理论知识
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重要的杂环化合物——糠醛（α 呋喃甲醛）
C6H5CHO
+
CH3COCH3
10%NaOH 25~30oC
C6H5 C H
H C COCH3
+
CH3COCH3 H2O,NaOH
H+
O CHO
H O C C COCH3
H
注意：不论酸或碱催化，都不能使羰基和醛的a位缩合成a、b不饱和醛。 要实现这种缩合，应先将醛羰基进行保护，然后再与酮进行反应，最 后，去保护基得a、b不饱和醛。
1
33 各各工工作作组组讨讨论论互互评评合合成成路路线线
44
筛筛选选出出合合理理的的合合成成路路线线
55 确确定定呋呋喃喃丙丙烯烯酸酸的的合合成成路路线线
66 总总结结多多步步合合成成路路线线设设计计的的原原则则
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î查阅合成路线
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资料查阅参考
OO
2mol/L,NaNH2
CH3CCH2CCH2CH3
液氮
RX
OO
RCH2CCH2CCH2CH3
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醛酮间的缩合反应
当醛与甲基酮反应时，常常是在碱催化下甲基酮的甲基形成碳负 离子，该碳负离子与醛羰基进行亲核加成，最终得到a、b不饱和酮。
• 活泼亚甲基化合物由于吸电子基的吸电子诱导效应，使α碳上 的H具有一定酸性，可解离生成碳负离子，这类碳负离子称烯 醇负离子。
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活性甲基、亚甲基化合物和卤代烃的反应
CH3COCH2COCH3 + CH3I
K2CO3,丙酮 回流
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羧酸衍生物的缩合
（1）Claisen缩合反应
在碱性催化剂，羧酸酯与含活泼甲基或亚甲基羰基化合物的负碳 离子反应，脱去一分子醇，生成b酮酸酯的反应称为克莱森 (Claisen) 缩合反应。酯缩合反应通式如下：
RCOOC2H5
方法一 乙醛缩合法
原料价
反应
催化剂
格
温度
反应 后处理难 产率
时间
易
高低
安全
环保
可行
方法二 醋酐缩合法
方法三 丙二酸缩合法
方法四 丙酮缩合法
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缩合反应的原理是什么？
凡两个或两个以上的化合物通过反应，失去一个小分子化合物(如 水、醇、盐等)而形成一个新的较大分子化合物的反应称为缩合反应。 缩合反应是精细有机合成反应中一类十分重要的单元反应，它是形成 碳架的最重要的反应类型之一。缩合反应原理广泛地用于生产香料、 医药、农药、染料等化工产品中。
CH3COCHCOCH3 CH3
伯卤代烷、仲卤代烷、烯丙基卤代烷和苄基卤代烷都可用于烷基 化反应，其中，烯丙基卤代烷和苄基卤代烷活性较高，叔卤代烷很少 用，因它主要和碳负离子发生消除反应得烯烃。亚甲基上的吸电子基 的吸电子能力越强，则亚甲基上的氢的酸性越大。
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5
2
O 1
咪唑
• 五元杂环中含有两个杂原子的体系叫唑（azole）当环上有取代基时， 取代基的位次从杂原子算起依次用1,2,3,… (或α,β,γ…)编号。
• 如杂环上不止一个杂原子时，则从O、S、N顺序依次编号。编号时杂 原子的位次数字之和应最小。
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精细有机化工原料及中间体手册；
精细有机化工制备手册；