立普妥-产品知识

咪达唑仑，
西柚汁，他莫西芬
蛋白酶抑制剂
CYP2C9
他汀
诱导剂 抑制剂
氟伐他汀 瑞舒伐他汀
利福平 苯巴比妥 苯妥英 曲格列酮
酮康唑 氟康唑 磺胺苯吡唑
立普妥与氯比格雷合用安全吗？
安全，因为：
1 从理论上看，两者可以安全地同时服用： ➢ 虽然立普妥和氯吡格雷都是经CYP450代谢。但是，它们本身并不是CYP450的抑制剂或诱
立普妥强效降脂作用的作用机理是什么？
立普妥的平均血浆清除半衰期为14小时，明显优于其 他他汀类药物（2-3小时）。同时，立普妥的邻羟和对 羟代谢产物都具有降脂活性，作用时间更可长达20-30 小时，即对HMG-CoA还原酶的抑制作用不仅加强而且 明显延长，确保了立普妥强而持久的调脂效果。
人体肝内P450酶的平均组成
如果转氨酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品. 对于未达此标准的患者，则可观察，最终的决定由临床医生依据病人 的具体情况而决定
慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史的患者
禁忌: 活动性肝病患者，可包括不明原因的AST和/或ALT持续升高者；
立普妥的骨骼肌安全性特点是什么?
2.5％的病人出现血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正 常上限3倍
CYP450包括许多同工酶
他汀类药物代谢途径
洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀 体内30%以上的药物
氟伐他汀
瑞舒伐他汀
普伐他汀
CYP4503A4
CYP4502C9
CYP4502C19
硫酸化为无活性产物 从肾排出
P蛋白水平相互作用
活性或非活性 代谢产物通过
胆汁 或尿液排出
与他汀代谢有关CYP450系统诱导剂和抑制剂
CYP3A4
他汀 诱导剂
抑制剂
阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀
苯妥英 苯巴比妥 巴比妥类 利福平 地塞米松 环磷酰胺 卡马西平 曲格列酮 金丝桃
酮康唑 ，伊曲康唑 氟康唑，红霉素 克拉霉素，阿齐霉素 三环抗抑郁药 奈法唑酮，万拉法辛 氟苯氧丙胺，氟西汀 舍曲林，环孢霉素A 他克莫司，硫氮卓酮 维拉帕米，胺碘酮
立普妥产品知识
学习要点
立普妥的药效学机制 主要药代动力学特点 总体安全性 肝脏和骨骼肌安全性 禁忌使用的临床情况 主要的药物相互作用 说明书区分不同他汀
适应证
高胆固醇血症：
➢ 原发性高胆固醇血症患者， 包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合 性高脂血症患者。
➢ 在纯合子家族性高胆固醇血症患者， 阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法(如 LDL 血浆透析法)合用或单独使用（ 当无其它治疗手段时）。
剂量 • 常用的起始剂量为10 mg 每日一次。 • 剂量调整时间间隔应为4 周或更长。 • 最大剂量为80 mg 每日一次。
阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐 影响。
治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维 持疗效
若用立普妥调脂治疗4-6周已达标， 是否需长期治疗？
有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病（包括横纹肌溶解）发生的报 道，当对阿托伐他汀与秋水仙碱进行联合处方时应谨慎。
规格与效期
【贮藏】密闭保存。 【包装】铝/铝水泡眼包装；盒装；7 片/盒，10 片/盒。 【有效期】 10mg、20mg：36 个月； 40mg：24个月 【执行标准】YBH19122005-2004Z 【批准文号】 10mg：国药准字H20051407 20mg：国药准字H20051408 40mg：国药准字H20051409 【生产企业】 ➢ 企业名称：辉瑞制药有限公司 ➢ 生产地址：辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路22 号
如临床上发生CPK水平超过正常上限10倍或确诊/疑诊横纹肌溶解症 时，必须停用阿托伐他汀
剧烈运动或发热会使CPK增加，不应测定CPK
立普妥的禁忌症
活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持 续升高
已知对本品任何成份过敏 妊娠。本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。
孕妇服用本品可能对胎儿造成损害。对于育龄期妇 女，只有那些极不可能受孕且已被告知潜在危害者 可以处方立普妥。 哺乳期妇女
立普妥的总体安全性特点是什么?
最常见的不良反应为: 鼻咽炎8.3%、关节痛6.9%、腹泻6.8%、四肢痛6.0%、 泌尿道感染5.7%、消化不良4.7%、恶心4.0%、骨骼肌 痛3.8%、肌肉痉挛3.6%、肌痛3.5%、失眠3.0%、咽喉 痛2.3%。
（任何剂量发生率≥2%且高于安慰剂组的临床不良反应）
导剂，不会影响CYP450 的活性。 ➢ 肝脏CYP4503A4表达丰富，在没有抑制剂存在的情况下，该酶足够同时代谢2种或2种以
上常规剂量的药物 ➢ 而且氯吡格雷不仅可以经CYP4503A4代谢，也可经CYP4501A、CYP4502B 等代谢。 2 从循证医学角度已经有MITRA PLUS、INTERACTION等比较大规模的研究证实两种药物合并
HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发 生的风险增高，因此立普妥与吉非罗齐应避免联合应用。
已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风 险增高，当与贝特类药物进行联合应用时，立普妥的服用应谨慎
当立普妥与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高。在这 一情况下，应考虑减低立普妥的服用剂量
常见（ ≥ 1/100，<1/10）； 少见（ ≥1/1000， <1/100）； 罕见（ ≥ 1/10000， <1/1000）； 非常罕见（ <1/10000）
关于肝脏安全性， 立普妥有哪些特点？
肝酶升高通常是轻微、一过性的，多发生在服药后的12周 以内，一般不需要中断治疗
均与剂量相关并且都是可逆性的，减量或停药后约1个月 左右即可恢复至治疗前水平或正常
当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%，患者 服用地高辛时应适当地监测。
与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇的药时曲线下面积AUC 约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。 当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响
若基线CPK水平明显升高（超过正常上限5倍），不应开始治疗
治疗期间,如何监测骨骼肌安全性?
肌病定义：肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK 超过 正常值上限10 倍以上（说明书）
如果肌肉症状严重，引起日常不适，即使CPK水平≤5倍正常上限， 也应考虑终止治疗
若症状缓解，CPK水平恢复正常，在密切监测下，可重新使用阿托 伐他汀或换用另一类他汀，应从最小剂量开始
包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血药浓 度，尤其当摄入大量柚子汁时（每天饮用超过1.2升）
使阿托伐他汀血浆药物浓度增加，发生肌病的危险性增加，立普妥与环孢菌 素应避免联合应用
立普妥与细胞色素P450 3A4诱导剂（如依法韦仑、利福平）联合应用能使阿 托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。建议立普妥与利福平同时给药。
具有临床意义的血清转氨酶（AST和/或ALT）持续升高(2
次或2次以上超过正常值上限3倍)的发生率为0.7％
关于肝脏安全性， 服用立普妥有哪些注意事项？
开始治疗前建议肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在使用立 普妥治疗过程中，如发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素 血症或黄疸，立即停止治疗。如没有发现其他可能的病因，不要重新 开始立普妥治疗。
使用的安全性。 3 竞争对手常常引用的Lau等人的研究:回顾性、非随机、小样本，入选不严，用间接方法
评估血小板功能，其临床意义有限
立普妥的主要药代动力学特性 (总结2)
由肝脏的细胞色素酶 P450 3A4代谢，原药及代谢 产物主要从胆汁中排泄 ，< 2% 经尿排泄
肾功能不全对药物浓度和降脂疗效无影响 肝功能不全减少药物清除，增加血药浓度
儿童：本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。 • 本品在儿童的治疗经验仅限于少数(10到17岁) 杂合子家族性高脂血症； • 推荐起始剂量为10mg/日， 20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对 照研究中进行。 • 立普妥用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长 期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。
达峰时间（h）
1～2 4 2
0.5～1 1～1.5 3～5
消除半Байду номын сангаас期（T1/2，小时）
14（20～30） 4 3
0.5～2.3 1.3～2.8
19 (13 ～20 )
立普妥(阿托伐他汀钙)作用机制
立普妥：HMG-CoA （3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还 原酶抑制剂
减少肝脏胆固醇的合成
LDL受体上调
有0.4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍 立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起
肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害 病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患 者需密切监测药物对骨骼肌的影响。 任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素 （如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、 严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作） 易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中 断立普妥治疗。
对于骨骼肌安全性, 服用立普妥有哪些注意事项？
慎用于易感横纹肌溶解症的患者,应在治疗前测定CPK： • 肾损害病史 • 甲状腺功能低下 • 个人或家族遗传性肌病史 • 既往他汀或贝特类药物肌损伤史 • 既往肝病史和/或大量饮酒 • 对于70岁以上的老年人，可根据是否存在其他横纹肌溶解症 易感因素，来判断该项检查的必要性