糜酶与心血管疾病间关系的研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种活性物质，由细胞分泌并释放到细胞外，并通过胞吞作用被其他细胞摄取。
近年来的研究表明，外泌体在细胞间传递信号和物质，参与了多种生理病理过程，包括心血管疾病的发生和发展。
本文将综述外泌体在心血管疾病中的作用。
外泌体在心血管疾病中起到了多种重要作用。
外泌体通过向邻近或远离的细胞传递miRNA、lncRNA和mRNA等核酸分子，参与了心血管系统中的信号传导。
研究发现，外泌体携带的miRNA可以改变受体细胞中的基因表达，从而影响细胞的功能和生理状态。
外泌体中的lncRNA可以调控基因表达和剪接，改变细胞的转录水平。
这些外泌体携带的核酸分子可以通过调节细胞的基因表达，影响心血管系统的生理和病理过程，例如心肌细胞的增殖和凋亡等。
外泌体通过调节细胞外基质的合成和降解，影响细胞外基质的结构和功能，从而参与了心血管系统的改建和修复。
一些研究发现，外泌体可以通过激活受体细胞的信号通路，促进细胞外基质的降解，从而促进血管生成和心肌修复。
外泌体还可以通过释放包含有机酸酶和金属蛋白酶等降解酶，参与细胞外基质的降解和再生。
这些外泌体释放的降解酶可以清除细胞外基质中的异常沉积物，改善心血管系统的功能。
外泌体在心血管疾病的发生和发展中发挥了重要作用。
通过向邻近或远离的细胞传递信号和物质，调节细胞的基因表达和功能；通过调节细胞外基质的合成和降解，改变细胞外基质的结构和功能；通过参与免疫反应，调节免疫细胞的活性和功能。
这些作用使得外泌体在心血管疾病的治疗和预防中具有重要的潜力。
未来的研究还需要探索外泌体的分泌机制、作用机制和临床应用价值，为心血管疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种直径约30-100nm的小囊泡，由生产细胞释放至胞外，携带有细胞内包括蛋白质、核酸和脂质在内的多种生物分子。
外泌体最初被认为只是一种废物排泄的手段，但近年来的研究表明外泌体在细胞间通讯、炎症调节、免疫应答等生理过程中发挥着非常重要的作用。
尤其是在心血管疾病中，外泌体因其携带多种具有生物学活性的分子而备受关注。
研究发现，外泌体可以来源于多种心血管相关细胞，如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等。
这些细胞释放的外泌体不仅在正常生理条件下发挥着维持心血管系统稳态的作用，而且在疾病状态下也参与了多种病理过程。
一些研究发现心肌梗死后，心肌细胞会释放大量外泌体，这些外泌体中含有丰富的细胞因子和miRNA，可以通过作用于靶细胞来调节炎症反应、心肌重塑等过程。
内皮细胞和平滑肌细胞释放的外泌体也参与了动脉粥样硬化等心血管疾病的发生和发展过程。
在动脉粥样硬化中，外泌体被认为在胆固醇代谢、炎症调节、细胞增殖和迁移等方面发挥了重要的作用。
研究表明，来自脂质细胞和炎症活化的外泌体含有大量的生物活性脂质和蛋白质，能够促进脂质在血管壁的渗透和沉积，加速斑块形成。
一些研究还发现，外泌体中的miRNA可以调节血管平滑肌细胞的增殖和迁移，参与斑块形成和血管狭窄的过程。
外泌体在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演了重要的角色。
在高血压、心肌肥大、心力衰竭等心血管疾病中，外泌体也被证实参与了各种病理生理过程。
一些研究表明，高血压患者的血浆中外泌体的数量和含量明显增加，而且这些外泌体中的miRNA可以影响血管紧张素转换酶的表达，进而影响血管紧张素的代谢和血压的调节。
心肌肥大和心力衰竭患者的外泌体中也富集了大量的心肌功能调节因子，如肾素、肾素抑制素、b-型钠尿钠肽等，这些因子对心肌收缩力、松弛力和心脏代谢都有重要的影响。
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是指由细胞分泌并释放到细胞外的一种小型细胞囊泡，其直径一般在30-100 nm范围内。
外泌体通过胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，可以促进细胞间的信息传递和物质交流。
近年来，越来越多的研究表明，外泌体具有在心血管疾病发生和发展中的重要作用。
一、外泌体在心肌缺血再灌注损伤中的作用心肌缺血再灌注损伤是一种心脏疾病，也是外泌体研究应用的一个热点领域。
内皮细胞、心肌细胞等细胞可以释放外泌体进入细胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，从而参与心肌缺血再灌注损伤的病理生理过程。
研究表明，缺血后心肌细胞可以释放外泌体，这些外泌体被吞噬后可以引起细胞间的信号传递，调节细胞凋亡、炎症反应等过程，从而参与心肌缺血再灌注损伤的发生和发展。
二、外泌体在主动脉瓣狭窄中的作用主动脉瓣狭窄是主动脉瓣病变的一种疾病，是老年人心脏病的主要病因之一。
一些研究表明，血浆外泌体可能参与主动脉瓣狭窄发生的机制，其作用可能与内皮细胞、平滑肌细胞等细胞向外泌体释放蛋白质有关。
外泌体的表面分子可以结合这些蛋白质，从而参与心肌细胞凋亡、炎症反应等过程，促进主动脉瓣狭窄的发生和发展。
心室肥厚是指心室壁增厚同时心腔内容积减小的一种病理生理过程。
一些研究表明，心肌细胞可以释放外泌体进入细胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，从而参与心室肥厚的病理生理过程。
外泌体中的microRNA、蛋白质等可以影响细胞丝素蛋白的合成、心肌细胞增殖等过程，从而对心室肥厚的发生和发展起到重要作用。
总之，外泌体在心血管疾病的发生和发展中具有重要作用。
进一步的研究可以帮助我们更好地理解心血管疾病的发病机制和病理生理过程，为心血管疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
论文：抗高血压药物的研究进展
抗高血压药物的研究进展XXX摘要：高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康。
高血压的药物治疗必须针对高血压不同类型综合进行，并通过循征医学不断探讨新的药物和治疗方法。
以如不加以治疗，常引起脑、心、肾的损害。
高血压治疗的目的不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，降低心血管病的发生率，病死率和致残率，改善病人生活质量。
本文通过抗高血压药物应用、发展相关的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药在临床的应用进行评价。
供临床科学、合理治疗高血压疾病的参考。
关键词：抗高血压药物；研究进展；临床应用0 引言高血压指以体循环收缩压持续身高为主要临床表现或不伴有多种心血管危险因素的综合征，通常简称为高血压。
高血压病是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。
研究人员针对各个血压调节系统或环节而开发的新型看高血压药取得了一定成效，已有新药试用于临床或正处在临床前研究阶段。
高血压严重危害人们的身体健康，人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物。
今后研发的重点应该是可以平稳降压、改善靶器官损伤、病人容易耐受、而且有较好效应的长效抗高血压药物。
为了回应挑战，人们想了种种方法，其中新药的研制和应用是重要的一环，并已经获得了显著的进展，现将抗高血压药物研究进展作一综述。
1 利尿降压药利尿降压药适合于各级高血压患者的治疗，老年高血压患者适当选用利尿药治疗，能收到良好的效果，世界卫生组织推荐利尿药作为老年性高血压治疗的主要药物。
剂量应从小量开始，根据病情适当加量，尤其老年患者用强效降压利尿剂时，初始剂量应小，以防排钠过多、血压过低。
利尿降压药分强效利尿剂、中效利尿剂和弱利尿剂三类。
1.1速尿速尿通用名为呋塞米，适用于一、二级高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者。
临床上用于治疗心脏、肾性水肿，肝硬变腹水、降压等症。
多用于其他利尿药无效的严重病人。
与其他利尿药一样，当治疗进展中的肾脏疾患而有血清尿素氮值增加和少尿现象发生时，应立即停止用药。
血管紧张素转换酶2与心血管疾病研究进展
凝 可生痰 ；血 凝 痰 难 化 ，血 滞 痰 凝 可 互 结 Ｊ。 由此 可 见 ，行 血 活血 之法 应 贯 穿 整个 治疗 过程 。课 题组 在 临 床用药上多选用全瓜蒌 、炒枳壳 、苏合香、薤 白、檀香 、 荜茇等理气通阳，加用桃仁 、红花、丹参之类 以活血化 瘀 。若 血 瘀胸 痛较 甚者 ，可 选加 九香 虫 、五灵脂 、蒲黄 、 三七 、三 棱 、莪术 、血竭 等 ，以增 强活 血化瘀 之 功 。 ２．３ 既病防变 ，护心防衰 老年冠心病的病变部位在 心 ，根 源 在 肾 ，变 化 在脾 。老 年 脏气 虚衰 ，尤 以 肾 虚为 根 本 ，诸 脏不 足 ，均 与 肾虚 有 关 Ｊ。《素 问 ·五 脏 生成 篇》中讲“心之合脉也 ，其荣色也 ，其主。肾也”，《素问 · 脏气法时论》也讲 ：“肾病者 ，虚则胸 中痛。”肾主一身 之 阳气 ，为五 脏之 根本 ，肾虚 必 然引起 它 脏受 损 。若 肾 水不 能上 滋 心 阴 ，则 心火 亢 盛 ，肾 阳不能 上 温 心 阳 ，则 血脉鼓动无力 ，心脉瘀 阻 ，发为胸痹。《张聿青 医案》 指出“脾 胃之腐化 ，尤赖 肾中这一点真 阳蒸变 ，炉薪不 熄 ，釜 爨 方成 ”。肾 阳不 足亦 可 导 致 脾失 健 运 ，水 湿 内 停 ，日久积为痰饮 ，痹 阻心脉 ，发 为胸痹。故 临床上老 年冠 心病 患者 多见 脾 肾 阳虚 型 ，表现 为水 火失 济 ，容易 出现心悸 、胸闷，眩晕 、胸腹痞满 、乏力等症状 ，且活动 后症状 明显加重。若此时失治误 治，患者会 出现 阳虚 不温 、水饮凌心之证 ，表现为畏寒肢冷 、小便短少 、颜面 下肢浮肿等 ，从而诱发心衰。多选用桂枝 酶 ２与心 血 管疾 病 研 究 进展
金 惠敬 冷吉燕 郑恩来 秦俊杰 （吉林大学第一医院 ，吉林 长春 １３００２１）
糜酶与心血管疾病间关系的研究进展
文章编号：１００１—５９４９（２０１０）０１—００９１—０２糜酶与心血管疾病间关系的研究进展赵晓燕１，苏金林２，张兴凯１（审校）［关键词】糜酶；心血管；研究进展［中图分类号】Ｒ５４１［文献标识码］Ａ心脏肥大细胞分泌的糜酶是近年发现的一种糜蛋白样的丝氨酸蛋白酶，广泛分布于心肌间质。
自从发现血管紧张素Ⅱ（Ａｎ９１Ｉ）生成的旁路途径以来，糜酶与心血管疾病的关系日益受到关注…，本文就国内外研究进展综述如下。
ｌ糜酶的分子结构及生物掌特性糜酶最早发现于肥大细胞，因其结构与糜蛋白酶相似而得名。
成熟的人糜酶由２２６个氨基酸组成，是一种分子量为２９ｋＤ的糖蛋白，两条糖链由３个二硫键相连，具有与其他丝氨酸蛋白酶相同的八肽保守序列及催化活性中心一三联氨基酸（Ｓｅｒ馆２，Ｈｉｓ４５，Ａｓｐ神）结构。
人糜酶基因只有１个，定位于１４号染色体，基因全长３ｋｂ，含５个外显子和４个内含子。
ＤＮＡ结构分析表明，糜酶与已知的丝氨酸蛋白酶有高度同源性。
人类的糜酶基因和ｃＤＮＡ已被克隆。
糜酶属强碱性酶，作用的最适ｐＨ值为８—９，其活性能被糜酶抑素、豆类的胰蛋白酶抑制剂和苯甲基磺酰氟等丝氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。
离体实验发现，糜酶为目前已知的最强有力的局部组织血管紧张素Ｉ（ＡｎｇＩ）转换酶，能将左心室组织匀浆中７５％一８０％的ＡｎｇＩ底物转换为ＡｎｇⅡ，而血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）仅转换１ｌ％。
近年研究表明旧“ｊ，除了促进ＡｎｇＩＩ生成以外，糜酶还能促使大内皮素（ＥＴ一１）转化为ＥＴ一１¨．川，并可激活基质金属蛋白酶（ＭＭＰｓ）和转化生长因子一Ｂ（ＴＧＦ—Ｂ）的前体。
心脏糜酶主要由心脏的肥大细胞合成，内皮细胞和间质细胞也可分泌少量糜酶，心肌细胞未发现有分泌糜酶的功能。
心脏糜酶主要分布于肥大细胞、内皮细胞及间质细胞中。
肥大细胞受刺激后脱颗粒释放糜酶并定位于细胞间质。
人类心室中糜酶的免疫活性和酶括性高于心房的２倍，左右心室之间无明显差别。
人类心脏糜酶
人类心脏糜酶
毛丹漪;杨岐生
【期刊名称】《科技通报》
【年(卷),期】1999(15)2
【摘要】人类心脏糜酶是新发现的一种能催化血管紧张素Ⅰ成为血管紧张素Ⅱ的酶，属于丝氨酸蛋白酶类的糜酶族．糜酶在动物和人体中具有多种功能．成熟的人类心脏糜酶由２２６个氨基酸组成，是一个糖蛋白，对血管紧张素Ⅰ具有很高的专一性和催化效率．对其基因结构、与其它糜酶的同源性与进化关系亦进行了综述．临床研究显示糜酶依赖的血管紧张素Ⅱ在心血管系统的作用．
【总页数】2页(P155-156)
【关键词】心脏糜酶;糜酶;血管紧张素;丝氨酸蛋白酶
【作者】毛丹漪;杨岐生
【作者单位】浙江省嘉兴卫生学校;浙江大学生物系
【正文语种】中文
【中图分类】Q556.3;Q593.9
【相关文献】
1.心脏糜酶在心血管重构中的作用研究进展 [J], 赵晓燕;苏金林;张兴凯
2.放免法同时测定糜酶转基因小鼠心脏中血管紧张素转换酶及糜酶样活性 [J], 王醒;李鹏;陈兰英
3.糜酶介导心脏成纤维细胞增殖的信息交流机制 [J], 赵晓燕;苏金林
4.糜酶转基因小鼠心脏组织中基质金属蛋白酶9的活化 [J], 李鹏;张鹏华;陈兰英
5.糜酶介导心脏成纤维细胞增殖中转化生长因子β_1的作用 [J], 赵晓燕;赵连友;郑强荪;陆小龙;何燕萍
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肥大细胞糜酶的研究现状
综㊀㊀述肥大细胞糜酶的研究现状∗王㊀茹１,熊梓汀２,张振宇１综述,岑㊀瑛１ә审校(１．四川大学华西医院美容整形烧伤科,四川成都６１００００;２．成都中医药大学医学与生命科学学院,四川成都６１００００)㊀㊀[关键词]㊀肥大细胞;㊀丝氨酸内肽酶类;㊀糜酶;㊀血管紧张素;㊀糜酶抑制剂;㊀综述D O I:１０．３９６９/j．i s s n．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０３．０１８中图法分类号:R３２９文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０３Ｇ０３８５Ｇ０４文献标识码:A㊀㊀糜酶是肥大细胞分泌的主要中性蛋白酶之一,是近年来关注度较高的一种糜蛋白样的丝氨酸蛋白酶.其与心血管㊁肝肾㊁代谢疾病等都有密切的关系,是血管紧张素Ⅱ(A n gＧⅡ)生成途径中特别是局部组织生成途径中的重要酶类.本文就国内外肥大细胞糜酶的研究进展综述如下.１㊀糜酶的特性㊀㊀糜酶具有种间差异,在人类肥大细胞是相对分子质量为２９ˑ１０３的糖蛋白,其２个糖链通过３个二硫键相互连接,含有和另外一些丝氨酸蛋白酶一致的八肽保守序列及类似的三联氨基酸催化活性中心.糜酶的基因位于人类１４号染色体,其全长达３k b,包括了５个外显子及４个内含子.从D N A结构分析上来看,糜酶和已知的丝氨酸蛋白酶表现出高度同源性[１].在非啮齿动物哺乳动物中,仅发现α型的糜酶基因,其会选择性水解A n g底物A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ,从而产生A n gⅡ[２].糜酶大部分存在于人类肥大细胞(M a s t c e l l s)㊁内皮细胞㊁间质细胞及细胞间质中,其最适p H值为７．０~９．０,能催化的底物包括A n gⅠ和神经紧张素(N T),糜酶抑素㊁大豆胰蛋白酶抑制剂(S B T I)㊁苯甲基磺酰氟(P M S F)㊁糜蛋白酶抑制剂(Z I G P F M和T P C K)等物质,且能抑制其活性.糜酶以无活性的前体形式存在于肥大细胞内(p H值为５．５),当各种刺激(如导管损伤㊁移植物或其他刺激等)作用于组织时,肥大细胞通过脱颗粒的形式释放糜酶至细胞外细胞间质(p H值为７．４),同时由二肽基肽酶Ⅰ(D P P I)激活.因此,在正常组织中糜酶并不具有酶活性,只有在炎性反应的组织里,通过刺激肥大细胞后才能观察到均有活性的糜酶.换句话说,正是由于在正常组织中的糜酶不具有活性,使用糜酶抑制剂时也无相应的靶向点,所以,糜酶抑制剂的临床应用应该有较高的安全性.２㊀糜酶的作用２．１㊀糜酶在A n gⅡ生成中的作用㊀过去被普遍接受的A n gⅡ的经典生成途径:由肾脏近球旁器生成的肾素,将来源于肝脏的血管紧张素原转化为A n gⅠ, A n gⅠ在肺血管来源的血管紧张素转化酶(A C E)催化下进一步转化为A n gⅡ及A n gⅢ,A n gⅡ通过血管紧张肽受体１(A T１)和A T２来发挥作用.A T１多在成年人中表达,主要是周围组织和脑组织,其作用为加强心血管收缩,使心血管系统的平滑肌肥厚,增加肾脏钠的重吸收等.A T２多在胎儿中表达,在成年人心血管发生病理改变时表达增加,在成年人的心㊁脑㊁肾上腺㊁内皮等中少量表达.研究显示,血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)不能完全阻断A n gⅡ的生成,而血管紧张素受体拮抗剂(A R B)则可完全抑制A n gⅡ的效应;另外临床中使用A C E I治疗部分疾病时效果欠佳,上述这些均暗示有可能存在A C E以外的A n gⅡ生成途径.目前的研究已证实这种猜测,实际上有糜酶㊁组织蛋白酶(C a t h e p s i nG)㊁张力素(T o n i n),激肽释放酶(K a lＧl i k r e i n)等有多种非A C E依赖的A n gⅡ生成途径,而这些又以糜酶途径为主[３Ｇ４].很长一段时间,大家都认为在A n gⅡ生成途径中,A n gⅠ是唯一的底物.但新的肾素Ｇ血管紧张素系统(R A S)家族成员A n gＧ(１Ｇ１２)的发现改变了这一概念.A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ的氨基酸序列相似,但在C 端略有不同.研究也证明了在心血管疾病的大鼠和人类中,A n gＧ(１Ｇ１２)的浓度更高[５Ｇ６].现在也有研究证实,在人类心脏组织细胞的体外实验中,通过糜酶转换A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ生成的A n gⅡ远比A C E 更高效[２].而更有实验进一步证实,在人类和啮齿类动物中,A n gＧ(１Ｇ１２)是糜酶作用下生成A n gⅡ的主要５８３现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３∗基金项目:国家自然科学基金青年基金项目(８１５０１６７３);四川省科学技术厅应用基础研究项目(２０１７J Y０３３５).ә㊀通信作者,EＧm a i l:５５０２３０１３０＠q q．c o m.底物,而非A n gⅠ[７],见图１.图１㊀㊀A n gⅡ在组织和循环中的主要生成途径２．２㊀糜酶的其他作用㊀糜酶除了上述作用外,还能使转化生长因子Ｇβ(T G FＧβ)和基质金属蛋白酶(MM PＧ９)转化为有活性的形式,而这２种因子在组织炎性反应㊁纤维化中都能有重要作用.因此,糜酶抑制剂可能不仅仅是从A n gⅡ生成途径中发挥作用,还能通过对T G FＧβ和MM PＧ９作用来避免机体的组织器官产生相应的病理改变.另外,肥大细胞脱颗粒后,糜酶可以通过白细胞介素㊁内皮素㊁低密度脂蛋白等使组织重构.３㊀糜酶的研究现状３．１㊀糜酶与心血管疾病相应病理生理研究㊀糜酶在心血管疾病的病理生理过程中发挥了重要的作用,包括了动脉粥样硬化,心脏重塑和心律失常等[２].目前,临床上广泛地使用A C E I和A R B来干预心血管疾病,但越来越多的临床证据表明R A S阻断剂延缓疾病进程的作用有限.所以,很多人把目光聚焦在了R A S细胞内分泌的信号途径上,希望通过研究新发现的A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴来解释心脏重塑的病理改变[８Ｇ９].最开始是人们发现在自发性高血压大鼠模型中,心肌细胞内的A n gＧ(１Ｇ１２)会升高,紧接着A n gⅠ和A n gⅡ也会有相应的变化,但是血管紧张素原却没有相应的趋势改变.在后续的研究中,A n gＧ(１Ｇ１２)被证实是细胞内生成A n gⅡ的前体物质,而且其生成的调节机制独立于循环R A S,并不依赖于肾素[８].而糜酶则在A n gＧ(１Ｇ１２)和A n gⅠ转换为A n gⅡ中发挥了重要的作用[２].其中,A n gＧ(１Ｇ１２)是糜酶作用下生成A n gⅡ的主要底物,而非A n gⅠ[７Ｇ８].A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴是一个独立的,非经典的,局限于组织的信号系统,其作用是负责心肌细胞中A n gⅡ的产生及细胞内自分泌病理机制的调节.A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴独立于循环R A S,所以在A C E I和A R B作用时,其仍然能在细胞内产生A n gⅡ,后者与细胞内的A n gⅡ１型受体结合,从而产生一系列的生物学效应[４].除此之外,糜酶能促进大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原合成.H O O S H D A R A N等[１０]研究发现,糜酶在心肌重塑的过程中,对心肌成纤维细胞和心肌细胞有相反的作用.对于心肌成纤维细胞,糜酶会促进黏着斑(F A)信号的激活,促进心肌成纤维细胞迁移和分化.但对于心肌细胞,糜酶能明显下调F A信号和心肌细胞的退变.在这样一个双重调节的机制下,使用糜酶抑制剂处理早期缺血Ｇ再灌注损伤的小鼠,会降低心肌细胞胶原的沉积和心肌细胞的退变,保存更好的心室功能.在体外实验中,K A R E I N E N等[１１]发现,糜酶可以通过酶解的作用,去掉载脂蛋白AＧ１(a p o AＧⅠ)结构的C端,从而降低a p o AＧⅠ促进血管内皮修复迁移的能力.在大鼠不同年龄组的模型中发现,随年龄增长,心脏中A n gⅡ的生成增加,这是通过糜酶来调节的,而通过运动则可以逆转这一改变[１２].３．２㊀糜酶与皮肤疾病㊀糜酶在过敏性炎性反应中,可以作为趋化因子募集肥大细胞,并刺激其分泌糜酶,从而形成一种自身放大的效应[１３].C H E N等[１４]发现,通过激活T G FＧβ１/S m a d s信号通路,糜酶能够促进增生性瘢痕成纤维细胞的增殖和胶原合成.小型猪的增生性瘢痕模型中发现,外周瘢痕组织中糜酶的活性高于中央瘢痕组织[１５].糜酶也存在于瘢痕疙瘩组织中,且其活性明显高于正常皮肤组织[１６].３．３㊀糜酶与代谢㊀基质金属蛋白酶类以非活性的形式被分泌,在细胞外被激活,从而在细胞外基质代谢中发挥作用.胶原酶是其中的一种,而糜酶能水解前胶原酶的相关肽键,使其转化为有活性的胶原酶及其前肽,且其活力与时间㊁浓度呈正相关;上述步骤中的激活失控,都会导致基质代谢的异常化,发生相关的疾病.研究发现,在风湿性关节炎㊁骨关节炎㊁肿瘤侵袭转移㊁牙周炎等疾病中,均有此类代谢异常[１７Ｇ１８],因此可以推测出糜酶在基质代谢中也扮演了重要的角色.在中国一项针对糖尿病和(或)代谢综合征中老年患者的研究中,共纳入３４０例患者,他们表现出不同程度的炎性或免疫相关的因子异常,其中就包括了肥大细胞糜酶[１９].由糜酶介导的在局部组织生成的A n gⅡ可能是糖尿病视网膜病变的其中一个病理生理因素.糖尿病患者的玻璃体液中,检测到的糜酶活性相较健康群体增高[２０].而在过敏性结膜炎中[２１],糜酶会和组胺一样,在接触过敏原后即迅速升高,而且二者都被糜酶抑制剂(O N OＧWHＧ２３６)降低水平.在特发性黄斑裂孔患者的玻璃体中也可以检测到糜酶活性的增高.而在猴子的玻璃体黄斑区注射糜酶后,会诱导其纤维化和凋亡.在对糖尿病小鼠的研究中发现,内皮素Ｇ１(１Ｇ３８)能明显加强糖尿病小鼠入球小动脉的血管收缩,而糜６８３ 现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３酶抑制剂(J N JＧ１８０５４４７８)的使用则能显著改善这一情况,这就说明糜酶依赖的内皮素Ｇ１产生途径可能在糖尿病肾病中扮演了重要角色[２２].另外,糜酶抑制剂能减轻糖尿病大鼠的尿清蛋白和细胞外基质复合物的沉积,这些可能是通过血管内皮生长因子(V E G F)和转化生长因子β１(T G FＧβ１)的相关途径实现的[２３].３．４㊀糜酶与肝肾疾病㊀肥大细胞糜酶作为一个重要的因子参与了肝肾炎性或免疫相关病变的发生.糜酶途径形成的A n gⅡ能够促使肾脏的纤维化改变,单侧输尿管部分梗阻的小鼠模型中,肾脏大小㊁纤维化程度㊁αＧS MA表达均在野生型小鼠中改变最明显,而肥大细胞或糜酶表达缺失的小鼠则改变不明显[２４].在慢性肝炎㊁酒精性肝病㊁原发性胆汁性肝炎等疾病中,随着肝纤维化的进展,肝组织中肥大细胞分布增多,提示肥大细胞与肝纤维化有关,而且糜酶浓度㊁A n gⅡ水平与其纤维化关系密切.肥大细胞糜酶刺激可明显激活肝星状细胞,并促进其增殖及转分化为肌成纤维细胞,促进其产生T G FＧβ１,使细胞外基质成分纤维连接蛋白F n分泌明显增加[２５Ｇ２６].糜酶抑制剂(T YＧ５１４６９)能有效地预防或阻止非酒精性脂肪性肝炎的发展,在给予了８周高脂㊁高胆固醇饮食后,对照组大鼠在１４周时的生存率为０,而同时给予或之后再给予T YＧ５１４６９的实验组其生存率分别为１００％和５０％[２７].３．５㊀糜酶与呼吸疾病㊀在对哮喘的研究中发现,气道存在大量的糜酶阳性表达的肥大细胞[２８].糜酶与支气管哮喘的发病可能有如下原因:气道黏液高分泌㊁黏膜炎症㊁支气管平滑肌收缩㊁气道重建㊁肥大细胞激活调节等.肺纤维化相关疾病的研究结果显示,糜酶抑制剂能通过减少肥大细胞的数量和活性来减弱糜酶的表达,降低T D FＧβ１和MM PＧ２的表达,防止由内皮素Ｇ１引起的血管收缩,从而达到减轻与肺纤维化相关的肺动脉高压[２９].４㊀糜酶抑制剂的临床研究及应用㊀㊀糜酶抑制剂分两大类,一类为肽类和拟肽类抑制剂,一类为非肤类糜酶抑制剂,它们的作用机制都是通过与位于活性中心的氨基酸残基结合,从而使其失活,如醛类㊁酮类㊁硼酸类㊁二苯磷酸醋类㊁磺酞氟化物㊁氯甲酮类和NＧ取代糖精类㊁苯甲氧Ｇ４Ｇ取代物类㊁３Ｇ烷氧Ｇ４Ｇ氯异香豆素类㊁酐类㊁βＧ内酸胺等一些杂环化合物.目前的糜酶抑制剂抑制活性低,选择性不高,如糜酶抑素,其对人类心脏糜酶㊁组织蛋白酶和αＧ糜蛋白酶的抑制活性半抑制浓度(I C５０)分别为３．４０㊁０．２８㊁０．２５μm o l/L.如前所述,糜酶抑制剂具有广阔的临床使用范围.组织重塑被认为是经常发生慢性疾病的一个不可逆转的阶段.在心肌重塑的过程中,使用糜酶抑制剂处理早期缺血Ｇ再灌注损伤的小鼠,会降低心肌细胞胶原的沉积和心肌细胞的退变,保存更好的心室功能[１０].在动物模型研究中显示,糜酶抑制剂可能通过A G E s和MM PＧ９水平的降低来预防糖尿病性视网膜病变,能通过V E G F和T G FＧβ１的相关途径减轻糖尿病大鼠的尿清蛋白和细胞外基质复合物的沉积[２３].而在慢性肝炎㊁酒精性肝病㊁原发性胆汁性肝炎等疾病中,糜酶抑制剂的使用能明显地减少肝组织中肥大细胞分布㊁A n gⅡ水平与其纤维化程度[３０],改善实验组大鼠的生存率[２７].肺纤维化相关疾病的研究则显示,糜酶抑制剂能通过减少肥大细胞的数量和活性来减弱糜酶的表达,降低T D FＧβ１和MM PＧ２的表达,防止由内皮素Ｇ１引起的血管收缩,从而达到减轻与肺纤维化相关的肺动脉高压[２９].传统的治疗方法如A C E I㊁A T１抑制剂或是它们的联合使用在治疗脑卒中㊁高血压㊁糖尿病和心力衰竭时仍存在一定的问题.这些药物不能完全抑制A n gⅡ的生成或还存在其他有活性的A n g相关肽衍生物[３Ｇ４,９].临床研究中在传统的R A S阻断剂基础上,加用直接肾素抑制剂阿利吉仑,来治疗慢性心力衰竭患者[３１]或Ⅱ型糖尿病患者[３２],结果发现直接肾素抑制剂的加入并未带来优势,反而可能有害.而新的A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴的发现,就提供了新的治疗靶点.糜酶是生成A n gⅡ的关键因素,A n gⅡ能通过上调T G FＧβ和MM PＧ９的表达而改变细胞外基质的表达;A n gⅡ以外的其他因素也可以影响纤维化的一些重要因子,如T G FＧβ㊁MM PＧ９㊁I LＧ１β等的表达;同时,糜酶也能直接通过将T G FＧβ㊁MM PＧ９㊁I LＧ１β的前体转化为活性形式,导致组织重塑.A C E I和A T１抑制剂的使用均不能完全阻断T G FＧβ和MM PＧ９的效应,但是糜酶抑制剂则可以通过阻断其活化来减低它们发挥作用,减轻抑制各组织器官纤维化的程度,有希望成为预防组织器官重塑的新型靶向治疗药物.５㊀小㊀㊀结㊀㊀糜酶是肥大细胞分泌的主要中性蛋白酶之一,是A n gⅡ生成途径中㊁特别是局部组织生成途径中的重要酶类,其与心血管㊁肝肾㊁代谢疾病等的发生㊁发展都有密切的关系.糜酶抑制剂的安全性使其具有广阔的临床使用范围.特别是心肌局部组织中A n gＧ(１Ｇ１２)/糜酶轴的发现,为临床治疗提供了新的思路及治疗靶点.参考文献[１]赵晓燕,苏金林,张兴凯．糜酶与心血管疾病间关系的研究进展[J]．宁夏医学杂志,２０１０,３２(１):９１Ｇ９２．[２]A HMA DS,W E IC C,T A L L A J J,e t a l．C h y m a s em e d i a t e s a n g i oＧ７８３现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３t e n s i nＧ(１Ｇ１２)m e t a b o l i s mi nn o r m a l h u m a nh e a r t s[J]．JA m S o cH y p e r t e n s,２０１３,７(２):１２８Ｇ１３６．[３]F E R R A R I O C M,MU L L I C K A E．R e n i na n g i o t e n s i na l d o s t e r o n e i n h i b i t i o n i n t h e t r e a t m e n to f c a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e[J]．P h a r m aＧc o lR e s,２０１７,１２５(P tA):５７Ｇ７１．[４]R E Y E SS,V A R A G I CJ,A HMA DS,e t a l．N o v e l c a r d i a c i n t r a cＧr i n em e c h a n i s m s b a s e d o nA n gＧ(１Ｇ１２)/C h y m a s e a x i s r e q u i r e a r eＧv i s i o no f t h e r a p e u t i c a p p r o a c h e s i nh u m a nh e a r t d i s e a s e[J]．C u r rH y p e r t e n sR e p,２０１７,１９(２):１６．[５]F E R R A R I OC M,V O N C A N N O NJ,J I A O Y,e t a l．C a r d i a c a n g i oＧt e n s i nＧ(１Ｇ１２)e x p r e s s i o na n ds y s t e m i ch y p e r t e n s i o ni nr a t se xＧp r e s s i n g t h eh u m a n a n g i o t e n s i n o g e n g e n e[J]．A mJ P h y s i o lH e a r tC i r cP h y s i o l,２０１６,３１０(８):H９９５Ｇ１００２．[６]N A G A T AS,V A R A G I C J,K O NN D,e t a l．D i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o n o f t h e a n g i o t e n s i nＧ(１Ｇ１２)/c h y m a s e a x i s i nh u m a n a t r i a l t i s s u e[J]．T h e rA d vC a r d i o v a s cD i s,２０１５,９(４):１６８Ｇ１８０．[７]O L A M S,A L H OM I D A A S,F E R R A R I OC M,e t a l．R o l e o f t i s s u e r e n i nＧa n g i o t e n s i n s y s t e m a n d t h e C h y m a s e/a n g i o t e n s i nＧ(１Ｇ１２)A x i s i nt h e p a t h o g e n e s i so fd i a b e t i cr e t i n o p a t h y[J]．C u r r M e dC h e m,２０１７,２４(２８):３１０４Ｇ３１１４．[８]F E R R A R I O C M,A HMA D S,V A R A G I CJ,e ta l．I n t r a c r i n ea nＧg i o t e n s i n I I f u n c t i o n s o r i g i n a t e f r o mn o n c a n o n i c a l p a t h w a y s i n t h eh u m a nh e a r t[J]．A mJP h y s i o lH e a r tC i r cP h y s i o l,２０１６,３１１(２):H４０４Ｇ４１４．[９]D U S I N G R．M e g a c l i n i c a l t r i a l sw h i c hh a v e s h a p e d t h eR A S i n t e rＧv e n t i o nc l i n i c a l p r a c t i c e[J]．T h e r A d v C a r d i o v a s c D i s,２０１６,１０(３):１３３Ｇ１５０．[１０]H O O S H D A R A NB,K O L P A K O V MA,G U O X,e t a l．D u a l i n h iＧb i t i o no fc a t h e p s i nGa nd c h y m a se r e d u c e sm y o c y t e d e a t h a n d i mＧp r o v e s c a r d i a cr e m o d e l i n g a f t e r m y o c a r d i a l i s c h e m i ar e p e r f u s i o n i n j u r y[J]．B a s i cR e sC a r d i o l,２０１７,１１２(６):６２．[１１]K A R E I N E NI,B A UMA N N M,N G U Y E NS D,e t a l．C h y m a s e r eＧl e a s e df r o m h y p o x i aＧa c t i v a t e dc a r d i a c m a s tc e l l sc l e a v e sh u m a na p o AＧIa t T y r(１９２)a n d c o m p r o m i s e s i t s c a r d i o p r o t e c t i v ea c t i v i t y[J]．JL i p i dR e s,２０１８,５９(６):９４５Ｇ９５７．[１２]F R O O G H G,P I N T OJ T,L E Y,e ta l．C h y m a s eＧd e p e n d e n t p r oＧd u c t i o no f a n g i o te n s i nI I:a no l de n z y m e i no l dh e a r t s[J]．A mJP h y s i o lH e a r tC i r cP h y s i o l,２０１７,３１２(２):H２２３Ｇ２３１．[１３]Z HA N G H,WA N GJ,WA N GL,e t a l．I n d u c t i o no fm a s t c e l l a cＧc u m u l a t i o nb y c h y m a s e v i a a n e n z y m a t i c a c t i v i t yＧa n d i n t e r c e l l u l a ra d h e s i o n m o l e c u l eＧ１Ｇd e p e n d e n t m e c h a n i s m[J]．B rJP h a r m a c o l,２０１８,１７５(４):６７８Ｇ６９２．[１４]C H E N H,X U Y,Y A N GG,e t a l．M a s t c e l l c h y m a s e p r o m o t e s h yＧp e r t r o p h i cs c a r f i b r o b l a s t p r o l i f e r a t i o na n dc o l l a g e ns y n t h e s i sb ya c t i v a t i n g T G FＧb e t a１/S m a d ss i g n a l i n g p a t h w a y[J]．E x p T h e rM e d,２０１７,１４(５):４４３８Ｇ４４４２．[１５]J I M IS,MA T S UMU R A H．E f f e c to fc h y m a s ea c t i v i t y o ns k i n t h i c k n e s si n t h e C l a w n m i n i a t u r e p i g h y p e r t r o p h i c s c a r r i n g m o d e l[J]．JP l a s t S u r g H a n dS u r g,２０１７,５１(６):４４６Ｇ４５２．[１６]WA N G R,C H E NJ,Z H A N GZ,e t a l．R o l e o f c h y m a s e i n t h e l o c a l r e n i nＧa n g i o t e n s i n s y s t e mi nk e l o i d s:i n h i b i t i o no f c h y m a s em a y b ea ne f f e c t i v et h e r a p e u t i ca p p r o a c ht ot r e a tk e l o i d s[J]．D r u g D e sD e v e lT h e r,２０１５,９:４９７９Ｇ４９８８．[１７]S A A R I N E NJ,K A L K K I N E N N,W E L G U S H G,e t a l．A c t i v a t i o n o f h u m a n i n t e r s t i t i a l p r o c o l l a g e n a s e t h r o u g h d i r e c t c l e a v a g e o f t h e L e u８３ＧT h r８４b o n db y m a s t c e l l c h y m a s e[J]．JB i o lC h e m,１９９４,２６９(２７):１８１３４Ｇ１８１４０．[１８]MA T S UMO T O M,K U N I M I T S U S,WA D A K,e ta l．M a s tc e l ld i s t r i b u t i o n,a c t i v a t i o n,a n d p he n o t y p ei n x a n t h o m a[J]．J A mA c a dD e r m a t o l,２００７,５６(６):１００６Ｇ１０１２．[１９]WA N GZ,S H E N X H,F E N G WM,e t a l．M a s t c e l l s p e c i f i c i m m uＧn o l o g i c a l b i o m a r k e r s a n dm e t a b o l i c s y n d r o m e a m o n g m i d d l eＧa g e da n do l d e rC h i n e s e a d u l t s[J]．E n d o c r J,２０１７,６４(３):２４５Ｇ２５３．[２０]R U B I N OS M,N A E AM,J O HN V,e t a l．C h y m a s e/A n g i o t e n s i n Ia x i s:a p a t h w a y f o rA n g i o t e n s i nI I g e n e r a t i o ni nd i ab e t i ch u m a nv i t r e o u s[J]．I n v e s tO p h t h a l m o lV i s S c i,２０１６,５７:５４３１．[２１]N A B E T,K I J I T A N IY,K I T A G AWA Y,e ta l．I n v o l v e m e n to fc h y m a s e i n a l l e r g i c c o n j u n c t i v i t i s o f g u i n e a p i g s[J]．E x p E y eR e s,２０１３,１１３:７４Ｇ７９．[２２]H A R R I S O NＧB E R N A R DL M,D EG A R A V I L L AL,B I V O N AB J．E n h a n c e dv a s c u l a r c h y m a s eＧd e p e n d e n t c o n v e r s i o n o f e n d o t h e l i n i n t h e d i a b e t i c k i d n e y[J]．O c h s n e r J,２０１３,１３(１):４９Ｇ５５．[２３]Z H A N G M,HU A N G W,B A IJ,e ta l．C h y m a s e i n h i b i t i o n p r oＧt e c t s d i a b e t i cr a t sf r o m r e n a l l e s i o n s[J]．M o l M e d R e p,２０１６,１４(１):１２１Ｇ１２８．[２４]P O N S M,A L IL,B E G H D A D I W,e ta l．M a s t c e l l sa n d M C P T４c h y m a s e p r o m o t er e n a li m p a i r m e n ta f t e r p a r t i a l u u r e t e r a lo bＧs t r u c t i o n[J]．F r o n t I m m u n o l,２０１７,８:４５０．[２５]李海滨,尹明实．糜酶对肝星状细胞转化生长因子β１/S m a d３信号通路的影响[J]．中国病毒病杂志,２０１６,６(５):３３２Ｇ３３５．[２６]王洋,尹明实．糜酶对肝星状细胞增殖及转分化的影响[J]．免疫学杂志,２０１６,３２(１):２９Ｇ３３．[２７]M I Y A O K A Y,J I ND,T A S H I R OK,e t a l．C h y m a s e i n h i b i t o r p r eＧv e n t s t h e d e v e l o p m e n t a n d p r o g r e s s i o n o f n o nＧa l c o h o l i c s t e a t o h e pＧa t i t i s i n r a t s f e d a h i g hＧf a t a n dh i g hＧc h o l e s t e r o l d i e t[J]．J P h a r m aＧc o l S c i,２０１７,１３４(３):１３９Ｇ１４６．[２８]S V E R R I L D A,B E R G Q V I S T A,B A I N E S K J,e ta l．A i r w a y r eＧs p o n s i v e n e s s t o m a n n i t o l i na s t h m a i sa s s o c i a t e d w i t hc h y m a s eＧp o s i t i v em a s t c e l l sa n de o s i n o p h i l i c a i r w a y i n f l a m m a t i o n[J]．C l i nE x p A l l e r g y,２０１６,４６(２):２８８Ｇ２９７．[２９]K O S A N O V I C D,L U I T E L H,D A H A L B K,e ta l．C h y m a s e:a m u l t i f u n c t i o n a l p l a y e r i n p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n a s s o c i a t e dw i t h l u n g f i b r o s i s[J]．E u rR e s p i r J,２０１５,４６(４):１０８４Ｇ１０９４．[３０]K OM E D A K,T A K A I S,J I N D,e t a l．C h y m a s e i n h i b i t i o na t t e n uＧa t e s t e t r a c h l o r i d eＧi n d u c e dl i v e r f i b r o s i s i nh a m s t e r s[J]．H e p a t o lR e s,２０１０,４０(８):８３２Ｇ８４０．[３１]M C MU R R A YJ J,K R UM H,A B R A H AM WT,e t a l．A l i s k i r e n,e n a l a p r i l,o r a l i s k i r e na n de n a l a p r i l i nh e a r tf a i l u r e[J]．N E ng l JM e d,２０１６,３７４(１６):１５２１Ｇ１５３２．[３２]P A R V I N G HH,B R E N N E RB M,M C MU R R A YJ J,e t a l．C a r d i oＧr e n a l e n d p o i n t s i nat r i a lo fa l i s k i r e nf o r t y p e２d i a b e t e s[J]．NE n g l JM e d,２０１２,３６７(２３):２２０４Ｇ２２１３．(收稿日期:２０１８Ｇ０６Ｇ１２㊀修回日期:２０１８Ｇ１１Ｇ２８)８８３ 现代医药卫生２０１９年２月第３５卷第３期㊀JM o dM e dH e a l t h,F e b r u a r y２０１９,V o l．３５,N o．３。
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大量研究表明 [1, 5 - 8 ] ,糜酶与心血管疾病密切相关 ,在高 血压病 、心肌梗死 、心肌病 、心力衰竭 、冠脉支架植入术后再 狭窄 、动脉粥样硬化 (AS)及动脉瘤等疾病的发病中具有重要 作用 ,但其确切的分子机制尚不明了 。目前部分学者认为来 源于肥大细胞的糜酶是病理状态下心血管组织 AngⅡ生成的 主要途径 [5, 6, 8 ] ,糜酶介导的 AngⅡ参与诸多心血管疾病的发 生和发展 ,并将在临床实践中应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE I)治疗无效的原因 (诸如醛固酮脱逸 、AngⅡ反跳等 )归
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宁夏医学杂志 2010年 1月第 32卷第 1期 N ingxia Med J, Jan12010, Vol 32, No11
文章编号 : 1001 - 5949 (2010) 01 - 0091 - 02
糜酶与心血管疾病间关系的研究进展
·91·
·综 述 ·
赵晓燕 1 ,苏金林 2 ,张兴凯 1 (审校 ) [关键词 ] 糜酶 ;心血管 ;研究进展 [中图分类号 ] R541 [文献标识码 ] A
2. 3 糜酶与心力衰竭 :神经内分泌的过度激活与心力衰
竭的发生 、发展 ,甚至恶化密不可分 。在这一病理过程中 , AngⅡ起至关重要的作用 。自从发现心脏的糜酶后 ,人们对 旁路产生的 AngⅡ致心衰作用争论不休 、观点不一 ,最新的人 体研究结果 [7 ]亦不能统一大家的认识 。近年日本学者 [12 ]观 察了 CH I对仓鼠急性心梗后心功能和生存率的影响 ,结果表 明急性心梗 3d后心肌组织的 ACE和糜酶活性均明显增高 , 而 CH I能抑制糜酶活性 ,却不抑制 ACE活性 ; 14d后 CH I组 的心功能和生存率两项重要指标均优于安慰剂组 。有研究 表明 [13 ] ,快速起搏诱发心衰后心脏糜酶表达明显增加 ,提示 糜酶途径在心脏舒张功能减退伴随心肌纤维化过程中起重 要作用 。同时期内 ,亦有不少与上述观点截然相反的研究结 果 。意大利学者从心衰患者中取材 ,以观察心衰病程中 Ang Ⅱ形成与心功能的关系 。结果表明 ,心衰的临床过程与 Ang Ⅱ形成密切相关 ,但该 AngⅡ与 ACE相关 ,而与糜酶无关 ,因 为病程中仅发现 ACE 的 mRNA、而非糜酶的 mRNA 表达增 高 。动物实验发现 ,心肌病仓鼠的心功能不全与 ACE活性密 切相关 ,而与心肌糜酶无关 ,同时 ACE I能明显改善心脏重构
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和心功能 。目前认为 ,不论旁路途径生成的 AngⅡ是否参与 了心衰的病理生理过程 ,糜酶的确在心衰的发生 、发展中具 有重要作用 [7, 12, 14 ] ,应用 CH I可能成为预防心力衰竭时心脏 重构的一个重要策略 。
2. 4 糜酶与球囊损伤及移植物的血管增生 :免疫细
胞化学及原位杂交等方法均证实血管壁的糜酶在肥大细胞 的分泌颗粒中合成和贮存 。当血管受到导管损伤 、移植物及 其他强烈刺激后 ,肥大细胞发生脱颗粒 ,血管组织中的糜酶 即被释放到细胞外 ,并立刻达到最大活性 。弹性蛋白和胶原 Ⅳ是血管基底膜中的主要成分 ,在维持血管弹性和 AS斑块 稳定性方面具有重要作用 。MM P - 9 的底物主要为弹性蛋 白 、胶原 Ⅳ及胶原 Ⅴ等 。实验显示 ,MM P - 9 活力升高是斑块 破裂的重要原因 [15 ] ,在斑块组织及经皮腔内冠状动脉成形 ( PTCA )术后再狭窄的血管中糜酶活力显著升高 [5 ] 。因此 , 糜酶对 MM P - 9 的活化可能是血管发生重构的重要机制 。 在狗的移植静脉 ,糜酶活性增加 10 倍 , ACE 活性只增加 1 倍 ,同时静脉内膜明显增生 ,内膜 /中膜比值增加 [8 ] 。以上结 果提示 ,糜酶在 PTCA术后再狭窄及移植血管增生中起重要 作用 ,肥大细胞稳定剂及 CH I有望成为防治血管介入治疗后 再狭窄的一种有效手段 。 综上所述 ,心脏肥大细胞分泌的糜酶在心血管疾病的病 理生理过程中具有重要作用 ,可能是心血管组织发生病理性 重构的一个关键环节 。因此 ,糜酶与心血管疾病密切相关 , 通过下调糜酶基因表达或抑制糜酶活性是否可以更有效地 防治高血压病 、冠心病 、心肌梗死 、心力衰竭以及 PTCA 术后 再狭窄等疾病有待进一步研究 。
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宁夏医学杂志 2010年 1月第 32卷第 1期 N ingxia Med J, Jan12010, Vol 32, No11
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[作者单位 ]1. 解放军第五医院 ,宁夏 银川 750004 2. 宁夏医科大学附属医院 , 宁夏 银川 750004
结于旁路产生的 AngⅡ。但该观点尚未在体内实验中被证 实 ,也未在学者中达成共识 。
2. 1 糜酶与高血压病 :以往认为 ,循环的肾素 - 血管紧
张素系统 ( RAS) 在 血 压 的 调 节 上 起 重 要 作 用 。但 后 来 发 现 [9 ] ,在自发性高血压大鼠 ( SHR )血压升高的急性期 ,血浆 肾素和 ACE活性明显增高 ,但血管壁的糜酶活性无变化 ;在 慢性期阶段 ,血浆肾素和 ACE活性正常或偏低 ,而血管组织 的糜酶活性和 AngⅡ水平却是增高的 ,因此认为循环的 RAS 只在高血压的急性期对血压有调节作用 ,而血管组织中糜酶 介导的 AngⅡ可能参与高血压慢性期的血压调节 。
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