抗血小板药物的抵抗现象——机制、诊断和对策-韩雅玲共44页
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
42、只有在人群中间，才能认识自 己。——德国
43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
44、卓越的人一大优点是：在不利与艰 难的遭遇里百ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ不饶。——贝多芬
45、自己的饭量自己知道。——苏联
常用抗血小板药物抵抗机制及血小板功能检测的研究进展
PLA2)被 激 活,继 而 释 放 出 花 生 四 烯 酸 (
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非选择性环氧合酶(
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COX)的 抑 制 剂,
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它不可逆转地抑制血小板内 COX1 的合成,而 COX阻止血小板聚 集 激 动 剂 TXA2 的 产 生 来 抑 制 血 小 板
摘
要:阿司匹林和氯吡格雷是广泛用于冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(
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PCI)术后的双联抗血小板药物。但是人群对两周 药 物 的 临 床 反 应 不 同,部 分 患 者 凝 效 果 欠 佳 或 无 效,
称为“阿司匹林/氯吡格雷抵抗”。由于两 种 药 物 作 用 机 制 不 同,由 此 临 床 开 展 的 血 小 板 聚 集 的 检 测 方 法 繁 杂,
血管扩张剂刺激的磷蛋白 (
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血流动力学改变是导致血 小 板 血 栓 形 成 的 主 要 原 因。
血栓形成过 程 中 血 小 板 磷 脂 膜 铺 开 为 凝 血 过 程 提 供
反应 界 面,继 而 血 小 板 分 泌 二 磷 酸 腺 苷 (
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COX)和 血 栓 素 合
成酶 产 生 新 一 代 的 TXA2。 TXA2 与 血 栓 素 受 体
抗血小板药物抵抗的研究进展
抗血小板药物抵抗的研究进展作者姓名：李新刚马宁赵志刚缪中荣作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院李新刚，博士，毕业于北京大学药学院，现为北京天坛医院主管药师。
主持国家自然科学基金，北京市委组织部优秀青年骨干项目，北京市科技协会，北京市重点实验室等8项纵向课题，以第一作者发表SCI 文章6篇，中文文章30余篇。
摘要抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）抵抗是神经介入术后缺血事件再发的重要因素。
本文对遗传因素导致的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗相关研究进行了整理，结果发现，阿司匹林抵抗的研究结果间存在争议，目前没有公认的基因位点变异与阿司匹林抵抗相关；CYP2C19弱代谢是氯吡格雷抵抗的重要因素，但CYP2C19仅能解释约12%的药物抵抗，因此临床并不推荐常规进行该基因的检测，氯吡格雷抵抗的主要因素仍在研究当中。
此外，当前的研究多集中于心血管病患者，在脑血病患者中药物抵抗的研究有待加强。
前言脑血管病已成为我国居民第一位死亡原因，且以缺血性脑血管病为主。
神经介入作为治疗缺血性脑血管病的一种重要手段，能够显著地降低疾病的致残、病死及卒中复发率。
抗血小板药物治疗是保证介入治疗安全性和有效性的基础[1]，但目前在治疗上患者间存在较大的个体差异。
部分患者尽管规律服用抗血小板药物，仍不能避免缺血事件的发生，这些患者对抗血小板药物的反应性较低，我们称之为“抗血小板药物抵抗”[2-3]。
遗传变异是药物产生抵抗的重要因素[4]，本文以神经介入常用的抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷为研究对象，对可能导致药物抵抗的风险基因和位点进行了整理，以期帮助临床早发现、早诊断、早干预，减少药物抵抗患者术后缺血事件的再发率。
阿司匹林抵抗目前，对阿司匹林是否存在抵抗仍然存在争议。
2013年在线发表在《Circulation》杂志上的一项药学人员开展的研究发现[5]，以血小板聚集率下降超过60%定义为有反应（即不存在阿司匹林抵抗），阿司匹林抵抗并不存在。
抗血小板药物作用机制
氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时其更高的剂量对cox1的抑制胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化上消化道出血的危险增加到46噻氯吡啶这两个药都属于噻喃磺胺类可选择性抑制adp介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响
ESC Expert Consensus Eocument
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对COX1的抑制，胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化，上消化道出血的危险增加到4-6倍。
氯吡格雷
噻氯吡啶
这两个药都属于噻喃磺胺类，可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。
另外的解释是，GPIIb/IIIa受体阻滞剂本身可以激活血小板，至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa受体并非一个抑制性受体，而更像一个调节性受体，和调节因子一样，当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样，当纤维素原与其结合时，传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时，可能激活某些活化信号。。更有甚者，口服制剂不能避免这种部分激动作用，如阿昔单抗被证明可以通过促进CD40L的脱落，而有激活血小板并促成凝血前状态的作用。
抗血小板药物的作用机理及临床应用ppt课件
负荷量300mg快速起效 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用
女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
42
氯吡格雷/ 双重抗血小板治疗需要吗？理由？
• ASA的安全性和有效性已经过百年证明 • ASA已为超过3亿人服用 • ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准
环氧酶
•
促进钙库对钙的再摄取
• 抑制血小板聚集
31
双嘧达莫（潘生丁）
• [机制]抑制血小板黏附（1）抑制磷酸二酯 酶活性；增加cAMP（2）增强内源性PGI2； 抑制腺苷再摄取；
• [应用]（1）人工心脏瓣膜，与阿司匹林或 华法林联用；（2）周围血管病；（3）不 能耐受阿司匹林的患者
• [不良反应]头痛、潮红、眩晕
临床应用
• 用于预防心梗、中风或外周动脉疾病史患 者的动脉粥样硬化
• 急性冠脉综合征 • 预防PTCA术后再狭窄
38
【噻氯匹定/氯吡格雷】
临床应用
其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每 日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等， 因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷 剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效 关系，在不同个体中有明显差异。
外周动脉疾病： 间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死
7
动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程
正常
脂纹
纤维斑块
粥样硬 化斑块
斑块破裂/ 裂纹和血栓形成
心肌梗死
无临床特征
心绞痛
TIA 间歇性跛行
年龄增长
中风 严重下肢缺血 心血管死亡
抗血小板药物的抵抗现象——问题与对策
与质子泵抑制剂（PPI）联用，改善患者依从性
药物不良反应是影响患者依从性的主要因素之一。最新研究证实，阿司匹林与PPI联用可减少消化道出血，从而提高患者应用阿司匹林的依从性。对于氯吡格雷，从临床净获益出发，2013年美国急性ST段抬高心肌梗死指南建议，可以考虑氯吡格雷与PPI联用。
国内外研究均表明，部分患者常存在不同程度的抗血小板药物抵抗现象，针对其产生的可能机制，北京大学附属第一医院龚艳君教授总结了应对抗血小板药物抵抗的几项措施。
基因筛查
研究表明，细胞色素（CYP）2C19基因突变与氯吡格雷抵抗相关。对于需强化血小板治疗的高危患者，建议筛查相关基因用于指导抗血小板治疗。
增加药物剂量与次数
杜泽力（Duzenll）等的研究显示，对于糖尿病伴心血管疾病患者，增加阿司匹林剂量可显著增加血小板聚集率。同时，几项研究证实，改善糖尿病患者的阿司匹林抵抗，增加给药次数优于增加单次给药剂量，此结论仍需更多临床研究进一步证实。
抗血小板药物间的联用或替换
研究表明，新型抗凝药物替格瑞洛对比氯吡格雷可明显降低急性冠脉综合征（ACS）患者的复合终点事件发生风险（P<0.001）。但对于阿司匹林抵抗的患者，加用氯吡格雷未见任何心血管事件获益；而替换为新型二磷酸腺苷（ADP）药物是否有效，还有待研究进一步证实。
血小板抵抗
抗血小板治疗抵抗的机制、识别及对策阜外心血管病医院郭远林陈纪林更新时间:2006-11-08 14:47 血小板的活化及血栓形成是动脉粥样硬化及其相关心脑血管事件的重要病理基础，因此，抗血小板抗栓治疗成为防治这类疾病必不可少的重要环节。
大量证据表明，阿司匹林作为抗血小板抗栓药是心脑血管事件一级预防和二级预防的基石；尽管如此，由于接受阿司匹林治疗的患者再发血管性事件的风险仍相对较高（2年8%－18%），从而提出“阿司匹林抵抗”的概念。
目前对阿司匹林抵抗的主要药物防治措施是联合氯吡格雷治疗，但又出现了“氯吡格雷抵抗”现象，提示有效的抗血小板治疗远比最初所认识的复杂和困难。
因此，我们提出，在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓性事件，则称为“抗血小板治疗抵抗”，涵盖阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板药物治疗抵抗。
一、抗血小板治疗抵抗的机制1.与临床特征有关的机制⑴吸烟：多项研究均发现，吸烟者抗血小板治疗抵抗的发生率明显高于非吸烟者，可能与吸烟者血小板因子Ⅳ释放增多，而血小板因子Ⅳ能中和抗栓活性。
⑵抗血小板药物的剂量、疗程：某些抗血小板药物的作用可能存在量效关系，如阿司匹林。
Helgason等发现阿司匹林1300 mg/d能使89.3%的卒中患者血小板聚集被完全抑制，而低剂量则不会发生；然而多数研究认为大剂量并不比小剂量疗效更好，只是＜100mg/d的低剂量可能与血小板功能抑制不完全有关。
近来，有研究表明，氯吡格雷抵抗也可能通过增加剂量而改善疗效。
其他抗血小板制剂有无类似情况有待进一步研究。
⑶合并用药：上世纪80年代即有研究发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)布洛芬和吲哚美辛阻止阿司匹林抗血小板的长期效应，随后研究证实NSAIDs因占据环氧化酶-1（COX-1）的活性位点，阻断了阿司匹林与丝氨酸-529的结合而使阿司匹林无法灭活COX-1。
最近的数项研究均支持NSAIDs与阿司匹林合用降低抗血小板治疗的远期疗效，但现有资料还未能一致或明确地证实这种潜在的药理学相互作用是否确实具有临床相关性。
抗血小板药物抵抗的现象和应对策略
P2Y12作用单位 (VerifyNow) 作用单位
Eur Heart J 2007; 28: 1814-9.
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑
双联
三联
双联
三联
降低P2Y12反应单位 反应单位 降低
增加血小板抑制率
抗血小板药物抵抗的应对策略
三联抗血小板：1年主要终点事件（减少）
替代治疗
抗凝治疗(LMWH等）
抗血小板药物抵抗吡格雷负荷量300mg vs 600mg
P=0.041
14 12 10 8 6 4 2 0 12
300mg N=129 600mg N=126
(%)patients
P=0.56
4
(%)patients
宁波市第一医院病例
CASE2：
本次入院后行冠脉造影：支架内血栓（极晚期） 抽吸导管行血栓抽吸后，以高压球囊扩张，重复造影血流 恢复TIMI3级 术后用药：ASA 0.1 + Plavix 150mg
宁波市第一医院病例
CASE2：
2个月后VerfyNow检测血小板功能：ARU470，PRU292， 相隔一周重复检测PRU仍为319，血小板抑制率0% 靠虑存在氯吡格雷抵抗（CR） 调整用药ASA 0.1 +普拉格雷10mg 2周后复查PRU=5，血小板抑制率98% 随访至今（14个月）无事件
抗血小板药物抵抗与基因多态性
CYP2C19 3A4
氯吡格雷
代谢产物
ADP受体 受体 ADP受体 受体
P2Y12
P2Y1
阿司匹林
信号传导通路
COX-1
TXA2 研究靶点多 多为单基因研究 目前仍无确切证据
血小板功能检测指导抗血小板治疗 -证据与指南现状
建议所有支架术后持续双联抗血小板治疗12个月(阿司匹林＋氯比格雷) (Grade2C)
之后延续单一抗血小板治疗 (Grade 1B)
是
(Ultegra RPFA) 快速、
全血
Plateletwork 样本体 未评估
否
是
（Helena Lab） 积小、
全血
是
是
是
否
J.Breet N et al. JAMA 2010,303: 754-62 Michelson AD et al. Circulation 2004,110: e489-93
是
研发中
监测GPIIb/IIIa 是否预测
拮抗剂
临床结果
不推荐
否
否
否
否
否
Vaduganathan M et al. Am Heart Journal 2008,156: 1002 e1-e7
Sobotkova A et al. Free Radic Biol Med 2009,47: 1707-14
直接依赖阿 司匹林的靶 点COX－1
血浆大部分 sCD40L属 血小板源性
血浆PF4、 反映血小板 β血栓球蛋 α颗粒分泌 白
缺点
监测Aspirin 监测Thienopyridines
是
否
血小板非特
异
是
否
否
否
分离血浆可
人为激活血 否
否
小板
监测GPIIb/IIIa 是否预测
拮抗剂
抗血小板药物无效的抗栓策略- 发
关于抗血小板药物的治疗反应多样性：
• How to define? 如何去定义？ • How to evaluate? 如何去评价？ • What are the strategies? 解决策略是什么？
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007
现有的临床检测方法一览
检测方法 原 理
激动剂诱导血 小板聚集反应 激动剂诱导血 小板聚集反应 血小板 纤维蛋白
优 点
以往 “金标准” 全血检测/简单 /迅速/应用广 血栓形成过程 的全方位检测
缺 点
费时 重复性差 阿司匹林检测 诊断标准？ 费用高/费时 需要专业培训 依赖于Hct和 vWF/费用高 费用高 需要专业培训
15
10
5
0 2.5 12.5 22.5 32.5 42.5 52.5 62.5 72.5 82.5 92.5 7.5 17.5 27.5 37.5 47.5 57.5 67.5 77.5 87.5 97.5
% 血小板聚集率 (比浊法测定-ADP 20 mol/L)
Angiolillo DJ, et al. Am J Cardiol 2006;97:38-43.
个体化治疗策略之一：
高剂量ASA？ 高剂量氯吡格雷？
• 个体的基因多态性对于临床结局的影响还是需要再进一步研究阐述的，且 遗传变异性具有种族差异。 • 现阶段对于血小板功能检测或基因型检测，是否成为临床常规检测手段， 还无足够的证据。也没有证据直接表明常规的基因型检测能够改善某些亚 组人群的临床结局。
抗血小板药物抵抗的临床实验
02
实验设计与方法
受试者选择与分组
1. 入选标准
选择患有心血管疾病或具有高危 因素的患者，年龄、性别、种族
等因素需考虑代表性。
2. 排除标准
排除患有严重肝肾疾病、血液系统 疾病、恶性肿瘤等可能影响实验结 果的患者。
3. 分组方法
按照随机、双盲、安慰剂对照的原 则，将受试者分为实验组（抗血小 板药物治疗）和对照组（安慰剂治 疗）。
抗血小板药物抵抗性的定义与现状
定义
抗血小板药物抵抗性是指在使用常规 剂量的抗血小板药物后，患者血小板 功能仍然亢进，未能达到预期的治疗 效果。
现状
目前，随着抗血小板药物的广泛使用 ，药物抵抗性的问题逐渐凸显。发生 率因个体差异和所用药物不同而有所 差异，但整体上呈现上升趋势。
实验原理
本实验基于以下原理进行
04
结果讨论与临床意义
结果讨论与解释
药物反应多样性
在临床实验中，不同患者对抗血小板药物的反应存在多样性，部分 患者出现药物抵抗现象。
抵抗机制探讨
进一步的研究表明，药物抵抗可能与患者的基因变异、代谢酶活性 等因素有关，这些因素导致药物在体内的代谢和药效受到影响。
结果意义
这些发现揭示了抗血小板药物抵抗现象的复杂性和多样性，为临床医 生提供了更加全面的视角，以便更好地理解和处理患者的药物反应。
药效评估重要性
实验结果表明，对于接受抗血小板药物治疗的病人，定期进行药效评估 是非常重要的，这有助于及时发现并处理可能出现的药物抵抗性问题。
对未来研究方向的展望
深入研究抵抗机制
针对抗血小板药物抵抗性的具体机制，未来可以进一步开展基础研究，如研究药物代谢酶的活性、药物转运体的表达 等，以揭示抵抗性产生的具体分子机制。