MHC

第二章MHC分子与移植第一节MHC 分子一、概述主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility system, MHC），是指在哺乳动物体内受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统。

其编码基因是由紧密连锁的一组基因群组成，每个基因都有40多个等位基因。

MHC编码的产物表达在多种细胞表面，称为MHC 分子或MHC抗原。

MHC分子有两种类型：MHC-I类和MHC-II类。

起初，人们认为MHC 分子在T细胞对异体移植的组织进行排斥反应中起作用，即当机体从其他个体接受移植物后，如果受体的MHC与供体不同，就会对移植物产生强烈的排斥反应；后来证明，MHC除参与器官移植排斥外，还参与免疫应答和免疫识别的调控。

小鼠MHC命名为H-2（histocompatibility antigen-2），位于第17对染色体。

人类的MHC命名为HLA（Human Leukocyte Antigen），位于第6对染色体短臂。

多态性（Polymorphism）：同一种属不同个体间在基因或蛋白水平上的变异。

二、MHC的抗原结构1、MHC-I类分子α链和β2微球蛋白异源二聚体，均属于Ig超家族的成员。

α链膜外区含有α1、α2、α3功能区（图2-1，2-2）。

多肽结合区由α1和α2功能区共同组成，α3与β2微球蛋白非共价结合，并含有CD8结合区（图2-3）。

β2微球蛋白无多肽性，人基因定位于15对染色体，小鼠基因定位对染色体。

P e p t i d e-b i n d i n g c l e f tα 1- domain α 2- domain β2-microglubuin α 3 domainFig 2-1 Structure of a class I MHC molecules.Schematic diagram illustrates the different regions of MHC molecules. Class I molecules are composed of a α chain noncovalently attached to the β2-micorglobulin.Fig2-2 T h e α1 and α2 domains as viewed from topSchematic diagram Showing the peptide-binding cleft consisting of a base of antiparallel β strands and sides of α helices. This cleft in Class I molecules can accommodate peptides containing 8-10 residues.HLA- I APCFig 2-3 The α3 segment of the α chain folds into an Ig domain that serves as the binding site for CD 8.2、MHC-II 类分子：αβ异源二聚体，α链膜外区含有α1和α2功能区；β链膜外区含有β1和β2功能区。

多肽结合区由α1和β1相互共同组成。

α2和β2经非共价键结合，含有CD4结合区（图2-4，（图2-5）。

CD8TCRC O O HC O O Hα1α2β1β2N H 2N H 2Fig 2-4 Structure of a class II MHC molecules.Schematic diagram illustrates the different regions of MHC molecules. Class iI molecules arecomposed of a α chain noncovalently attached to the β chain. The peptide-biding region α 1+ β 1.Fig. 2-5 β2 segment binds the CD4 molecules expressed on helper T cells三、MHC 的基因结构1、人类HLA 基因复合体编码HLA 抗原的基因由多基因座组成，称为HLA 基因复合体，位于第6对染色体短臂（6p21.3），共3400kb ，其中I 类基因区域约800kb ，II 类约2000kb ，III 类1100kb （图2-6）。

通过大规模基因测序，目前已发现在此区域约有224个基因，其中至少128个基因表达，多数基因尚不知功能。

CD4αβ TCRHLA- IIAPCT cellB2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* AFig 2-6 Genomic map of MHC genes of human（1）HLA I类基因：包括HLA-A、B、C、E、F、G、H、J、X等基因座。

除HLA-A、B、C基因和一部分HLA-E、F、G的功能已知外，对其它I类基因功能了解不多。

I类基因编码I类抗原的重链或α链，有7个内含子和8个外显子。

（2）HLA II类基因：主要位于HLA-D区，包括HLA-DP、HAL-DQ、HLA-DR 3个经典II类基因亚区和HLA-DM、HLA-DNA（A代表编码II类抗原的α链）、HLA-DOB（B代表编码II类抗原的β链）等新亚区。

近年来发现了一些位于II类基因区域内的新基因座，其中部分基因编码产物及其功能已确定，例如，与细胞内肽链转运相关的基因即TP1和TAP2；参与内源性抗原处理和提呈的蛋白酶体相关基因LMP2和LMP7。

（3）HLA III类基因：HLA III类基因编码补体成分C4、C2、Bf等，另外还有21羟化酶基因（CYP21A，B）、肿瘤坏死因子（TNFα、β）基因和热休克蛋白70（heat shock protein 70, HSP70）基因及BA T1~9等转录基因。

2、MHC基因的生物学功能I类分子的α链（重链）基因由8个外显子编码组成。

第1个外显子编码前导肽，第2、3、4外显子分别表达α1、α2和α3区域，第5~8个外显子编码穿膜区、胞浆区的氨基酸部分。

I 类分子的β2微球蛋白由位于第15号染色体上的另一个基因编码。

编码II类分子α和β链的基因各有5个外显子。

α链第1个外显子编码前导肽，第2、3个外显子分别编码α1和α2区域，第4、5个外显子编码连接肽、穿膜区和胞浆区氨基酸部分。

β链第1至第5个外显子分别编码前导肽、β1、β2、穿膜区和胞浆区的氨基酸部分。

四、MHC的细胞分布：I类抗原分布于大部分组织细胞II类抗原分布于B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、活化的T细胞五、MHC的功能1、抗原递呈抗原特异性T 淋巴细胞对蛋白抗原的反应需要抗原递呈细胞(antigen-presenting cells，APCs) 将抗原捕获后处理并呈递给T 细胞。

将蛋白抗原处理为抗原肽并递呈给T 细胞的过程称为抗原递呈（图2-7）。

Fig 2-7 Antigen-presenting cells are required for T cell activationPurified CD4+T cells do not respond to a protein antigen by itself but do respond to the antigen in the presence ofo an antigen-presenting cell (APC). The function of the APCs is to present a peptide derived from the antigen to the T cell.2、抗原递呈细胞抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽：MHC分子复合物的任何细胞（图2-8，图2-9）。

（1）专职抗原提呈细胞：能表达MHC-II类分子的巨噬细胞、树突状细胞、B细胞。

（2）兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞等Fig 2-8 Functions of different antigen-presenting cellsThe three major types of antigen-presenting cells for CD4+ T cells function to display antigens at different stages and in different types of immune responses. Not that effector T cells activate macrophage and B lymphocytes by production of cytokines and by expressing surface molecules.Fig2-9 Role of dendritic cells in antigen capture and presentation.Immature dendritic cells in the skin (Langerhans cells) capture antigens that enter through the epidermis and transport the antigens to regional lymph nodes. During this migration, the dendritic cells mature and become efficient antigen-presenting cells.2、T细胞的MHC限制性3、免疫调节4、免疫应答的遗传控制5、T细胞分化6、移植排斥六、MHC-多肽复合体的合成与装配1、MHC I类分子（1）蛋白酶体对内源性抗原的水解。

（2）通过TAP复合物转运至内质网。

（3）与MHC I类分子装配成复合物。

（4）转运至高尔基体。

（5）转运至细胞膜（图2-10）。

Fig 2-10 The class I MHC pathway of antigen presentation.The numbered stages in the processing of cytosolic proteins correspond to the stages described in the text. ER, endoplasmic reticulum; TAP, transporter associated with antigen processing.2、MHC II类分子（1）外源性抗原被内吞，在内质体（Endosome），被溶酶体变性、水解成多肽。