第五章 神经肽
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神经肽PPT
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二、 神经肽的分类
至今，对神经肽的分类还没有合理 的方法，这是由于同一种神经肽在 体内分布广泛，且分布在不同组织 中的神经肽所起的作用也不相同。 目前的分类是：
7
8
（一）解剖学分类（按发现的部位分类）
垂体肽
VP（ADH） 加压素（抗利尿激素）9 肽
OT
催产素
9肽
ACTH
促肾上腺皮质激素 39肽
21
（二） 神经肽的储存和释放
大致密囊泡：神经肽和经典神经递质 小透亮囊泡：经典神经递质 电刺激（高频）和高钾引起的去极化均
可引起神经肽的释放（泡吐），而 且是钙依赖性的释放。 旁分泌：作用于临近细胞 自分泌：作用于自身
22
23
神经肽的释放： 囊泡释放是递质释放的主要形式， 囊泡的胞裂外排在所有的递质都 相似，但在释放的速度上有所差 异。小分子递质的释放比神经肽 快，平均快50ms。
α-MSH
α-促黑素
13肽
GH
生长激素
191肽
9
下丘脑 释放激素
CRH 促皮质素释放激素 41肽
GHRH 生长激素释放激素
44肽
SS
生长抑素
14肽
LHRH 促黄体生成素释放激素 10肽
TRH 促甲状腺素释放激素 3肽
10
脑肠肽
1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽） 、NT
（13肽） 、CCK8 （8肽）
2.垂体后叶激素：VP、OT 3.内阿片肽：ENK、β-END、DYN 4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素 6.心钠素 7.胰多肽相关肽等
12
三、 神经肽的合成和代谢
神经肽是在特定的细胞内合成，首 先由其基因转录成mRNA，然后再翻 译成无活性的前体蛋白，装入囊泡， 经酶切、修饰等加工成有活性的神经 肽。
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二、 神经肽的分类
至今，对神经肽的分类还没有合理 的方法，这是由于同一种神经肽在 体内分布广泛，且分布在不同组织 中的神经肽所起的作用也不相同。 目前的分类是：
7
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（一）解剖学分类（按发现的部位分类）
垂体肽
VP（ADH） 加压素（抗利尿激素）9 肽
OT
催产素
9肽
ACTH
促肾上腺皮质激素 39肽
21
（二） 神经肽的储存和释放
大致密囊泡：神经肽和经典神经递质 小透亮囊泡：经典神经递质 电刺激（高频）和高钾引起的去极化均
可引起神经肽的释放（泡吐），而 且是钙依赖性的释放。 旁分泌：作用于临近细胞 自分泌：作用于自身
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23
神经肽的释放： 囊泡释放是递质释放的主要形式， 囊泡的胞裂外排在所有的递质都 相似，但在释放的速度上有所差 异。小分子递质的释放比神经肽 快，平均快50ms。
α-MSH
α-促黑素
13肽
GH
生长激素
191肽
9
下丘脑 释放激素
CRH 促皮质素释放激素 41肽
GHRH 生长激素释放激素
44肽
SS
生长抑素
14肽
LHRH 促黄体生成素释放激素 10肽
TRH 促甲状腺素释放激素 3肽
10
脑肠肽
1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽） 、NT
（13肽） 、CCK8 （8肽）
2.垂体后叶激素：VP、OT 3.内阿片肽：ENK、β-END、DYN 4.胆囊收缩样肽：CCK-8 5.内皮素 6.心钠素 7.胰多肽相关肽等
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三、 神经肽的合成和代谢
神经肽是在特定的细胞内合成，首 先由其基因转录成mRNA，然后再翻 译成无活性的前体蛋白，装入囊泡， 经酶切、修饰等加工成有活性的神经 肽。
【神经生物学】神经肽,阿片肽及其受体
5. 神经肽的失活
神经肽通过酶解失活，不存在再摄重机制。 酶促降解是神经肽的降解灭活的重要方式。
降解酶；氨肽酶，羧肽酶和内肽酶。上述三种酶一般特 异性不高。 酶促降解的生理作用有两种： 通过某些酶控制体内某一种肽的水平。 通过某些酶使其灭活而中止其作用，为传递下一个信号 作好准备。
（三） 神经肽受体及其跨膜信号转导
神经肽的释放与经典递质相似，电刺激或高钾的去极化 都可使经典递质和神经肽释放，两者都依赖于细胞外钙 离子的存在，即都是以Ca2+依赖形式释放的。
经典递质：单个AP即可引起释放，单位时间内释放递质 多，维持时间短。
神经肽：多个AP引起释放，高频或成簇刺激引起释放， 单位时间内释放量较少，但持续时间长；一次大量释放 后，要有较长时间才能恢复。
肽的分子结构与功能的关系
肽的生物活性常常与其分子中某一位置上的一个或 几个氨基酸残基有关，如果这一个或几个氨基酸 残基的分子发生变化，即使是微小的变化，也可 能导致肽的生物活性发生巨大变化。
TRH 3肽: 焦谷-组-脯酰胺 组氨酸的咪唑基第三位氮被氧化,活性提高10倍;第 一位氮甲基化,活性降到0.04%.
G 蛋白：与细胞膜受 体偶联的G蛋白由3个 不同的亚基组成，又 称为异三聚体G蛋白。
G 蛋白通过 AC 的信号转导机制
底物蛋白磷酸化
3: 效应器酶、第二信使及蛋白激酶 腺苷酸环化酶、（催化ATP生成cAMP）、PKA； 磷酸二脂酶（催化GTP降解为cGMP ）、离子通道或PKG； 磷脂酶C、（催化细胞膜磷脂生成IP3、DAG和Ca2+）、 Ca2+通道 与PKC;
50
40
30
20
10
0 H2OC2Htl+H2OG2O2al+2-H1G02aOflM-2H10+20OGf2MHal+2-O1Gp2aMl+-1HG02apOl-M12H0+20OGp2MHal+2-O1Gn2aMl+-H1G02aOnlH-M2120+O0G2naM+l-1GalM-10 M
神经递质与神经肽
2．睡眠与觉醒
中枢ACh能系统抑制中缝背核5-HT递质系统触发的慢波睡眠， 从而抑制慢波睡眠。 中枢ACh也参与快波睡眠的维持，在实验中将ACh注入猫的侧脑 室或脑桥被盖内，均可导致动物产生快波睡眠，而注入密胆碱阻 止ACh合成或使用M受体拮抗剂阿托品均可减少快波睡眠，可见 快波睡眠可能主要与中枢M受体的激动作用有关。
用机制。
一、神经递质(neurotransmitter)
（一）神经递质的概念及其具备的条件 1. 概念
由突触前膜释放、具有在神经元之间或神经元 与效应细胞之间传递信息的一些特殊化学物质。
2. 具备的条件
在突触前神经元内具有合成递质的 前体物质与酶系统，能合成递质贮 存于囊泡内。 神经冲动到来时，囊泡内递质能释 入突触间隙。 递质可作用于突触后膜上的特异受 体，产生特定生理效应。 在突触部位存在着能使递质失活的 酶或使递质移除的机制。 递质的突触传递作用，能被递质激 动剂或受体阻断剂加强或阻断。
Ach能神经元对中枢神经元的作用以兴奋为主，它在
传递特异性感觉、维持机体觉醒状态、促进学习与记
忆以及调节躯体运动、心血管活动、呼吸、体温、摄 食与饮水行为、调制痛觉等生理活动均起重要作用。
1．感觉与运动功能
在感觉特异投射系统中，第二、三级神经元均属ACh能神经元，
如丘脑后腹核内的特异感觉投射神经元就是ACh能神经元，它和 相应的皮层感觉区神经元形成的突触，以传递并产生特定感觉。
（二）N受体
1．N受体的亚型与分布
N受体是个受体家族，分为外周N受体与中枢N受体。
（1）中枢N受体
中枢N受体有两种类型，α-银环蛇毒（α-BGT）不敏感受 体/中枢神经元N受体与α-BGT敏感受体。 主要存在于大脑皮层浅层、丘脑、下丘脑、海马、扣带回、
神经肽——精选推荐
神经肽
概述
神经肽神经肽是⼀种可以清除受损及死亡神经元和促进新神经元快速再⽣的活性物质，存在于神经系统并负责神经元新陈代谢的内源性活性物质。
作⽤
神经肽，是指在⽣物体内既有神经激素样作⽤，⼜具有神经元信息传递作⽤的⽣物活性多肽，主要分布在神经组织。
最主要的功能是整合神经系统和⾝体其他系统功能。
相关
癫痫病的发作，主要是由于神经肽在神经细胞内⽆法合成以及⽆法在突触处正常释放，进⽽⽆法与突触后膜上的对应受体相结合，阻碍正常信息传递，进⽽引发癫痫。
原理
采⽤国际先进的现代⽣物细胞⾼分⼦萃取技术，萃取⽣物中细胞活性肽，再利⽤超微化靶向定位导⼊细胞活性肽，迅速穿透⾎脑屏障激活神经肽再⽣，让神经肽发挥“医⽣”的功能，及时促进新神经元的再⽣，靶向有效清理受损及死亡神经元，恢复脑内⾼级神经功能，可彻底杜绝癫痫再次发作。
神经肽2011
⒉ 神经肽前体的合成 神经肽前体在核糖体先合 成一段有18～25个氨基酸组成的信号肽序列， 附着在核糖体上的新生肽边延长边穿透粗面内 质网膜层，最后整个肽链都进入内质网池。信 号肽引导多肽链进入内质网后，即被特异的蛋 白水解酶切除，余下的部分为肽原。 ⒊ 神经肽前体的翻译后加工 神经肽前体的翻译 后加工是经过一系列的酶切。 4 翻译后修饰 包括二硫键的形成、N端谷氨酸形 成焦谷氨酸、N端的乙酰化、酪氨酸残基的硫 酸化及糖基侧链形成等。
（三） 递质共存的生理意义
1 突触后相互调节作用：协同作用和拮抗 作用 2 突触前相互调节作用：抑制作用和促 进释放多种神经递质
四 神经肽的特点
（一）合成的特殊性 ⒈ 神经肽合成过程复杂 ⒉ 神经肽前体的翻译后加工，除受酶的 控制外，还受组织特异性和生理调控的 影响。 ⒊ 组织中肽的mRNA不一定都能生成有生 物活性的神经肽，同一前体在不同部位 和不同组织生成的终产物不同。
一、促皮质激素释放激素（CRH ） 二、生长激素释放激素（GRH ） 三、生长抑素（SS ） 四、促甲状腺激素释放激素（TRH） 五、促性腺激素释放激素（GnRH ）
垂体肽
一、促肾上腺激素释放激素 （ACTH） 二、血管升压素（VP ） 三、催产素（OT ） 四、催乳素（PRL ）
阿片肽
内源性阿片肽：: 阿片肽家族的序列标志： Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).这是阿片肽能与其受 体结合，并发挥阿片样药理活性的必要。 1.阿黑皮素系统 β －内啡肽（β-EP，31肽）。 2.脑啡肽系统 包括甲硫脑啡肽（M-ENK）、亮脑啡 肽（L-ENK）、甲七肽和甲八肽。 3.强啡肽系统 包括强啡肽A（ Dyn A）、强啡肽 B （ Dyn B）和α-新内啡肽。
神经肽ppt课件
神经肽总论
1
一、神经肽概念 二、 神经肽的分类 三、 神经肽的合成和代谢 四、 神经肽受体和胞内信号转导 五、神经肽的生理作用 六、 神经肽的特点
2
一、神经肽概念
提纯并阐明其结构
确定为多肽，11肽 肠、脑 提取
加压素 催产素
下丘脑神经分泌细胞 加压素、催产素 9肽
平滑肌收缩，血管扩张，血压下降
脑啡肽
• 前阿黑皮素原 (POMC ，Preproopiomelanocortin )通过内蛋 白酶水解 可以产生6种不同的 肽类或激素： ACTH（促肾上 腺皮质激素 ）, β-endorphin, Clip（促皮质激素样中间肽）, α-MSH（促黑素）, β-MSH, βLPH（促脂素） 。
(oxytocin, OT)
3.内阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)、亮氨酸脑啡肽(L-
ENK) 、β内啡肽（β –END）、强啡肽（DYN）
4.胆囊收缩样肽：CCK-8
5.内皮素（ET）
6.心钠素ANF
7.胰多肽相关肽等
8
三 神经肽的合成和代谢
（一）神经肽的生物合成：
神经肽是在特定的细胞内合成，首先由其基因 转录成mRNA，然后再翻译成无活性的前体蛋白， 装入囊泡，经酶切、修饰等加工成有活性的神经肽。
• 本章介绍的生物活性神经肽其分子结构 中含有的氨基酸数目一般不超过50个
• 生物活性与其分子中某个或某几个氨基 酸残基相关
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二、 神经肽的分类
至今，对神经肽的分类还没有合理的方 法，这是由于同一种神经肽在体内分布 广泛，且分布在不同组织中的神经肽所 起的作用也不相同。目前的分类是：
6
（一）解剖学分类（按发现的部位分类）
transcription
1
一、神经肽概念 二、 神经肽的分类 三、 神经肽的合成和代谢 四、 神经肽受体和胞内信号转导 五、神经肽的生理作用 六、 神经肽的特点
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一、神经肽概念
提纯并阐明其结构
确定为多肽，11肽 肠、脑 提取
加压素 催产素
下丘脑神经分泌细胞 加压素、催产素 9肽
平滑肌收缩，血管扩张，血压下降
脑啡肽
• 前阿黑皮素原 (POMC ，Preproopiomelanocortin )通过内蛋 白酶水解 可以产生6种不同的 肽类或激素： ACTH（促肾上 腺皮质激素 ）, β-endorphin, Clip（促皮质激素样中间肽）, α-MSH（促黑素）, β-MSH, βLPH（促脂素） 。
(oxytocin, OT)
3.内阿片肽：甲硫氨酸脑啡肽(M-ENK)、亮氨酸脑啡肽(L-
ENK) 、β内啡肽（β –END）、强啡肽（DYN）
4.胆囊收缩样肽：CCK-8
5.内皮素（ET）
6.心钠素ANF
7.胰多肽相关肽等
8
三 神经肽的合成和代谢
（一）神经肽的生物合成：
神经肽是在特定的细胞内合成，首先由其基因 转录成mRNA，然后再翻译成无活性的前体蛋白， 装入囊泡，经酶切、修饰等加工成有活性的神经肽。
• 本章介绍的生物活性神经肽其分子结构 中含有的氨基酸数目一般不超过50个
• 生物活性与其分子中某个或某几个氨基 酸残基相关
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二、 神经肽的分类
至今，对神经肽的分类还没有合理的方 法，这是由于同一种神经肽在体内分布 广泛，且分布在不同组织中的神经肽所 起的作用也不相同。目前的分类是：
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（一）解剖学分类（按发现的部位分类）
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神经生物学 第五章
神经生物学 第四节 神经递质系统
乙酰胆碱（ACh） 是第一个确定为神经递质的物 质。广泛存在于中枢和外周神经系统。 儿茶酚胺类（CAs） 5-羟色胺（5-HT） 脑内5-HT能神经元胞体主要集 中于中脑下部、脑桥上部和延髓的中缝核群。 氨基酸类 嘌呤类 一氧化氮（NO） 在脑内发挥细胞间信使的作用。
神经生物学
第五章 神经递质和神经肽
神经生物学
第一节 神经递质
一、神经递质的分类
神经递质：由神经末梢（突触前成分）所释放的 特殊化学物质，该物质能跨过突触间隙作用于神 经元或效应器（突触后成分）膜上的特异性受体， 完成信息传递功能。
神经生物学
按生理功能：兴奋性递质和抑制性递质（5-羟色 胺既是兴奋性也是抑制性递质） 按分布部位：中枢神经递质和周围神经递质（几 乎所有外周递质均在中枢存在） 按化学性质：胆碱类、单胺类、氨基酸类、多肽 类（神经肽）、嘌呤类等
神经生物学
第二节 神经肽
一、神经肽的分类
神经生物学
神经激素类：催产素、加压素；促甲状腺素释放激素、
促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质释放激素(CRF)
等
阿片肽：甲硫脑啡肽，亮脑啡肽，β -内啡肽，强啡肽，
α -新内啡肽
脑肠肽类：P物质(SP)、血管活性肠多肽(VIP)、胰高血
糖素、胰岛素、胆囊收缩素(CCK)等
其它： 血管紧张素Ⅱ、降钙素基因相关肽、降钙素、神
经肽 Y(NPY)、心钠素、脑钠素、甘丙肽等
神经生物学 二、神经肽的主要特点 1、相对分子质量的大小不同
Байду номын сангаас
2、合成部位与方式不同
3、储存、释放和清除的途径不同 4、表达的可塑性不同 5、作用的方式不同
神经递质的新伙伴——神经肽
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它 们具 有 多 种生 物 学 特 性 和 生理
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目前
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,
己 确 认多 种神 经 欣属 于 神经 递 质
在 疲 中 己 发现 3 0 ~ 4 0 种 神经 肤
,
其 数量 比 经
典的 神 经 递 质 ( 即 乙 酸 胆 硷 肤 波确 定
多 巴胺
、
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,
业可 期 待 将有 数 以 价+ 的 神经 中
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,
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物
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一
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神 经 从 在 内 分 泌 稼和 胃 肠 道 中 起 激 素 的作 用 某 些 生 理功 能 密 切相 关 的 递 质
片与脑 的 记 忆 和 学 习 有 关
,
。
而 在 中 枢 神经 系 统 ( C N ) S
神经肽
2、ANP受体 、 受体
这类受体本身细胞内部分就具 有酶活性的跨膜受体。 有酶活性的跨膜受体。
GC
GTP------cGMP------PKG------effect
• How does such a large molecule fit into the binding pocket of a G protein–coupled receptor? • Which conformation has the highest affinity for the receptor？ • Which amino acid residues are critical for binding?
神经营养作用：α-MSH、ACTH促进神经突起的生长 神经营养作用： 、 促进神经突起的生长 保护神经元作用： 保护神经元作用：VIP、PACAP 、 肌肉营养作用：CGRP 肌肉营养作用： 免疫调节功能： 、 免疫调节功能：SP、LHRH、阿片肽对免疫细胞的增殖 、 分化、 分化、细胞因子的产生具有作用
实验技术： 实验技术：
放射免疫分析（ ）－含量 放射免疫分析（RIA）－含量 ）－ 免疫细胞化学技术（ICC）－ ）－定位 免疫细胞化学技术（ICC）－定位 多肽化学－ 多肽化学－氨基酸序列 基因工程－ 基因工程－受体克隆
神经肽（ 神经肽（neuropeptide）:主要存在 ） 主要存在 于神经元内起着 信息传递作 用的一类生物活性多肽。按其 用的一类生物活性多肽。 作用方式不同分别起着 递质（ 递质（ transmitter）、 ）、 调质（ 调质（modulator）、 ）、 激素（ 激素（hormone）的作用。 ）的作用。
LHRH 促黄体生成素释放激素 10肽 肽 TRH 促甲状腺素释放激素 3肽 肽
神经生物神经肽总论
5过程：先合成一段由18～25个氨基酸组 成的信号肽序列，它可穿透粗面内质网 膜，附着在核糖体上的新生肽链，边延长 边穿透粗面内质网膜，最后整个肽链都进 入内质网池。带有信号肽的前体称为前神 经肽原。信号肽在引导多肽链进入内质网 后，即被特异的蛋白水解酶切除，余下的 部分称为神经肽原。
2、神经肽前体的翻译后加工
5 ET有很强的血管收缩作用， 5 垂体后叶激素：VP与学习记忆有关。 5 CCK－8抗吗啡作用。 5 ANF、BNF有利尿和抑制VP释放作用，在外
周抑制NA释放。 5 GAL在脑内有对抗ACh作用。 5 NT的生物效应有降压、升血糖、降温、增加
毛细血管通透性。
5 CGRP其生物效应与感觉传入和痛觉调制有关。 在外周有很强的扩血管作用。
2、释放和灭活 5 释放：高频刺激释放Dyn, 低频刺激释放
EK 5 灭活：主要是酶解，脑啡肽由氨肽酶和羧
肽酶降解。 5 Tyr――Gly―－―Gly―－―Phe――Met
氨肽酶 氨基二肽酶 羧基二肽酶 羧肽酶
第二节 阿片受体
5阿片受体主要有3种， μ （ μ 1，μ 2 ）； κ （ κ 1 ， κ 2，κ 3 ）；δ （δ 1 ，δ 2 ）。 阿片受体是与G蛋白偶联的α 螺旋7次跨膜 结构，通过多种第二信使系统发挥作用。 在部分组织中，阿片受体与离子通道相偶 联， μ 和δ 受体激活K＋离子通道， κ 受体 激活Ca 2+通道，其结果都是抑制了神经元 的放电。此外，还有ε，σ两种类型的受 体。
5 脑内δ 受体增强交感活性，产生升压及 脑血管收缩。
5 μ 和 κ 受体使交感活性降低，血压下降。 5 β - EP参与应激时休克的发生。针刺治疗 高血压和心率失常有β - EP参与。
三、呼吸调节作用
2、神经肽前体的翻译后加工
5 ET有很强的血管收缩作用， 5 垂体后叶激素：VP与学习记忆有关。 5 CCK－8抗吗啡作用。 5 ANF、BNF有利尿和抑制VP释放作用，在外
周抑制NA释放。 5 GAL在脑内有对抗ACh作用。 5 NT的生物效应有降压、升血糖、降温、增加
毛细血管通透性。
5 CGRP其生物效应与感觉传入和痛觉调制有关。 在外周有很强的扩血管作用。
2、释放和灭活 5 释放：高频刺激释放Dyn, 低频刺激释放
EK 5 灭活：主要是酶解，脑啡肽由氨肽酶和羧
肽酶降解。 5 Tyr――Gly―－―Gly―－―Phe――Met
氨肽酶 氨基二肽酶 羧基二肽酶 羧肽酶
第二节 阿片受体
5阿片受体主要有3种， μ （ μ 1，μ 2 ）； κ （ κ 1 ， κ 2，κ 3 ）；δ （δ 1 ，δ 2 ）。 阿片受体是与G蛋白偶联的α 螺旋7次跨膜 结构，通过多种第二信使系统发挥作用。 在部分组织中，阿片受体与离子通道相偶 联， μ 和δ 受体激活K＋离子通道， κ 受体 激活Ca 2+通道，其结果都是抑制了神经元 的放电。此外，还有ε，σ两种类型的受 体。
5 脑内δ 受体增强交感活性，产生升压及 脑血管收缩。
5 μ 和 κ 受体使交感活性降低，血压下降。 5 β - EP参与应激时休克的发生。针刺治疗 高血压和心率失常有β - EP参与。
三、呼吸调节作用
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23
血管升压素的作用方式
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三、降解和失活
经典递质：重新再摄取、酶解。 神经肽的降解：酶促降解的方式。 氨肽酶：脑啡肽 羧肽酶 内肽酶：P物质 肽酶抑制剂浓度不同，对不同的肽特异性也不同： Thiorphan： •低浓度：内肽酶24、11的选择性抑制剂 •高浓度：同时抑制血管紧张素转换酶
25
20
(二) 神经肽的作用方式 1. 神经递质方式（突触传递方式）
轴突末梢→突触后膜的特异性受体→突触后神经元 或靶细胞产生EPSP/IPSP 特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一
2. 神经激素方式 （神经内分泌方式）
激素→血循环→远隔的靶器官
3. 神经调质方式 （突触调制方式）
以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改 变靶细胞对递质的敏感性。 特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。
30
神经肽和神经递质共存的意义： （1）突触后的相互调节作用 协同作用 （2）突触前的相互调节作用 抑制释放
促进释放
31
①共存的神经肽和经典递质共同释放后，通过分别 作用于突触后膜的特异性受体，起相互协同作用， 以利于更有效地调节组织器官的功能。
32
②共存的神经肽和经典递质，可相互调节彼 此的释放。
High frequency action potentials Burst firing
神经肽的释放
19
Storage of peptide neurotransmitters
Synaptic vesicles = 50 nm Dense core vesicles = 100 nm
Fischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al., 1988
6
1960s，放免技术，神经肽：由肽能神经元分泌的多肽。 1970s，Substance P分离纯化并人工合成 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促黄体素释放激素(LHRH) 生长抑素(SS) 免疫组织化学→肽能神经元定位：下丘脑、其它中枢及 外周神经系统和外周组织 神经肽概念：既有神经激素样作用，又具有神经元信息 传递作用的多肽。 1975年，Hughes发现内源性阿片肽家族： 脑啡肽(Enkephalin)；内啡肽(endorphin)；强啡肽 (dynorphin) 1970s，基因工程技术和克隆技术 Rosenfeld 降钙素基因相关肽（CGRP）
15
Sequential enzymatic steps lead from the peptide precursor to bioactive peptides. PC, prohormone convertase; CPH, carboxypeptidase E; PAM, peptidylglycine αamidating mono-oxygenase
21
P物质的作用
22
Neurotransmitter and neuromodulator action. a. Model of GABAergic synapse functioning with a double signal generation, that is GABA and a neuromodulator whose actions are mimicked by benzodiazepine anxiolytic drugs. In b. the GABA, when released alone, is seen to operate the chloride ion channel at normal levels of opening, allowing standard rates of Cl influx. In c. the released neuromodulator works through the receptor, along with GABA, to increase the influx of Cl through the channel by interacting with the GABA receptor, and changing its protein shape.
36
第四节 神经肽与经典递质的区别
经典神经递质
分子大小：小（100~数百） 含量： 10-10~10-9 mol/mg 囊泡：小清亮（30-40μm ） 合成： 胞体和末梢 释放： 低频刺激、快 失活：重摄取、酶解、弥散 功能： 迅速而精确
神经肽
大（数百~数千）
10-15~10-12 mol/mg
第二节 神经肽的代谢
一、神经肽的生物合成 DNA 转录 mRNA 翻译 前神经肽原 信号肽 去掉 神经肽原
翻译后加工 活性肽
12
（一）前神经肽原的合成
信号肽引导前神经肽原的合成
13
神经肽合成、加工、运输和分泌
14
(二)神经肽原的翻译后加工 ⑴酶切： 内蛋白水解：蛋白原转化酶(proprotein convertase, PCs)
16
前阿黑皮素原
POMC is a prepropeptide and encodes for ACTH, melanocyte-stimulating hormone, β-endorphin The propeptides are processed by prohormone convertases 1 and 2 (PC1 and PC2); cleaving certain dibasic residues
28
SP和CGRP共存于脊神经节神 经元。SP的作用可由于CGRP 竞争共同的失活机制而得到加 强。
降解CGRP的内肽酶也降解SP CGRP是SP降解的抑制剂 CGRP能促进脊髓内释放的SP活 性的恢复
29
3.递质共存的机制
摄取胺前体脱羧细胞 (amine precursor uptake decarboxylation, APUD) ： 起源：神经外胚层 发育：移行至神经系统、内分泌腺、消化 道和皮肤 作用：摄取某些氨基酸类衍生物，将其脱 羧后变成单胺类递质，储存并释放。
大致密（>70μm） 胞体 囊泡 高频、慢50ms 酶促降解 缓慢而持久
37
一、神经肽的合成特殊
（一） 合成过程复杂 （二）含有肽的DNA和mRNA的组织不一定 都能合成活性肽
mRNA的翻译和翻译后加工过程障碍
14肽
10肽 3肽
释放激素
VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽 OT 催产素 9肽
9
1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、 CCK8 （8肽）
2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相 脑肠肽 应的物质 M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、 β-END （31肽）、TRH （3肽） 3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应
18
Dense core vesicles are transported down the axon to terminals DSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cell
(e.g., Lys-Arg; Lys-Lys, Arg-Arg & Arg-Lys)→smaller peptides with Lys and Arg at their N- and Ctermini
carboxypeptidase E and aminopeptidase remove these basic re抑制：共存的神经肽和递质， 通过作用于突触前受体，交互调节彼此的 释放。
34
④共存的神经肽和经典递质，通过共同作用于突触 后受体，增强经典递质的效应。
35
⑤共存的神经肽，通过抑制对方的失活，增 强对方的生物学效应。 脊神经节神经元： CGRP与SP共存； CGRP通过抑制或减低SP的失活，增强SP 的作用。
胰蛋白酶样转化酶--成对的碱性氨基酸之间
外蛋白水解
羧肽酶B样转化酶—依次切除羧基端的碱性氨基酸
⑵修饰加工：
两个半胱氨酸的巯基（-SH）形成二硫键 酰胺化：发生在神经肽的羧基端 α-甘氨酸酰胺化酶—甘氨酸形成酰胺 N端谷氨酸形成焦谷氨酸 N端的乙酰化：乙酰转移酶 酪氨酸残基的硫酸化 糖基侧链形成：糖基转移酶
7
二、神经肽的分类
（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）
ACTH α-MSH 垂体肽 促肾上腺皮质激素 α-促黑素 39肽 13肽
GH
FSH
生长激素
卵泡刺激素
191肽
LH
黄体生成素
8
CRH
下丘脑
促皮质素释放激素
41肽
44肽
GHRH 生长激素释放激素
SS
GnRH TRH
生长抑素
促性腺激素释放激素 促甲状腺素释放激素
3
机体主要有神经系统和内分泌系统调节控制 神经系统：神经冲动 → 神经递质 → 突触后受体 → 传递信息 内分泌系统：血液循环→激素→远隔的受体→ 传递信息 神经递质作用 神经肽 激素作用 根据作用方式不同 调质作用
4
第一节 神经肽的发展简史和分类
5
一、发展简史
1931年，Von Euler和Gaddum从脑和肠中提取一种粉 末状物质(powder)，命名Substance P： 肠道平滑肌收缩 血管舒张 血压下降 1936年， Substance P被确定为多肽。 1954年，Du Vignead第一次从下丘脑分离纯化出血管 加压素和催产素→ 9肽→ 人工合成。 20世纪50年代中期，“Harris的神经体液学说”促进 了下丘脑促垂体激素的研究。 从神经细胞分泌的激素→神经激素
血管升压素的作用方式
24
三、降解和失活
经典递质：重新再摄取、酶解。 神经肽的降解：酶促降解的方式。 氨肽酶：脑啡肽 羧肽酶 内肽酶：P物质 肽酶抑制剂浓度不同，对不同的肽特异性也不同： Thiorphan： •低浓度：内肽酶24、11的选择性抑制剂 •高浓度：同时抑制血管紧张素转换酶
25
20
(二) 神经肽的作用方式 1. 神经递质方式（突触传递方式）
轴突末梢→突触后膜的特异性受体→突触后神经元 或靶细胞产生EPSP/IPSP 特点：距离近、传递速度快、作用强、选择性专一
2. 神经激素方式 （神经内分泌方式）
激素→血循环→远隔的靶器官
3. 神经调质方式 （突触调制方式）
以旁分泌的方式，调节突触前终末递质的释放或改 变靶细胞对递质的敏感性。 特点：弥散速度慢，起效慢，作用较弱，选择性较差。
30
神经肽和神经递质共存的意义： （1）突触后的相互调节作用 协同作用 （2）突触前的相互调节作用 抑制释放
促进释放
31
①共存的神经肽和经典递质共同释放后，通过分别 作用于突触后膜的特异性受体，起相互协同作用， 以利于更有效地调节组织器官的功能。
32
②共存的神经肽和经典递质，可相互调节彼 此的释放。
High frequency action potentials Burst firing
神经肽的释放
19
Storage of peptide neurotransmitters
Synaptic vesicles = 50 nm Dense core vesicles = 100 nm
Fischer-Colbrie et al., 1982; Obendorf et al., 1988
6
1960s，放免技术，神经肽：由肽能神经元分泌的多肽。 1970s，Substance P分离纯化并人工合成 促甲状腺激素释放激素(TRH) 促黄体素释放激素(LHRH) 生长抑素(SS) 免疫组织化学→肽能神经元定位：下丘脑、其它中枢及 外周神经系统和外周组织 神经肽概念：既有神经激素样作用，又具有神经元信息 传递作用的多肽。 1975年，Hughes发现内源性阿片肽家族： 脑啡肽(Enkephalin)；内啡肽(endorphin)；强啡肽 (dynorphin) 1970s，基因工程技术和克隆技术 Rosenfeld 降钙素基因相关肽（CGRP）
15
Sequential enzymatic steps lead from the peptide precursor to bioactive peptides. PC, prohormone convertase; CPH, carboxypeptidase E; PAM, peptidylglycine αamidating mono-oxygenase
21
P物质的作用
22
Neurotransmitter and neuromodulator action. a. Model of GABAergic synapse functioning with a double signal generation, that is GABA and a neuromodulator whose actions are mimicked by benzodiazepine anxiolytic drugs. In b. the GABA, when released alone, is seen to operate the chloride ion channel at normal levels of opening, allowing standard rates of Cl influx. In c. the released neuromodulator works through the receptor, along with GABA, to increase the influx of Cl through the channel by interacting with the GABA receptor, and changing its protein shape.
36
第四节 神经肽与经典递质的区别
经典神经递质
分子大小：小（100~数百） 含量： 10-10~10-9 mol/mg 囊泡：小清亮（30-40μm ） 合成： 胞体和末梢 释放： 低频刺激、快 失活：重摄取、酶解、弥散 功能： 迅速而精确
神经肽
大（数百~数千）
10-15~10-12 mol/mg
第二节 神经肽的代谢
一、神经肽的生物合成 DNA 转录 mRNA 翻译 前神经肽原 信号肽 去掉 神经肽原
翻译后加工 活性肽
12
（一）前神经肽原的合成
信号肽引导前神经肽原的合成
13
神经肽合成、加工、运输和分泌
14
(二)神经肽原的翻译后加工 ⑴酶切： 内蛋白水解：蛋白原转化酶(proprotein convertase, PCs)
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前阿黑皮素原
POMC is a prepropeptide and encodes for ACTH, melanocyte-stimulating hormone, β-endorphin The propeptides are processed by prohormone convertases 1 and 2 (PC1 and PC2); cleaving certain dibasic residues
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SP和CGRP共存于脊神经节神 经元。SP的作用可由于CGRP 竞争共同的失活机制而得到加 强。
降解CGRP的内肽酶也降解SP CGRP是SP降解的抑制剂 CGRP能促进脊髓内释放的SP活 性的恢复
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3.递质共存的机制
摄取胺前体脱羧细胞 (amine precursor uptake decarboxylation, APUD) ： 起源：神经外胚层 发育：移行至神经系统、内分泌腺、消化 道和皮肤 作用：摄取某些氨基酸类衍生物，将其脱 羧后变成单胺类递质，储存并释放。
大致密（>70μm） 胞体 囊泡 高频、慢50ms 酶促降解 缓慢而持久
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一、神经肽的合成特殊
（一） 合成过程复杂 （二）含有肽的DNA和mRNA的组织不一定 都能合成活性肽
mRNA的翻译和翻译后加工过程障碍
14肽
10肽 3肽
释放激素
VP(ADH) 加压素（抗利尿激素）9肽 OT 催产素 9肽
9
1.从脑和胃肠道中均被分离：
SP（11肽）、SS （14肽）、NT （13肽）、 CCK8 （8肽）
2.从脑中被分离，RIA、ICC示胃肠道中有相 脑肠肽 应的物质 M-ENK（5肽）、L-ENK （5肽） 、 β-END （31肽）、TRH （3肽） 3.从胃肠道中分离，RIA、ICC示脑中有相应
18
Dense core vesicles are transported down the axon to terminals DSVs are docked outside the active zone Released upon large, sustained calcium entry into the cell
(e.g., Lys-Arg; Lys-Lys, Arg-Arg & Arg-Lys)→smaller peptides with Lys and Arg at their N- and Ctermini
carboxypeptidase E and aminopeptidase remove these basic re抑制：共存的神经肽和递质， 通过作用于突触前受体，交互调节彼此的 释放。
34
④共存的神经肽和经典递质，通过共同作用于突触 后受体，增强经典递质的效应。
35
⑤共存的神经肽，通过抑制对方的失活，增 强对方的生物学效应。 脊神经节神经元： CGRP与SP共存； CGRP通过抑制或减低SP的失活，增强SP 的作用。
胰蛋白酶样转化酶--成对的碱性氨基酸之间
外蛋白水解
羧肽酶B样转化酶—依次切除羧基端的碱性氨基酸
⑵修饰加工：
两个半胱氨酸的巯基（-SH）形成二硫键 酰胺化：发生在神经肽的羧基端 α-甘氨酸酰胺化酶—甘氨酸形成酰胺 N端谷氨酸形成焦谷氨酸 N端的乙酰化：乙酰转移酶 酪氨酸残基的硫酸化 糖基侧链形成：糖基转移酶
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二、神经肽的分类
（一）解剖学分类（按分布和发现的部位分类）
ACTH α-MSH 垂体肽 促肾上腺皮质激素 α-促黑素 39肽 13肽
GH
FSH
生长激素
卵泡刺激素
191肽
LH
黄体生成素
8
CRH
下丘脑
促皮质素释放激素
41肽
44肽
GHRH 生长激素释放激素
SS
GnRH TRH
生长抑素
促性腺激素释放激素 促甲状腺素释放激素
3
机体主要有神经系统和内分泌系统调节控制 神经系统：神经冲动 → 神经递质 → 突触后受体 → 传递信息 内分泌系统：血液循环→激素→远隔的受体→ 传递信息 神经递质作用 神经肽 激素作用 根据作用方式不同 调质作用
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第一节 神经肽的发展简史和分类
5
一、发展简史
1931年，Von Euler和Gaddum从脑和肠中提取一种粉 末状物质(powder)，命名Substance P： 肠道平滑肌收缩 血管舒张 血压下降 1936年， Substance P被确定为多肽。 1954年，Du Vignead第一次从下丘脑分离纯化出血管 加压素和催产素→ 9肽→ 人工合成。 20世纪50年代中期，“Harris的神经体液学说”促进 了下丘脑促垂体激素的研究。 从神经细胞分泌的激素→神经激素