胆汁淤积的治疗方法及药物的概述
妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗

妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗作者:罗一冲普燕芳来源:《中国当代医药》2014年第06期[摘要] 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的药物治疗目标是缓解瘙痒症状,降低血清总胆汁酸水平,改善肝功能,从而延长孕周和降低不良妊娠结局。
临床主要治疗ICP的药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素、考来烯胺和中药等。
本文对ICP的药物治疗研究作一综述。
[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症;药物治疗;肝功能异常[中图分类号] R714.25 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2014)02(c)-0194-03妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一种严重的妊娠期并发症[1-2],常发生于妊娠中晚期,临床上以皮肤瘙痒为首发症状,进而出现黄疸,血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常,产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复,预后良好。
ICP的发病机制不明[3-4],认为其与遗传、激素和环境因素相关,最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境,易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。
现对临床上治疗ICP 的主要药物作一综述,以期为临床提供有用信息。
1 药物治疗ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。
目前,尚无一种药物能治愈ICP(应权衡获益与风险),疗程一般为15 d[5]。
1.1 熊去氧胆酸美国食品药品监督管理局(FDA)将熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)列为妊娠期B级药物,可用于治疗妊娠中晚期ICP患者,目前推荐作为ICP治疗的一线药物,推荐剂量[1-2,6]为:10~20 mg/(kg·d),分3次口服,根据临床缓解情况甚至可达1.5~2.0 g/d;临床研究剂量范围较大[8~25 mg/(kg·d)],但大剂量UDCA[20~25 mg/(kg·d)]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。
胆汁淤积症的治疗方法

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胆汁淤积症的治疗方法
导语:可能有一些朋友会听说过胆汁淤积症这样的症状,但是真正了解胆汁淤积症的人肯定是不多的,毕竟胆汁淤积症并不是一种我们常见的症状,但是由
可能有一些朋友会听说过胆汁淤积症这样的症状,但是真正了解胆汁淤积症的人肯定是不多的,毕竟胆汁淤积症并不是一种我们常见的症状,但是由于胆汁淤积症的危害性很大,所以我们还是有必要多了解一些关于胆汁淤积症的知识特别是胆汁淤积症的治疗方法,下文我们就来给大家介绍胆汁淤积症的几种治疗方法。
1. 针对基础病因治疗
对基本病因明确的胆汁淤积,如有可能均应力争根治或控制基础疾病。
如肿瘤、结石所致的梗阻,可通过手术根治性肿瘤切除或ERCP取石;修复胆道狭窄则可使胆道引流恢复正常;对胆小管的免疫性损伤,免疫抑制剂可能有效;对药物性胆汁淤积,及时停用有关药物。
2. 支持与对症治疗
熊去氧胆酸、多烯磷酯酰胆碱胶囊、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥。
中药制剂有利胆退黄、降酶作用,如柴胡、白芍、茵陈、丹参等;瘙痒的治疗,可补充脂溶性维生素、钙和维生素D。
3. 肝移植
某些类型终末期胆汁淤积疾病如原发性胆汁性肝硬化(PBS)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆道闭锁患者,其1年生存率约90%。
在上面的文章里面我们介绍了一种比较少接触的病症,那就是胆汁淤积症了,我们知道胆汁淤积症的危害性很大,所以我们有必要多了解一些关于胆汁淤积症的信息,上文为我们详细介绍了胆汁淤积症的治疗方法。
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胆汁淤积的药物治疗

胆汁淤积(cholestasis)系指胆汁流流入十二指肠减少或消失,临床上可出现黄疸、瘙痒,伴血清胆红素、胆盐或碱性磷酸酶(ALP)升高的综合病征。
胆汁淤积可由肝外胆管梗阻、肝内胆管梗阻,或肝细胞分泌胆汁方式的改变所引起。
前者(肝外型胆汁淤积)系胆总管或肝内大的胆管机械性阻塞,通过手术或其它措施解除梗阻后,胆汁淤积随之消失;后两种类型在解剖上看不到梗阻存在,系肝细胞/毛细胆管病变而致胆汁排泌障碍,常统称为肝内型胆汁淤积。
胆汁淤积与黄疸不同,前者系指包括胆红素在内的全部胆汁成分淤滞;黄疸是血液胆红素浓度增高,使巩膜、皮肤等组织发生黄染的现象,有些疾病仅有胆红素代谢障碍,而胆汁其它成分排泌正常。
一、胆汁生成的细胞和分子机制(一)肝细胞结构肝细胞是胆汁生成的主要来源。
按形态学和功能不同,可将肝细胞膜分为三部分:①窦膜:又称基膜,系指面向Disse腔的肝细胞膜,主要担负物质转运功能。
血浆成分可穿过窦膜进入肝细胞内;相反,肝细胞肝细胞制造的物质如白蛋白、脂蛋白和凝血因子等也可穿过此膜进入血循环;②侧膜:为相邻肝细胞之间的细胞膜。
近毛细胆管处有紧密连接(tight junction),其主要作用是阻止胆汁成分反流入血液;③毛细胆管膜:即毛细胆管壁,主要参与物质的转运。
(二)胆汁成分与血浆相比,胆汁为一等渗的液体溶液,其固体成分<5%。
胆汁中大多数电解质浓度与血浆相仿,但有机阴离子和阳离子浓度明显高于血浆。
胆汁主要有机成分包括胆盐、胆红素、还原型谷胱甘肽(GSH)及其结合物、氧化型谷胱甘肽(GSSG)等。
其它成分包括胆固醇、磷脂、白蛋白、IgA、重金属(铜、铁、锌、锰)、维生素、激素、多肽和氨基酸、磷酸酶等。
一些药物也通过胆汁排泄。
(三)肝细胞膜转运器肝细胞窦膜和毛细胆管膜分布许多转运蛋白,主要行使以下三种功能:①从肝窦血液中摄取物质;②细胞内转运;③毛细胆管排泌。
1.窦膜转运器(1)钠-牛磺胆汁酸共转运多肽(NTCP):仅在肝细胞窦膜上表达,为钠依赖性转运器,其能量来源为窦膜上Na+-K+-A TP酶所维持的穿膜钠梯度,负责大多数结合胆盐的摄取。
胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识

胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识一、本文概述《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》旨在汇集全球肝病领域的最新研究成果与临床经验,为医生提供一个全面、系统的胆汁淤积性肝病诊断和治疗指南。
胆汁淤积性肝病是一类以胆汁分泌和排泄障碍为特征的肝脏疾病,其临床表现多样,诊断与治疗具有一定的挑战性。
本文将从胆汁淤积性肝病的定义、分类、发病机制、临床表现、实验室检查、影像学检查、病理诊断、治疗原则等方面进行详细阐述,以期为临床医生的实际工作提供有力的参考和支持。
本文将重点关注胆汁淤积性肝病的早期诊断方法、鉴别诊断要点、治疗策略选择以及长期随访管理等方面,以期提高胆汁淤积性肝病的诊疗水平,改善患者预后。
本文还将强调多学科协作在胆汁淤积性肝病诊断和治疗中的重要性,提倡跨学科交流和合作,共同推动胆汁淤积性肝病研究的深入发展。
《胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识》旨在为临床医生提供一个全面、系统的胆汁淤积性肝病诊断和治疗指南,以期提高胆汁淤积性肝病的诊疗水平,改善患者预后,为肝病领域的发展做出积极贡献。
二、胆汁淤积性肝病的病因与发病机制胆汁淤积性肝病是一种复杂的临床病理过程,其病因多种多样,发病机制也各不相同。
了解这些病因和发病机制对于胆汁淤积性肝病的正确诊断和治疗至关重要。
胆汁淤积性肝病的病因大致可以分为肝内和肝外两大类。
肝内病因主要包括病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等,这些疾病可以影响肝脏的正常结构和功能,导致胆汁分泌和排泄障碍。
肝外病因则主要包括胆道梗阻、胆道结石、胆道肿瘤等,这些疾病可以直接影响胆道系统的通畅性,引发胆汁淤积。
发病机制方面,胆汁淤积性肝病主要涉及胆汁分泌不足、胆汁排泄受阻和肝细胞损伤等几个方面。
胆汁分泌不足可能是由于肝细胞功能受损,导致胆汁酸合成减少或分泌障碍。
胆汁排泄受阻则可能是由于胆道系统梗阻或胆道运动功能失调,使得胆汁无法正常流入十二指肠。
肝细胞损伤则可能是由于各种原因导致的肝细胞坏死或凋亡,使得肝细胞无法维持正常的胆汁分泌和排泄功能。
胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展

DOI:10.13822/ki.hxsj.2021007745化学试剂,2021,43(1),34〜40胆汁淤积性肝病治疗药物的临床研究进展刘洪涛",杨玉鹏",任炳楠"(河北省人民医院a.药学部,b.口腔科,河北石家庄050051)摘要:胆汁淤积性肝病是指由各种原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常,从而引起肝脏发生病变。
目前,治疗胆汁淤积性肝病的药物主要为熊去氧胆酸(UDCA),但近一半的患者对UDCA应答不充分或不耐受。
这部分患者仅有奥贝胆酸(OCA)可用。
随着近几年胆汁淤积性肝病的发病率明显上升,急需新型有效的治疗药物。
临床研究表明,FXR激动剂、PPAR-a/y激动剂和ASBT抑制剂能够有效改善胆汁淤积,有望成为新型胆汁淤积性肝病的临床治疗药物。
针对以上靶点,对近几年较有前景的胆汁淤积性肝病治疗药物临床研究进展进行了综述,为此类药物的研究提供参考。
关键词:胆汁淤积性肝病;胆汁酸;原发性胆汁性胆管炎;原发性硬化性胆管炎中图分类号:0626文献标识码:A文章编号:0258-3283(2021)01-0034-07Progress in Clinical Research on Drug Therapy for Cholestatic Liver Disease LIU Hong-tao*a,YANG Yu-peng h,REN Bing-nan a(a.Department of Pharmacy,b.Department of Stomatology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China),Huaxue Shiji,2021,43(1),34〜40Abstract:Cholestatic liver disease refers to the abnormal formation,secretion and excretion of bile caused by various reasons,resulting in liver lesions.Currently,ursodeoxycholic acid(UDCA)is the main drug used to treat cholestatic liver disease,but nearly half of patients have inadequate or intolerant response to UDCA.Only aubercholic acid(OCA)was available in these patients. With the increasing incidence of cholestatic liver disease in recent years, there is an urgent need for the development of new effective therapeutic drugs.Clinical studies have shown that FXR agonists,PPAR-a/y agonists and ASBT inhibitors can effectively improve cholestasis and are expected to be used as therapeutic agents for the new type of cholestatic liver disease.Aiming at the above targets,this work reviews the promising clinical research progress in the treatment of cholestatic liver disease in recent years,so as to provide reference for the research of this kind of drugs.Key words:cholestatic liver disease;bile acid;primary biliary cholangitis;primary scle-rosing cholangitis胆汁淤积性肝病是指由于遗传缺陷、机械性障碍、免疫系统调节异常、毒素作用等原因导致胆汁形成、分泌、排泄异常,引起肝脏发生病变⑴。
妊娠肝内胆汁淤积症的药物治疗进展

了 转 甲 基 和 转 硫 基 的作 用 。 动 物 实 验 研 究 发 现 s 一腺 苷 蛋 氨
酸 具 有 对抗 雌 激 素诱 导 的 大 鼠妊 娠 肝 内胆 汁 淤 积 症 的 作 用 , 并 且 这 一作 用 的 发 挥 可 能 通 过 以下 几 种 机 制 实 现 : 先 , 可 首 它 增 加 肝 脏 磷 脂 酰 胆 碱 的合 成 , 脂 酰 胆 碱 是 维 持 细 胞 膜 流 动 磷
‘1 3 1 3‘
妊娠 肝 内胆 汁 淤 积 症 的药 物 治 疗 进 展
刘 佳, 莉 莉 侯
( 苏省 南京 市妇幼保 健 医院 , 苏 南京 200 ) 江 江 10 4
[ 键 词 ] 妊 娠 肝 内胆 汁 淤积 症 ; 物 治 疗 关 药
[ 图 分 类 号 ] R 1 .5 中 74 2
目前 , I 用 于 妊 娠 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (C ) 疗 的药 物 临床 IP 治
多 以对 症 治 疗 为 主 , 用 的西 药 有 苯 巴 比妥 、 塞 米 松 、 常 地 S一腺
苷 蛋 氨 酸 及 熊 去 氧 胆 酸 等 , 治 疗 效 果 尚不 理 想 , 有 些 药 物 但 且 对 母 儿 安 全 造 成 一 定 威 胁 , 者 依 从 性 较 差 。 中 医 依 据 其 特 患 有 的 理 论 基 础 , 肾 主 生 殖 、 主运 化 、 主 疏 泄 的 角 度 阐 释 从 脾 肝 IP的发 病 机 制 , 用 补 肾 祛 湿 、 脾 助 运 、 热 疏 肝 等 方 法 C 采 健 清 治 疗 IP, 能 显 著 改 善 患 者 症 状 , 低 血 清 胆 汁 酸 水 平 和 胎 C 亦 降 儿并发症的发生率 , 近年 来 备 受 国 内外 学 者 的关 注 , 是 对 这 但
妊娠期肝内胆汁淤积症临床诊治和管理指南(2024版)解读PPT课件

ICP需与妊娠期其他引起皮肤瘙痒和/或黄疸的疾病相鉴别,如妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征、妊 娠期瘙痒性毛囊炎、妊娠期多形疹、妊娠疱疹、尿毒症性瘙痒等。同时,还需排除其他可能引起肝功 能异常的原因,如病毒性肝炎、药物性肝损害等。
02
妊娠期肝内胆汁淤积症对胎儿影 响
胎儿窘迫风险
胎儿窘迫是指胎儿在子宫内因缺氧或酸中毒而导致的危急状况。
风险。
新生儿并发症
1
ICP患者的新生儿可能出现多种并发症,如胎儿 窘迫、新生儿窒息、低血糖、低钙血症等。
2
这些并发症的发生可能与ICP患者胆汁酸毒性作 用、早产、胎儿宫内窘迫等因素有关。
3
对于ICP患者的新生儿,应密切观察其生命体征 和病情变化,及时采取相应治疗措施以降低并发 症的发生率和严重程度。
06
总结与展望
指南更新内容回顾
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ01
诊断标准优化
新的指南对妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的诊断标准进行了细化和优
化,包括症状、体征和实验室检查等方面的规定,提高了诊断的准确性
和可靠性。
02
治疗方案调整
根据最新的临床研究和实践经验,指南对ICP的治疗方案进行了调整,
包括药物治疗、产科处理等方面的建议,更加符合患者的实际需求和临
床情况。
03
患者管理与教育
新指南强调了患者管理和教育的重要性,包括饮食调整、生活方式改变
、心理支持等方面的建议,有助于患者更好地控制病情和提高生活质量
。
临床实践应用体会分享
早期诊断的重要性
在临床实践中,早期发现和诊断ICP对于改善患者预后具有重要意义。医生应提高对ICP 的认识和警惕性,及时进行相关检查和评估。
婴儿胆汁淤积的治疗方案

一、引言婴儿胆汁淤积症(infantile cholestasis)是一种常见的婴儿期肝脏疾病,主要表现为胆汁分泌和排泄障碍,导致胆红素在体内积聚,引起皮肤、巩膜黄染等症状。
该病病因复杂,包括遗传、感染、药物等因素。
早期诊断和治疗对改善患儿预后具有重要意义。
本文将介绍婴儿胆汁淤积的治疗方案。
二、治疗原则1. 早期诊断:通过临床表现、实验室检查和影像学检查等手段,早期发现胆汁淤积症,以便及时治疗。
2. 确定病因:针对不同病因采取针对性治疗措施。
3. 综合治疗:结合药物治疗、营养支持、心理护理等多种方法,全面改善患儿症状。
4. 个体化治疗:根据患儿年龄、病情、病因等因素,制定个体化治疗方案。
三、治疗方案1. 药物治疗(1)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA):UDCA是治疗婴儿胆汁淤积症的首选药物,可改善胆汁淤积,降低胆红素水平。
剂量一般为每日5~10mg/kg,分3次口服。
治疗期间应监测肝功能,调整剂量。
(2)糖皮质激素:对于某些原因不明的胆汁淤积症,可考虑短期使用糖皮质激素。
剂量一般为泼尼松每日1~2mg/kg,分2次口服。
治疗期间需密切观察不良反应,如感染、血糖升高等。
(3)抗生素:针对细菌感染引起的胆汁淤积,需选用敏感抗生素进行治疗。
2. 营养支持(1)母乳喂养:鼓励母乳喂养,母乳中含有丰富的营养物质,有利于改善患儿肝功能。
(2)配方奶喂养:对于无法母乳喂养的患儿,应选择低脂、高能量的配方奶。
(3)营养补充:根据患儿年龄和病情,适当补充维生素、矿物质等营养物质。
3. 心理护理(1)家属教育:指导家属了解疾病相关知识,正确护理患儿。
(2)心理疏导:针对患儿心理状况,给予适当的心理疏导,减轻焦虑、恐惧等情绪。
4. 其他治疗(1)中药治疗:根据患儿体质和病因,可选用中药进行治疗。
(2)中医推拿:通过中医推拿,改善患儿肝胆功能。
(3)影像学检查:定期进行影像学检查,观察病情变化。
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胆汁淤积的治疗方法及药物的概述来源:《肝脏》作者:张大志浏览:2567 发布时间:2008-10-13 9:39:00胆汁淤积不是单一的疾病, 而是一组临床综合征, 且其病因及发病机制十分复杂。
因此胆汁淤积的治疗应包括病因及相关并发症的治疗。
一、病因治疗1/3的致病原因不明,对基本病因明确的胆汁淤积,如有可能均应力争根治或控制基础疾病。
1. 肝外胆汁淤积的手术治疗:手术治疗主要用于肝外胆汁淤积。
肝外胆汁淤积是肝外或近肝门处大胆管的机械梗阻所致, 主要为胆管结石、寄生虫、肿瘤以及感染、发育异常、手术后并发症等引起的肝外胆管阻塞。
因此采用手术治疗解除梗阻, 一般能取得较好疗效。
目前能采用的手术方式有经内镜介入胆道引流术、经皮肝胆道引流术(PTCD)和开腹手术。
(1)经内镜介入胆道引流术: 以其创伤小、病死率低、住院周期短等优点而成为解除肝外梗阻的首选方式。
自1973年经内镜十二指肠乳头括约肌切开治疗胆总管结石以来, 经内镜鼻胆管引流术及经内镜胆管支架引流术已广泛用于治疗良、恶性胆道梗阻, 取得较好的效果。
但ERCP 术可能因幽门或十二指肠狭窄、先前的胃肠手术、导管无法插入等因素的影响而不能获得成功。
近年有报道ERCP和PTCD失败的患者可在EUS引导下经食管、胃、小肠胆道引流术取得成功, 拓宽了内镜的治疗范围。
(2)PTCD:自1974年Molnar和Stocknm首先报道采用PTCD缓解恶性梗阻性黄疸以来, PTCD技术上有很大的改善和发展。
但PTCD有一定的并发症, 如胆汁外漏、腹膜炎、大量胆汁流失引起电解质的紊乱、胆道出血、疼痛和患者生活不便,以致许多患者不愿接受。
现已成为胆道梗阻经逆行性胆管造影术治疗失败后的一种选择。
(3)开腹手术:因创伤大、并发症多、住院时间长、费用高等弊端而成为胆汁淤积手术治疗的次要选择。
但肝移植术仍不失为治愈复发性、顽固性胆汁淤积瘙痒及某些潜在肝脏疾病的最终方法。
2. 胆小管的免疫性损伤:免疫抑制剂可抑制免疫反应和炎症反应、促进胆汁分泌等作用, 能有效改善患者临床症状和肝功能, 可用于治疗多种病因的肝内胆汁淤积。
但免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制, 在治疗的同时不可避免地会损害造血系统、免疫系统及肝、肾功能, 可能引发更为严重的损害,如硫唑嘌呤的使用可能导致胆汁淤积和肝细胞损害。
3. 药物性胆汁淤积:及时停用有关药物至关重要。
对常规治疗无效的终末期胆汁淤积性肝病的办法是肝移植,肝移植后1年的生存率可达90%。
二、慢性胆汁淤积的特异性治疗可根据不同病因对胆汁淤积进行特异性治疗,如移植物抗宿主反应或肝移植排斥反应可用激素或其他免疫抑制剂治疗。
1. 熊去氧胆酸(UDCA):UDCA是一亲水性二羟基胆酸(化学结构:3a,7β二羟基-5β胆烷酸),最早从中国黑熊胆汁中分离出来。
口服游离的熊去氧胆酸后,30%~60%的剂量在小肠和大肠被动吸收,进行有效的肝摄取(>60%的所吸收量);结合的熊去氧胆酸分泌入胆管分支及小肠中,并进行肝肠循环,在末端回肠被大量重吸收。
连续口服药理剂量的熊去氧胆酸(10~15mg·kg-1·d-1),它可成为肝内及体循环内主要的胆汁酸,占循环胆汁酸的40%~60%。
值得注意的是熊去氧胆酸的吸收和生物利用度在进展期胆汁淤积时可降低。
肠道吸收后,熊去氧胆酸进人门静脉循环,被肝细胞基底外侧膜的特异性转运体Na+依赖性的牛磺酸共转运体(NTCP)和有机阴离子转运多肽(OATP)摄取而进人肝细胞。
在肝细胞内,熊去氧胆酸主要与甘氨酸或牛磺酸结合,然后通过胆小管膜的胆汁酸盐输出泵(BSEP)转运至胆道系统,继而进行肝肠循环。
熊去氧胆酸的作用机制:最初的研究认为它只是改变胆汁酸的组成成分、刺激胆汁分泌和保护肝细胞膜及调节免疫功能。
近10年研究发现熊去氧胆酸能作为一种细胞信使, 刺激受损肝细胞分泌胆汁、抗凋亡及介导胆管细胞的保护作用。
(1)刺激胆汁分泌: 熊去氧胆酸作用于细胞核上的胆汁酸靶受体法尼醇X受体(FXR),提高细胞内和毛细胆管对亲水胆汁酸的转运能力。
熊去氧胆酸能在转录和转录后水平刺激转运体的表达, 从而刺激胆汁分泌。
如熊去氧胆酸能刺激鼠肝胆小管(多药耐药相关蛋白2、BSEP)和肝细胞基底外侧膜的(多药耐药相关蛋白3、4)分子表达, 促进胆汁酸盐和其他有机离子的排出。
另外, 熊去氧胆酸还能刺激肾脏(多药耐药相关蛋白2、4)和小肠(多药耐药相关蛋白2、3)转运体的表达, 促进有毒胆汁化合物的代谢。
熊去氧胆酸可通过插入携带转运体的囊泡到胆小管膜而刺激分泌。
熊去氧胆酸还可通过以下机制促进胆汁酸分泌:熊去氧胆酸能增加胆固醇合成限速酶HMGCoA还原酶的活性,促进肝细胞合成胆固醇,而且还可促进胆固醇7α位的羟化,这是胆固醇转变成胆汁酸的限速步骤,由此增加胆汁酸的分泌;熊去氧胆酸可促进丝列原激活蛋白激酶的激活,增加胆小管胆汁酸的分泌,这一作用与蛋白激酶C无关。
(2)细胞保护作用: 疏水性胆汁酸的积聚将影响细胞膜的流动性及渗透性,引起细胞损害、坏死及凋亡, 而补充外源性的熊去氧胆酸能改变胆汁酸池的组成成分。
有报道称持续口服熊去氧胆酸 13~15mg·kg-1·d-1, 可使其在胆汁酸池中的含量升至40%~60%, 从而取代内源性疏水胆汁酸, 降低对细胞膜的损害。
(3)抑制细胞凋亡:内源性疏水性胆汁酸能通过CD95受体形成死亡诱导信号复合物和激活Caspase-8, Caspase-8进而引起线粒体膜通透性转变(MMPT), 导致线粒体内膜对离子通透性的突然增加, 导致Caspase级联效应和细胞凋亡。
而熊去氧胆酸能稳定线粒体膜, 抑制MMPT和细胞凋亡。
其抗凋亡效应还可能通过激活表皮生长因子受体(EGFR)和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)诱导细胞生存信号而实现。
(4)免疫调节作用: 现已证实胆汁淤积时, 肝细胞和胆管上皮细胞的主要组织相容性抗原复合物(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类抗原过度表达。
MHC-Ⅰ类抗原的异常表达将被细胞毒性T淋巴细胞识别和破坏。
有研究表明, 熊去氧胆酸能减少原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者MHC-Ⅰ类、MHC-Ⅱ类抗原的表达, 并降低血清中IgM和抗线粒体抗体水平。
这意味着熊去氧胆酸能减少T淋巴细胞介导的肝细胞损害及调节体液免疫。
一些随机对照研究证实,熊去氧胆酸能阻止或部分阻止PBC的进展、降低肝移植率和延长生存期。
如Corpechot等进行的随机、双盲对照研究,证实熊去氧胆酸可以明显延缓PBC患者的肝纤维化进程,可使早期患者肝组织病理稳定的可能性提高到76%,而安慰剂的为29%。
早期进行的随机对照研究认为,熊去氧胆酸治疗不仅能明显降低原发性硬化性胆管炎(PSC)患者血清胆红素等指标的水平,而且可减轻肝组织的炎症。
Lindor等进行的一项大规模前瞻性、随机、对照研究(包括105例PSC患者,平均随访2.2年,熊去氧胆酸剂量是15mg/kg)结果显示:尽管熊去氧胆酸治疗可使PSC患者肝功能恢复正常,但不能明显减轻患者的症状和肝组织炎症程度。
van Hoogstraten报道了熊去氧胆酸+糖皮质激素联合治疗PSC的随机双盲对照研究,结果显示联合治疗并不能明显提高疗效。
Gilger等认为,对有狭窄的PSC患者,进行内镜+熊去氧胆酸治疗能改善患者的预后。
因此,熊去氧胆酸治疗可使PSC患者受益。
Palma等对熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)患者进行了随机双盲对照研究,治疗组8例,安慰剂组7例。
治疗组瘙痒和肝功能都明显改善,所有8例患者都在预产期生育,母子都未见不良反应;安慰剂组7例,5例早产,1例死胎。
Berkane报道了19例ICP患者接受熊去氧胆酸治疗的情况,其中14例临床症状改善,11例肝功能改善,2例恶化。
目前认为,熊去氧胆酸治疗ICP是有效的,其安全性尚须更大样本的随机双盲对照试验来证实。
有报道表明熊去氧胆酸与免疫抑制剂联合治疗移植物抗宿主病合并肝病,可明显提高疗效。
另有研究认为熊去氧胆酸可抑制异物排斥性疾病和急性移植物抗宿主病的形成。
因此,熊去氧胆酸在预防和治疗移植物抗宿主性肝病中可能起着重要作用。
熊去氧胆酸治疗PBC的剂量为13~15mg·kg-1·d-1,可改善血清肝脏生物化学指标,延缓肝脏纤维化进程,延长移植前生存时间。
治疗PSC的剂量为13~20mg·kg-1·d-1,可改善血清肝脏生物化学指标和预后指标,但是否影响疾病发展尚有待于进一步探讨。
2. 腺苷蛋氨酸:S-腺苷蛋氨酸(SAMe)是人体内的一种重要生理活性物质, 由蛋氨酸和三磷酸腺苷(ATP)在S-腺苷蛋氨酸合成酶的催化下生成, 具有转甲基、转硫基、转氨丙基等作用。
腺苷蛋氨酸的缺乏可导致肝细胞膜磷脂甲基化降低,膜流动性减低,肝窦及毛细胆管底侧膜的Na+-K+-ATP酶活性降低,导致转硫基作用受限与肝细胞内半胱氨酸、谷胱甘肽及牛磺酸合成减少。
而谷胱甘肽及其结合物是非胆汁酸盐依赖胆汁流的主要成分,这两者的缺少可导致肝内胆汁淤积。
腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积性疾病的作用机制可能为:(1)腺苷蛋氨酸在体内的许多化学过程中起传递甲基的作用。
其中大部分转甲基反应在肝脏进行, 使肝细胞膜磷脂甲基化而增加肝细胞膜的流动性和Na+-K+-ATP酶的活性, 加快胆汁酸转运, 增加胆汁酸盐摄取, 促进胆汁排泄。
(2)腺苷蛋氨酸通过转硫作用可生成半胱氨酸、谷胱甘肽、牛磺酸等硫化产物。
腺苷蛋氨酸已被广泛应用于ICP、药物性胆汁淤积、PBC、病毒性肝炎和酒精性胆汁淤积等。
一般以500mg加人5%葡萄糖液500ml或250ml内静脉滴注,2次/d,连续2~4周;后则口服同一剂量的片剂1~2个月。
3. 胆维他:胆维他又名茴三硫、茴香脑三硫酮。
胆维他能明显增加肝脏谷胱甘肽水平,显著增强谷氨酸半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶活性,降低谷胱甘肽过氧化物酶活性,从而促进胆汁分泌。
同时,胆维他还可通过抗氧化、促进胆固醇分解和解毒等机制,发挥肝细胞保护作用。
胆维他经口服后吸收迅速,生物利用度较高,服用后15~30min起效,lh后达血药浓度峰值。
成人口服每次25mg,3次/d。
4. 门冬氨酸钾镁:门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。
在人体内门冬氨酸是草酰乙酸的前体,在三羧酸循环中起重要作用,同时也参加鸟氨酸循环,使体内的氨(NH3)与CO2结合生成尿素,这对稳定人体的内环境起一定作用。
钾离子既是细胞生存的必需物质,也是高能磷酸化合物合成和分解的催化剂。
镁离子是多种酶的激活剂,也能使血管扩张,有利于肾血流量、利尿、降低颅内压,增加脑组织的血液循环,改善代谢,因此可以用于治疗肝炎,利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和排泄,故临床用于治疗中毒性黄疸性肝炎。