妊娠期肝内胆汁淤积症诊断标准的解读

全科医学临床与教育 2014 年 9 月 第 12 卷第 5 期 Clinical Education of General Practice Sep. 2014 ， Vol.12 ，No.5
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平轻至中度升高，升高程度为正常水平的2～10倍； 部分 ICP 患者血清总胆红素也会轻至中度升高，但 ICP患者血清总胆红素很少超过100 μmol/L，且不会 随着妊娠进展持续升高[13]。 同时和胆汁一同进入羊 水的还有胆红素 [14]，胆红素本身具有一定的细胞毒 性， 但和胆汁酸作用后其细胞毒性得到了放大，并 且可协同胆汁酸的毒性，最终导致胎儿损害。 ICP孕 妇体内的胆红素和胆汁酸含量高，能够刺激脐血管 痉挛收缩，造成胎儿缺血、缺氧[15]。 另外高浓度的胆 汁酸引发胎盘血管发生痉挛，从而增加了血液运输 阻力，导致胎儿的血液灌注量降低，氧气交换能力 下降[16]，这可能是ICP孕妇容易出现宫内死胎的机制 之一。 也有文献提出ICP胎儿高水平胆汁酸会使胎 儿的结肠运动受到刺激，导致胎粪排出增加，以致 羊水粪感染率大大增加 [17]，羊水受胎粪污染后其胆 汁酸水平会大幅增高，从而引起胎儿体内氧自由基 大量释放，导致血管痉挛收缩、脐血流量明显减少， 最终引起胎儿急性缺氧，引起胎儿呼吸窘迫[18，19]。 有研究表明，ICP孕妇血清总胆汁酸水平显著增 高，可增至同孕龄正常孕妇的5～8 倍，甚至更高，并 随病情严重程度而上升，且常先于瘙痒症状和其他 实验室检查改变，是诊断ICP的敏感指标[13]。 目前，国 内临床上主要测定总胆汁酸和甘胆酸，总胆汁酸主 要用于评估ICP的病情严重程度， 而甘胆酸主要作 为筛查和随访的指标。 国内第一版ICP诊疗指南认为 空腹 检测 母 体血清甘胆酸水平升高 ≥10.75 μmol/L 或总胆汁酸水平升高 ≥10 μmol/L， 可疑诊 ICP。 而 RCOG指南指出，ICP可伴或不伴总胆汁酸的升高，并 且没有将甘胆酸作为临床上诊断ICP的常用检测指 标。 关于国内外甘胆酸的临床应用差异，可能与不同 医疗体系下的医学经济学等多种因素有关。 3 排除性诊断 ICP的诊断共识 是基于用其他原因无法解释的 皮肤瘙痒和肝功能异常，应在排除皮肤及其他肝脏 疾病后才可 疑诊为ICP。 但是，ICP的排除性诊断流 程并没有得到完全地普及。 英 国的一项调 查显示， 全国208家母婴中 心里，只有约 8％～38％的产科医 师和助产士认为对疑诊ICP的孕妇需常规进 行肝炎 病毒标志物、 肝脏超声和自身免疫性疾 病的筛查， 多数产科医师 和 助产士认 为上 述 检查 只在谷丙转 氨酶、谷草转氨酶或总胆红素进行 性升高时 才有必 要进行筛查[20]。 目前，国内外学者多认为对ICP孕妇 一般选择在38周以前终止妊娠，这 样能够降低 围生
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DOI ： 10.13558/ki.issn1672-3686.2014.05.017
作者单位 ：310006 产科 浙江杭州， 杭州市第一人民医院妇
内对其诊治流程也越来越规范化。 2011年中华医学 会 妇产科学分 会 产科学 组 的 专 家 们 制 定 了国内的 第一版ICP诊疗指南，提出ICP的诊断要点为：①起病 多在 妊娠晚期， 少数在 妊娠中期 ； ② 以皮肤瘙痒为 主要 症状 ； ③ 患者 全身情况 良 好 ，无明显消 化 道症 状 ； ④ 可伴肝功能异常， 主要 是血清 丙氨 酸 氨基转 移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平轻、 中度 升高；⑤ 可伴血清总胆红素水平升高， 以直接胆红 素为主； ⑥分娩后瘙痒及黄疸迅速消退，肝功能也迅速恢复 正常。 ⑦一般空腹检测母体血清甘胆酸水平升高≥ 10.75 μmol/L（ 正常值为5.61 μmol/L）或母体血清总 胆汁酸水平升高≥10 μmol/L[8]。 与RCOG相比较，国 内的标准较复杂，并且提高了甘胆酸及总胆汁酸 在 诊断ICP中的地位。 现将国内外有关ICP的诊断标准 解读如下。 1 皮肤瘙痒 ICP的皮肤瘙痒具有典型的特点： 多数为手心、 脚心瘙痒，之后表现为四肢、躯干瘙痒，夜间 瘙痒可 加重，最终可因全身皮肤剧烈 瘙痒而影响睡眠。 皮 肤瘙痒是ICP重要的临床表现， 也是早期发现ICP重 要 的临床 线索； 但是 又 不能 单凭 瘙痒症状 就 诊断 ICP， 且有无皮肤瘙痒以及皮肤瘙痒的时间长短，与 病情的严重程度无关[9]。 2 肝功能、总胆汁酸及甘胆酸 母体血清肝功能异常和 / 或总胆汁酸水平的 变 化是ICP的重要表现， 也是可靠的诊断依据之一[10]。 目前，瘙痒症状的发生与肝功能异常之间的关系尚 不清楚， 其发病机制可能是雌激素、 遗传及环境等 因素使肝脏对雌激素及其代谢产 物产生过强 反应， 导致肝脏窦状隙脂质膜流动性减少，Na+-K+-ATP酶 活性降低而产生胆汁淤积[11，12]。 孕妇有皮肤瘙痒，不 一定都会发 展为ICP。 对瘙痒 持续存在但肝功能正 常的孕妇，建议每1～2周复查肝功能。 ICP导致的肝 功能 损 害一 般 表现为 谷丙转氨酶 和 谷草转氨酶 水
儿的病死率[21]。 在国内，受独生子女政策及优生优育 政策的影响，ICP孕妇常常因惧怕ICP引起早产、羊水 粪染、胎儿窘迫、胎死宫内、死产等而选择提早终止 妊娠，反而增加了围生儿的发病率与死亡率。 因此， 严格掌握ICP的诊断标准具有重要的意义，在排除其 他病因的情况下，谨慎诊断ICP，正确估计ICP孕妇的 胎儿宫内安危[22]，选择适宜的终止妊娠时机。 4 产后修复诊断 建议对疑诊为ICP的孕妇在产后进行修复诊断。 一般情况下，皮肤瘙痒一般在分娩后24～48 h消退， 肝功能在分娩后4～6 周左右恢复正常。 根据ICP的 定义，在满足上述两个条件时，才能最终确诊为ICP。 RCOG指南指出ICP患者应至少产后10 d以后复查肝 功能，推荐ICP患者产后第6周复查肝功能，产后第 8 周进行门诊随访。 若肝功能异常在产 后6 周仍持续 存在，则需要排除潜在的肝、胆疾病。 国内第一版的 ICP诊疗指南中尚未提及对ICP患者产后的管理。 5 关于ICP的分度诊断 ICP生化指标异常程度与妊娠结局有很大关系。 总胆汁酸被认为与ICP的发 病最密切相关， 总胆汁 酸≥40 μmol/L预示胎儿结局不良[23]。 重度ICP可导致 死产的发生率显著上升[24]。 因此，对ICP进行分度诊 断及处理非常有必要，有利于预防不良 妊娠结局的 发生。 我国第一版ICP诊疗指南中提出了ICP可根据 生化指标及皮肤瘙痒的进行分度诊断。 但在临床操 作上存在以下困难：①皮肤瘙痒是种 主观性较强 的 不 适 症状，瘙痒程度轻重很 难区 分 及 量 化 ，实用性 不强。 并且还有刘翠等[9]研究发现有无皮肤瘙痒、皮 肤瘙痒时间长短对ICP围产 儿的结局均无影响。 ② 生化指标相对较客观， 更容易被产科医师接受，但 是至 今没发 现一 项单独 的指标可以 预 测 围产 儿不 良结局，独立成为ICP分度的标准。 Geenes等 [25]通过 对 甘胆酸、胆红素、 谷丙转氨酶 、总胆汁酸 4 项 生 化 指标的探讨发现，若单纯以甘胆酸＞正常 值10倍作 为重度ICP诊断标准，容易发生 医源性早产 ，与早产 相关的早产儿并发症也相应增多；若胆汁酸和胆红 素升高为重度ICP诊断标准，发现胆汁酸和胆红素升 高 与围产 儿并 发 症中的 新 生儿 黄疸 和胎儿生 长 受 限 有 关 ， 与 自 发 性 早产 、羊水胎 粪 和 新 生儿 窒息无 关。 刘兴会等[26]研究也发现轻度ICP孕妇仍有发生死 胎的可能。 故对于指南上提出的分度标准，每个分 度指标与ICP病情及胎儿 预后的关系仍有待进一 步 研究和探讨。