慢性乙型肝炎的抗病毒药物研发进展
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展
的免疫调节治疗均未取得满意疗效 ． 抗病毒 治疗迄今仍被认为是治 疗 乙型肝炎 的最基本病 因治疗 ． 本文查 阅
近 年来 试 用 于 临 床 抗 病 毒 药 物 的 使 用 情 况 ， 一 综 述 ． 作
（ 键 词 ］ 性 乙型 肝 炎 ； 病 毒 治 疗 ； 展 关 慢 抗 进 ［ 中图 分 类 号 ］ ５５ １ Ｒ ７ ． （ 献标 识码 ］ 文 Ａ （ 文章 编 号 ］ ６ １ １５ ２ ０ ）５ ５ ９ ３ １ ７ —０ ８ （０ ７ ０ —０ ８ 一Ｏ
全世 界 人 口大 约 三分 之 一 有过 急 性 乙肝病 毒 （ Ｂ ） 染 ， 约 有 ３５亿 人 成 为 Ｈ Ｖ 慢 性 携 带 者 ． 献 报 道 ， 旦 船 ｇ Ｈ Ｖ感 大 ． Ｂ 文 一
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维普资讯
第２ ２卷
第 ５期
内 蒙古 民ｕｎ ｌ ｆＩｎ ｒＭ ｏ ｇ Ｂ ｉｅｓ ｙｆｒＮａｉｎ ｌ ｅ ｏｒ ａ ｎ ｅ ｎ ｏ ａＵｎｖ ｒｉ ｔ ａ ｔ ｓ ｏ ｔ ｏ ｏ ｉ ｉ
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炎 、 硬 化 ； 生 肝 癌 的 危 险 率 达 １ ％左右 ， 国 肝 癌 患 者 接 近 ９ ％为 髑 肝 发 Ｏ 我 ０ 破免 疫 耐 受 是 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 关 键 ［ ． ４ ］ 阳性 （ 因 此 ， 病 毒 治 疗 、 节 免 疫 功 能 、 ． 抗 调 打
抗乙肝病毒靶点研究新进展
型 的 病 毒 性 肝 炎 ， 是 由 乙 型 肝 炎 病 毒 （ ｐ ｔｔｓＢ Ｈｅ ａｉｉ ｖｒ ｓ ｉ ，ＨＢＶ） ｕ 引起 的一 种 传 染 性疾 病 。感 染 ＨＢＶ会 导 致 严 重 的肝 脏 疾 病 ，像 肝 功 能损 伤 、肝 硬 化 以及 肝 细 胞 癌 变 等 。据Ｗ ＨＯ统 计 …，全 世 界 约 有 ２ 亿 人 ０ 感 染 Ｈ Ｖ，有 超 过３５ 人 为慢 性 Ｈ Ｖ感染 并 终 身携 Ｂ ．亿 Ｂ 带 。 目前 还 没 有 根 治ＨＢＶ的有 效 手 段 ， 因此 寻 找有
慢 性 乙型 肝 炎 （ 称 乙肝 ） 人 类 的重 要 疾 病 之 简 是
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阿德福韦酯研究进展
阿德福韦酯研究进展裕海明，王儒强（安徽省蚌埠市第三人民医院西药科，安徽蚌埠233000）摘要: 阿德福韦酯是近年来研发应用于治疗乙肝的新药，本文就近年我国在该药作用机制、药物代谢动力学、安全性、耐药性等方面研究情况做一综述。
关键词: 阿德福韦酯乙肝国外研究表明，阿德福韦酯（ADV）能有效抑制HBV DNA的复制，迅速降低HBV DNA滴度，且能继续有效地抑制对拉米夫定（LMV）耐药的变异株。
我国自2002年底Ⅱ期临床试验启动以来，对ADV进行了深入研究，现将近年来国内研究ADV的情况介绍如下。
一、作用机制ADV的分子式为 C2OH32N5O8P，分子量为501.48，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。
其作用机制有：1.通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶。
陈富华[1]等分别于26例慢性乙型肝炎（CHB）患者应用ADV后第4，12，24，36，48，52周及停药后第12周动态监测患者HBV 血清标志( HBVM)、HBVDNA 定量、肝功能等主要指标，结果表明ADV能第4周至52周，均能持续提高HBV DNA转阴率，改善肝功能。
ADV竞争脱氧腺苷三磷酸底物和终止病毒DNA链延长而抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶机制是其发挥作用的主要机制。
2.免疫调节作用。
江军等[2,3]按随机、双盲、对照、多中心原则，将大样本量CHB患者纳入ADVⅢ期临床试验，检测肝功能、HBV DNA、干扰素-γ（IFN-γ）及白细胞介素-4（IL-4）等指标的动态变化。
研究结果表明，ADV抗病毒可能克服了慢性HBV感染状态时CTL的低应答状态，能使机体免疫部分恢复或增强，这种免疫增强作用是随着由于治疗引起的病毒负载下降和CD4+T细胞活性的重建而出现的。
ADV的免疫调节作用，可能是其持续、有效发挥抗HBV作用的重要原因。
二、药物代谢动力学：胡敏燕等[4]研究了健康志愿者单次、多次口服ADV片剂的药动学规律。
乙肝治疗药物的研究进展及临床评价
一、乙肝治疗药物的现况
1、干扰素类：干扰素是人体细胞受到病毒攻击时产生的一种物质，能够增强 人体的抗病毒能力。在乙肝治疗中，干扰素作为一类重要的抗病毒药物，通过 抑制病毒的复制，帮助恢复肝功能。然而，干扰素的治疗效果存在个体差异， 且常伴有一些严重的副作用。
2、核苷类似物：核苷类似物是一类直接抑制乙肝病毒复制的药物，如拉米夫 定、阿德福韦酯等。这类药物起效快，对病情较重的患者有显著的治疗效果。 然而，长期使用可能会出现耐药性。
参考内容三
基本内容
糖尿病的临床分型是糖尿病诊断和治疗的关键。目前，糖尿病的分型主要包括 以下几种： 1型糖尿病：多发生在年轻人和儿童中，发病机制为胰岛素绝对不 足，需要终身使用胰岛素治疗。
2型糖尿病：多发生在成年人中，尤其是40岁以上的人群，多由胰岛素抵抗和 胰岛素分泌不足引起，需要综合治疗。
另一个重要的研究方向是联合治疗和新老药物的组合使用。这种方法可以帮助 提高治疗效果，减少单一药物的剂量和副作用。同时，对于特殊人群如儿童、 孕妇和肝病终末期患者的治疗也需要特别，因为这些人群在药物治疗上面临更 高的风险和挑战。
此外，从预防角度出发，提高公众对乙肝的认知和理解也是至关重要的。通过 教育和宣传，我们可以增强人们对乙肝的预防意识，提高乙肝疫苗接种的覆盖 率，从而减少乙肝的传播和影响。
3、免疫调节剂：免疫调节剂通过调节人体的免疫系统，增强身体的抗病毒能 力。目前，一些新型的免疫调节剂正处于临床试验阶段。
二、乙肝治疗药物的研究进展
1、GLS4：甲磺酸莫非赛定（GLS4）是一款由广东东阳光药业有限公司自主研 制的HBV衣壳抑制剂。据中国药物临床试验登记与信息公示平台信息显示，该 公司已启动了一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照IIIa期临床试验， 以评估GLS4胶囊/利托那韦片联合核苷类药物与核苷类药物单药相比，在慢乙 肝受试者中的有效性和安全性。如果GLS4的临床试验成功，将为乙肝治疗提供 一种全新的策略。
抗病毒药物联合免疫调节剂治疗慢性乙型肝炎的临床分析
日一 次静 注 ，应用２ ０ 日，停 用核糖核酸 ，继续 口服 阿德福韦 酯每 日
１ ０ ｍｇ 。另外 １ ０ 患者单用阿德福韦酯抗病 毒治疗 ，一 日 一 次１ ０ ｍｇ 。 １ ． ３统计学方法
抗病毒药物联合免疫调节剂治疗慢性ห้องสมุดไป่ตู้型肝炎的临床分析
陈泰 来
（ 上饶县 中医院 内科 ，江 西 上饶 ３ ３ ４ １ ０ ０ ）
【 摘 要 】 目的 探讨 抗 病毒 药物 联 合 免疫 调 节剂 治疗 慢 性 乙型 肝炎 的 临床 效 果 。方 法 回顾 性 分 析 ２ ０ １ ０ 年 来我 院就 诊 的 ２ ０例 单纯 性慢 性 乙
此 ，急诊 内科 的 医师 在需 要对 昏迷 患者进 行 认真 、及 时 的处 理 。及 时 、准确 的处理可 以有效 的降低患者的发生继 发性 器官损伤 比例 口 】 。
［ ２ 】 唐芸， 吴 永 刚． 急 诊 内科 昏迷 患 者３ ７ ４ 例 临 床分 析 ［ Ｊ ］ ． 临 床急 诊杂
主要原 因。
尽早 的对昏迷患者进行治疗是挽救患者生命的关键 ，因此需要对患 者进行 快速诊 断和积极 的治疗 ，在抢 救过程 中要以挽救患 者的生命 ， 保护 患者 的脏器 功能作为 主要的治疗 原则 。通 过快 速的诊 断 ，积极 的 治疗 ，可 以有效的提高患者的抢救成 功率 ，降低患者的病死率［ ３ 】 。 综上所述 ，急诊 内科患者 昏迷的原 因有很多 ，尽 快的诊 断和准确 的抢救 可 以有效 的提高 患者 的抢救成功率 ，值得 临床推广 。 参 考 资料
志， ２ ０ ０ ９ ， ６ （ １ ） ： ２ ４ ．
【 ３ 】 叶俊 宇 ． １ ６ ７ 例 急诊 内科 昏迷患 者 的临 床分 析 ［ Ｊ ］ ． 当代 医学 ， ２ ０ １ １ ，
抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑
发布日期20051122栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑作者卓宏部门正文内容审评五部卓宏1.前言慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。
对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。
目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。
可见抗乙肝病毒（HBV）的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。
2.试验目的慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。
这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。
抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。
由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。
所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。
2.1主要有效性终点慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。
国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。
从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。
肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。
2.2次要有效性终点次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
中医药治疗慢性乙型肝炎的新进展
中医药治疗慢性乙型肝炎的新进展摘要】本文综述了近年来中医药治疗慢性乙型肝炎的进展。
包括中医药对慢性乙型肝炎的临床症状、抗病毒作用、改善免疫功能等方面的价值。
【关键词】中医药慢性乙型肝炎进展中医药在慢性乙型肝炎的治疗中的发挥着不可替代的作用，近年来有了不少进展，现综术文献资料如下。
1 对临床症状及体征治疗效果慢乙肝临床症状主要有乏力、纳差、腹胀满、便溏、胁痛等，常见体征为肝区叩痛、肝脾肿大。
中医药在改善这类症状方面有明显作用。
罗氏[1]以柴胡疏肝散配合六君子汤治疗时症状改善率达91%以上，体征改善率70.0%以上。
张氏[2]疏肝健脾活血汤、苗氏[3]复方当归愈肝散、胡氏[4]加味丹栀逍遥散、钟氏[5]当飞利肝宁胶囊、郝氏[6]加味甘露消毒丹、齐氏[7]益气活血解毒化痰方等均显示能有效治疗慢乙肝，对症状和体征的改善明显优于对照组，差异有统计学意义，一般症状改善的有效率均在85%以上，对体征的改善率为70～90%，说明中医药治疗慢乙肝相比西药而言，有改善症状体征的明显优势。
2 对化验指标的治疗效果中药有健脾养肝、清热化湿、化瘀解毒的功效，在治疗慢乙肝时常用汤剂、散剂、口服液、或静脉注射治疗。
唐氏[8]自拟白叶柴虎汤、封氏病毒消、罗氏[1]柴胡疏肝散、胡氏加味丹栀逍遥散、胡氏[9]自拟方归芍复肝煎、郭氏[10]肝泰丸、焦氏[11]苦参碱与丹参注射液、金氏[12]芪苓柴虎汤、覃氏[13]复方黄根液治疗慢乙肝时，TBIL、ALT、AST、A/G均有明显效果，有效率在80～96%之间，甚至有报道100%的患者ALT及AST恢复正常。
3 抗病毒的效果乙肝病毒清除是治疗慢性乙肝的关键，由于难以有效清除病毒，导致乙肝慢性化，引起肝硬化等。
有不少学者的中药治疗慢性乙肝时，经过3个月左右治疗，能使乙肝病毒标志物转阴。
唐氏白叶柴虎汤使HbeAg和HBV-DNA转阴率达57.0%和43.1%。
封氏病毒消HBsAg转阴率13.3%（8/60），抗-HBs转阳率15%（9/60），HBeAg转阴率23.3%（14/60），抗-HBe转阳率13.3%（8/60）。
慢性乙肝抗病毒治疗药物进展论文
慢性乙肝抗病毒治疗药物进展【摘要】乙肝并不可怕，可怕的是乙肝后并发症，如肝硬化及肝癌等，目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒。
本文将对现有的抗病毒药物做一个总结，并对未来抗病毒的治疗作一点展望。
【关键词】干扰素；核苷（酸）类似物；中药；抗病毒；慢性病毒性乙肝慢性乙型肝炎病毒（hbv）感染是一个严重的公共卫生问题。
我国是hbv感染高流行区，当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌，往往夺去患者的生命。
病毒性肝炎发展为肝硬化的时间可长可短。
长的需经20～30年漫长的过程，短的仅需几个月。
肝炎并不可怕，且肝炎并不会影响寿命，可怕是其并发症：肝硬化、肝癌。
所以现在我们对慢乙肝的治疗策略的重点应放在如何更好防止肝硬化并发症上。
目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。
本文将对现有的抗病毒药物做一个总结, 并对未来抗病毒的治疗作一点展望。
1目前已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎的抗病毒药物有7种包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。
核苷类似物有三类：l-核苷类（拉米夫定、替比夫定），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。
1.1α干扰素（ifn-α）自1976年首次报道ifn对慢性乙肝感染有良好的疗效以来，已经广泛地应用于临床。
主要是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和免疫调节来达到抗病毒的作用。
与核苷类似物相比,其治疗应答持续更久。
其治疗慢性乙型肝炎有效率为30% ~ 50%, 其副作用多, 价格昂贵。
有许多因素决定其抗病毒疗效,如：治疗前alt> 200u/l、干扰素中和抗体阴性、较高水平dc表面分子的表达、白细胞介素( il212)合成增高、治疗前肝组织内cd8 淋巴细胞计数高、b721的高表达、ifna /b 受体高表达、肝组织有明显炎症活动及低基线病毒载量等因素均有利于发挥干扰素疗效。
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慢性乙型肝炎的抗病毒药物研发进展
乙型病毒性肝炎是指由B型肝炎病毒（HBV）感染而引起的，肝细胞坏死和炎症，可分为急性肝炎和慢性炎，能引起一系列的并发症，如肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
其中，慢性乙型肝炎（CHB）是指能够检测出至少连续6个月的乙肝表面抗原（HBsAg）或（和）HBV DNA阳性。
这是一个非常严重的世界性的公共问题。
全球曾感染HBV约20亿人，其中CHB感染者为3.5亿人，每年约有78.6万人死于HBV感染所致的并发症。
世界卫生组织对肝癌统计显示中国的新发病例数和死亡病例数均占全球的50%以上，且不断上升。
全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。
我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别高达60%和80%。
20多年的乙型肝炎疫苗政策的实施和近些年抗病毒治疗的广泛应用，使得我国婴幼儿HBV的感染率大幅下降，急性HBV发生明显减少，但感染HBV人口逐渐老龄化，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例也不断上升。
本文对近些年慢性乙型肝炎治疗的靶点和药物做一综述。
1
乙型肝炎病毒的复制周期和抗病毒靶点
HBV生命周期开始于吸附到肝细胞上，即病毒膜表面抗原大蛋白（LHBsAg）与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白结合(NTPC)结合，然后通过受体介导的内吞作用进入到肝细胞质。
经内化释放出病毒核衣壳蛋白(CP)包裹的松弛状DNA，CP经机制不详的磷酸化后在肝细胞核孔入口处脱去衣壳，使裸露的rcDNA进入肝细胞核。
之后的rcDNA发生了在宿主DNA聚合酶帮助下的正链缺口修复和在拓扑异构酶作用下的两条环状DNA链的共价连接,最终形成具有超螺旋结构的共价闭合环状DNA（cccDNA）。
通常cccDNA主要是以游离基因的形式存在于肝细胞中，作为后续病毒RNA转录的模板。
另外cccDNA可以沉默，也可以整合到宿主的基金组里且高度稳定存在于干细胞的生命周期中。
尽管肝细胞内cccDNA水平能够通过抗病毒治疗来抑制，但是cccDNA似乎很难被根除。
cccDNA可以编码4种主要的RNA转录体，其中最大的RNA转录体具有信使RNA（mRNA）和前基因组RNA（pgRNA）的功能。
pgRNA作为逆转录、聚合酶翻译和核衣壳蛋白合成的模板。
病毒蛋白的翻译涉及到4种重叠的开放阅读框（ORF）：表面包膜（S）、核衣壳（C），聚合酶（P）和X。
S的ORFs编码3种不同表面膜蛋白：大、中、小的HBsAg蛋白，C的ORFs编码病毒核心抗原（HBcAg）和前核蛋白。
HBcAg介导pgRNA的衣壳化。
前核蛋白最终在内质网中经过蛋白水解变成病毒e抗原（HBeAg）。
HBeAg可能有免疫调节作用，能够促进宿主内的慢性感染，是病毒复制的重要标志。
P的ORFs编码HBV聚合酶，该聚合酶在复制过程中有多种功能，包括促进病毒DNA的合成，逆转录和pgRNA的降解。
X的ORFs编码病毒X蛋白（HBxAg），被认为涉及多个功能如细胞周期调控，信号传导，转录激活和病毒DNA修复，还与肝癌的发生相关。
HBV核衣壳的装配是在肝细胞质里开始的'。
PgRNA封装在核衣壳里成为逆转录和新的HBVDNA合成的模板。
PgRNA在HBV DNA聚合酶的介导下发生逆转录生成新病毒粒子，即衣壳化的rcDNA。
病毒rcDNA接下来既可以重新脱衣壳进入肝细胞核形成新的循环，增加肝细胞核内的病毒cccDNA存储，也可以同富集在内质网上的HBsAg蛋白发生进一步的装配，形成成熟的子代HBV，最终通过发芽或膜泡运输分泌到宿主细胞外。
通过上述乙肝病毒生命周期的介绍，知道如果能切断生命周期中的某一个环节，就可以破换病毒的复制甚至杀死病毒细胞。
如此本文以病毒的生命周期的不同阶段及发生过程来总结潜在的靶点，如表1所示。
2
已上市的抗慢性乙型肝炎病毒
自1992年美国FDA批准a-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎以来，相继又有6种药物获批，如图一所示，分为两类，即2种干扰素和5种核苷酸药物。
其中干扰素类因其有固定疗程，不易产生病毒耐药性，HBeAg和HBsAg血清转化率高而且应答持久，具有调节免疫和诱导细胞合成多种抗病毒蛋白的双重功效被美国FDA最先批准用来治疗乙肝。
长效干扰素IFN-α（a-2a）较普通干扰素（a-2b）能取得更高的HBeAg血清转化率、HBV DNA转阴率，ALT 复常率等。
但因为干扰素类药物不良反应多，还有禁忌人群范围比较广，经济负担大，所以限制了它的广泛使用。
而核苷类药物因其有效性、易行性、安全性的优点被大家广为认可，也是近年来抗病毒药物应用和研究的热点。
虽然核苷酸药物的作用机理都是抑制乙肝病毒DNA合成，从而发挥抗乙肝病毒的疗效，但因化学结构不同，影响病毒DNA复制的不同环节而在疗效和耐药上有所区别，具体如表二分析。
这五种药物都是前药，首先需要在细胞内活化，生成活性磷酸盐代谢产物，通过竞争抑制内源性核苷酸参与到HBV-DNA的复制，都作为HBV病毒聚合酶的抑制剂，阻断cccDNA的扩增，但不能完全根除cccDNA。
通过表二中疗效（HBV DNA转阴率）和耐药发生率及药物经济性的比较发现恩替卡韦和替诺福韦酯都有着强效、高基因屏障、高病毒学应答率的突出优势，故2015年中国的《慢性乙型肝炎防治指南》和亚太肝脏研究协会的《慢性乙型肝炎防治护理指南》以及世界卫生组织的《慢性乙型肝炎防治护理指南》都把恩替卡韦和替诺福酯作为初治患者优选的抗慢性乙型肝炎病毒的药物。
同时也可联用无交叉耐药位点的药物，但需谨慎。
临床上应坚持个体化、规范化用药原则，才能最终获得最大收益。
3
抗慢性乙型炎病毒的在研药物概述
众所周知，目前治疗HBV的临床药物主要有两类:干扰素和核苷酸类似物,前者不良反应较大,后者存在病毒耐药问题,且都不能根除细胞核中的cccDNA。
因此，针对HBV不同靶位的新药研发显得意义重大。
从HBV生活周期的分子生物学特点和抗病毒治疗的研发过程来看,要根除HBV感染,从多个角度切入都有发展前景(表3,来源于乙型肝炎基金会,截止到2016年1月)可以归成三大类。
第一大类是以病毒DNA聚合酶为靶点,目前的3个小分子都属于A型无环核苷类似物。
以富马酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）为例,其血浆稳定性比TDF更好,进入乙肝感染的细胞后仍能保持最大程度的完整性。
已证明该药在低于TDF的1/10剂量时即25mg，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼安全方面的参数。
第二大类是以病毒复制过程中的相关蛋白为靶点，依据病毒的生命周期，首先是RNA干扰基因沉默的小分子包括ARC-520，ISIS-HBCRX等，它们通过RNA分子抑制基因表达和新病毒体释放。
其中ARC-520最具典型代表，因为它已经处于临床II/III期，具有功能性治疗乙肝的潜力。
其次是核衣组装效应分子包括NVR3-778等,它们通过引起病毒粒子的不稳定来抑制HBV复制,前期研究显示这些小分子的安全性和耐受性良好,具有治愈性的潜力。
再者是病毒入侵和释放抑制剂，包括抑制吸附NTCP的小分子CPI-431-32，Myrcludex B等以及抑制HBsAg释放的Rep2139-Ca等。
前期基础研究表明具有很强的表面抗原抑制性。
第三大类是以免疫细胞为靶点，可分为治疗性疫苗和toll样受体激动剂两种。
其中治疗性疫苗的I期临床显示均有良好免疫应答,但GS-4774的临床II期治疗效果并不理想,乙肝表面抗原的血清未达到治疗水平。
Toll样受体主要存在于
免疫细胞上，提前触发开启机体的免疫应答，杀灭入侵的病毒。
目前这类激动剂中最早开发的GS-9620也还处于临床疗效评估中。
4
小结与展望
综上所述，尽管目前还没有完全治愈的药物，但我们的应对策略是明确的，就是继续应用乙肝疫苗保护易感人群。
临床上提倡使用强效、高基因屏障的药物来治疗该疾病，且坚持个体化、规范化用药原则，才能最终获得最大收益。
同通过HBV生活周期的分子生物学的基础研究和抗HBV治疗的临床药物研发,我们有信心找到的靶点和新型治疗药物,最终实现慢性乙肝的根治愿望。