改性壳聚糖作为药物载体材料的研究_孙维彤

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）文章编号： １０００－１３３６（２０１０）06－0964-04改性壳聚糖作为药物载体材料的研究孙维彤 于　莲 苏　瑾佳木斯大学药学院，黑龙江省生物药制剂重点实验室，佳木斯　１５４００７摘要：壳聚糖改性后，显示出更好的溶解性、稳定性、低毒性、生物相容性、通透性、酶抑作用等多种功能特性，作为药物载体的应用具有广阔的研究前景。

本文综述近年来改性壳聚糖作为ｐＨ敏感性载体材料、缓释载体、抗癌药物载体材料、多肽、蛋白质类药物载体材料、基因传送载体材料等方面的研究进展，并对其发展趋势作了预测。

相信随着研究的深入，各个学科不断交叉渗透，改性壳聚糖作为药物载体的应用前景将更加广阔。

关键词：壳聚糖；改性；药物载体中图分类号：Ｑ８１新型药物载体的开发对药物的研究具有举足轻重的作用。

壳聚糖是天然甲壳素的脱乙酰产物，为一种无生物毒性的碱性多糖，具有良好的生物可降解性、生物相容性和无免疫原性，在医药等领域有着很好的应用前景［１］。

然而由于大分子链上分布着许多氨基和羟基，易形成分子内和分子间氢键，　呈紧密的晶态结构［２］，因而壳聚糖的结晶性较高、不溶于水和多数有机溶剂［３］，极大地限制了其应用。

因此，改善其溶解性是壳聚糖研究的一个重要方面。

通过在羟基和氨基等重复单元上引入不同基团，生成相应的壳聚糖衍生物，既可改善其溶解性，又可赋予其更多的功能特性［４，５］，如显示出更好稳定性、低毒性、生物相容性、通透性、酶抑作用、促吸收等（表１）。

近年来，对壳聚糖进行化学改性已成为壳聚糖应用研究中最活跃的领域之一，而功能化修饰或改性将使壳聚糖在药物载体领域得以更广泛的应用。

本文依据改性壳聚糖作为药物载体材料显示的不同功能性应用作以分类综述，从化学药物到基因、疫苗等生物活性分子进入细胞，改性将使壳聚糖在载体领域中的应用日益深入。

１．　ｐＨ敏感性载体材料近年来，利用改性壳聚糖来制备ｐＨ敏感性载体，在药物控制释放方面显示出良好的发展前景［７，８］。

李文俊等［９］用聚丙烯酸对壳聚糖进行改性，制备了半互穿聚合物网络膜，该膜具较高的ｐＨ敏感性：在ｐＨ＜２时强烈溶胀；随着ｐＨ值的上升溶胀度迅速下降；在一个很宽的ｐＨ值区域（３＜ｐＨ＜８）内，溶胀度都小于１００％；当ｐＨ＞８时溶胀度开始上升，在ｐＨ　１１时溶胀度达到最大值，可通过改变ｐＨ值释放药物。

Ｄａｉ等［１０］用Ｎ－琥珀酰修饰壳聚糖制备了ｐＨ敏感性壳聚糖水凝胶，结果显示，载有硝苯地平的凝胶在ｐＨ　７．４的人工肠液中（７６％）的释放量，明显高于ｐＨ　１．５人工胃液（１１％），从而使药物更好的定位吸收。

改变羧甲基的取代度、交联度可调节水凝胶在不同酸碱介质中的溶胀行为，　从而控制药物的释放。

２．　缓释载体材料改性壳聚糖显示出较好的生物黏附性和通透性，可改善药物在细胞表面的传输，在缓释药物和定向运送药物方面具有重要的开发和研究价值，常被用作药物缓释载体［１１］。

Ｄｕｎｇ等［１２］利用疏水化改性壳聚糖的聚阳离子与三聚磷酸钠的静电作用制备壳聚糖纳米微球包裹反义寡核苷酸，结果发现此聚合微球在唾液中１２小时的释放小于２％，对于治疗牙周炎具有很好的应用价值。

Ａｄｈｉｙａｍａｎ等［１３］发现，经海藻酸盐改性后的壳聚糖作为微粒载体使药物的释放时间明显延长。

收稿日期：２０１０－０８－２５作者简介：孙维彤（１９８１－），女，硕士，讲师，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｓｗｔ０８２０＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ；于莲（１９６１－），女，硕士生导师，教授，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｊｄｙｕｌｉａｎ＠１６３．ｃｏｍ；苏瑾（１９７４－），女，硕士，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｓｊ０１２９＠１６３．ｃｏｍＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）交联能抑制壳聚糖在较广ｐＨ范围水溶液的溶解度和长期生物降解。

Ｐａｒｋ等［１４］将连接聚乙二醇的壳聚糖的醋酸溶液流延成膜，再以ＮａＯＨ水溶液中和，戊二醛交联得膜材。

用此超多孔水凝胶膜载药，阿莫西林的释放近似零级，并可根据壳聚糖膜的交联度和体系的厚度有效控制药物的释放行为。

３．　抗癌药物载体材料壳聚糖本身就具有抗肿瘤的特性，改性后有较好的生物相容性和免疫原性，能够明显地提高药效降低药物毒副作用，是抗癌药物的理想载体［１５］。

Ｋｉｍ等［１６］把壳聚糖用乙二醇进行疏水性修饰，以其为载体制备紫杉醇纳米粒，经小鼠尾静脉注射后，其细胞毒性明显低于单独紫杉醇聚氧乙烯蓖麻油溶液，且在体内滞留时间显著延长。

Ｄｕａｎ等［１７］利用聚乙内酯壳聚糖制备喜树碱阳离子胶束，　将其植入患有恶性肿瘤的模鼠皮下，发现其抑瘤作用时间明显长于喜树碱注射液，　并且没有出现动物体重下降等毒副作用。

Ｗｕ等［１８］将甲氨蝶呤偶联于丁二酰化的壳聚糖，动物实验发现甲氨蝶呤在体内的作用时间大大延长，毒副作用显著降低，抗肿瘤活性明显增强。

４．　多肽、蛋白质类药物载体材料壳聚糖具有吸收促进作用、黏膜黏附特性和可控制药物释放的功能，但缺乏对蛋白酶和膜结合酶的抑制作用，限制了它在肽类药物传递系统中的应用［１９］。

若在壳聚糖的２－位上共价连接酶抑制剂和／或配位剂，则可转变化为具有抑酶特性的聚合物，显著提高多肽药物非损伤性给药的生物利用度［２０］。

研究显示，胰岛素包埋在壳聚糖载体基质中，当加入５％的壳聚糖－酶抑制剂轭合物时其受胰蛋白酶的降解作用明显降低［２１］。

壳聚糖的硫醇类衍生物如壳聚糖－半胱氨酸、壳聚糖－巯基乙酸的轭合物是一类新的有前景的壳聚糖衍生物。

Ｙｉｎ等［２２］合成并制备了三甲基壳聚糖－半胱氨酸大分子复合物（ＴＭＣ－Ｃｙｓ）作为胰岛素口服给药载体，结果与胰岛素溶液和三甲基壳聚糖相比，ＴＭＣ－Ｃｙｓ使胰岛素在大鼠肠的黏附性分别增加了３．３￣１１．７和１．７￣２．６倍，Ｃａｃｏ－２细胞内化作用提高了７．５￣１２和１．７￣３．０倍，在派尔集合淋巴结吸收增加了１４．７￣２０．９和１．７￣５．０倍，且细胞毒性最低，表明壳聚糖经巯基乙酸改性可明显改善渗透促进作用的和提高黏膜黏附性，固定化巯基部分的酶抑制作用使该壳聚糖衍生物可能更有利于非损伤性多肽传递系统。

壳聚糖改性后负载蛋白质类药物，能够对蛋白质进行有效的保护，　避免了药物在胃内的降解，　提高药物的稳定性［２３］。

如葡甘聚糖可与Ｍ细胞和巨噬细胞的甘露糖受体结合，应用于疫苗或蛋白质的靶向研究［２４］。

用魔芋磷酸葡甘聚糖修饰壳聚糖，离子交联法制备纳米粒，具有较高的包封率，胰岛素显示出较好的免疫原性，且释药速率低于普通壳聚糖纳米粒［２５］。

Ａｍｉｄｉ等［２６］用ＣＯ２超临界干燥法制备ＴＭＣ胰岛素粉末，平均粒径为４　µm，肺部给药，适于肺部沉积。

相对于胰岛素皮下给药，ＴＭＣ生物利用度为９５％，且在体内有更长的滞留时间。

修饰后的壳聚糖能够改变细胞骨架的通透性和生物大分子药物的溶解性，快速打开细胞间的紧密连结，增加生物大分子药物的跨细胞和细胞旁转运。

不仅能够更好地保护药物免受胃肠道蛋白酶的降解，还可提高药物的吸收率。

５．　基因传送载体材料基因载体一直是药物传递系统中研究的难点和表１　壳聚糖的改性及其作为载体的功能改善［４－６］壳聚糖的结构式改性方式改善功能烷基化反应水溶性、脂溶性、抗菌性等Ｎ－酰化稳定性、相容性、释放性能等季胺化黏膜的透过性、促吸收、可与ＤＮＡ复合等羧烷基化反应ｐＨ敏感性、生物降解性、相容性、缓释性等其他方式如水解、稳定性、选择性、通透性、酶抑作用、乳化性、氧化、螯合、低毒性、基因载体等接枝共聚与交联等ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）重点。

壳聚糖改性后可以通过静电作用和ＤＮＡ形成稳定的复合物，通过内吞作用进入细胞，避开免疫系统将病原体，将外源性基因导入细胞中［２７］，成为非病毒类载体的研究热点。

目前，　非病毒类载体主要存在的问题就是转染率较低，依据转染的影响因素对壳聚糖进行改性，可提高其转染率，主要方法有改善壳聚糖的水溶性；增加壳聚糖载体的疏水性，如用脱氧胆酸改性的壳聚糖、用５β-胆烷酸对乙二醇壳聚糖进行修饰、十二烷基化壳聚糖等；增强壳聚糖的质子海绵作用；壳聚糖载体与配基交联等［２８］。

Ｍａｒｔｉｅｎ等［２９］研究表明，壳聚糖用巯基乙酸修饰后作为非病毒基因载体，其转染效率是不经修饰壳聚糖ＤＮＡ纳米粒的５倍，且乳酸脱氢酶（ＬＤＨ）法细胞毒性检测应用壳聚糖－巯基乙酸负载ＤＮＡ，在ｐＨ４．０和５．０条件下，ＬＤＨ含量为（３．７９±0．２３）％和（２．９±0．１３）％，细胞毒性很低，表明壳聚糖－巯基乙酸作为非病毒基因载体非常有前景。

Ａｍｉｄｉ等［３０］用壳寡糖和甲基碘进行甲基化反应，制备Ｎ－三甲基壳寡糖（ＴＭＯ）季铵盐。

用季铵化度为４０％的ＴＭＯ－４０和５０％的ＴＭＯ－５０分别与荧光素酶报告基因质粒形成纳米粒。

以壳寡糖和脂质体转染试剂ＤＯＴＡＰ作对照，分别检测它们对Ｃａｃｏ－２细胞和ＣＯＳ－１细胞的转染效率，结果表明，Ｃａｃｏ－２细胞的转染效率依次为：ＴＭＯ－４０＞ＴＭＯ－５０＞壳寡糖＞ＤＯＴＡＰ＝裸ＤＮＡ；ＣＯＳ－１细胞的转染效率依次为：ＤＯＴＡＰ＞ＴＭＯ－４０＞ＴＭＯ－５０＞壳寡糖＞裸ＤＮＡ。

与裸ＤＮＡ相比，ＴＭＯ－４０对ＣＯＳ－１的转染效率提高了２６￣１３１倍，提示壳聚糖由于其独特的转染机制，对难以转染的癌细胞也有效。

６．　结语壳聚糖分子链上分布着许多氨基和羟基，化学性质非常活泼，为其化学改性提供了很大的空间，可根据不同的应用载体引入相应的官能团，或与其他化合物结合，赋予壳聚糖更好的功能特性，将使其在药物载体应用中显示出更独特的作用。

特别地，如今基因药物临床试验的成功已激起了人们对基因药物口服给药的研究热情，作为基因转移载体材料，改性壳聚糖不仅可以有效地浓缩质粒ＤＮＡ、保护其免受ＤＮａｓｅ的降解，还可以连接某些配体如铁传递蛋白、右旋糖苷、半乳糖苷等，与特殊细胞作用，从而更大的提高基因治疗的效果。

目前，以改性壳聚糖为载体的药物临床前研究已取得长足进展，但要成功地应用于临床，尚需对水溶性、胃肠道稳定性、膜通透性、基因转染效率等关键问题进行深入考察。

相信随着研究的深入，各个学科不断交叉渗透，改性壳聚糖作为药物载体的应用前景将更加广阔。

参　考　文　献［１］Ｐａｒｋ　ＪＨ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｌｏｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｒｕｇｓ　ｕｓｉｎｇｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，　２０１０，　６２：２８－４１［２］Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉ　ＲＡ．　Ｃｈｉｔｉｎｓ　ａｎｄ　ｃｈｉｔｏｓａｎｓ　ａｓ　ｉｍｍｕｎｏａｄｊｕｖａｎｔｓａｎｄ　ｎｏｎ－ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ．　Ｍａｒ　Ｄｒｕｇｓ，　２０１０，　８：　２９２－３１２［３］Ｓｉｎｇｌａ　ＡＫ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ：　ｓｏｍｅ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓ：　ａｎ　ｕｐｄａｔｅ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　２００１，　５３：　１０４７－１０６７［４］Ｒｉｎａｕｄｏ　Ｍ．　Ｃｈｉｔｉｎ　ａｎｄ　ｃｈｉｔｏｓａｎ：　Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ａｎｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｏｌｙｍ　Ｓｃｉ，　２００６，　３１：　６０３－６３２［５］Ａｒａｎａｚ　Ｉ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．　Ｃｕｒｒ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ，　２０１０，　１４：　３０８－３３０［６］Ｘｕ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ-hｙａｌｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｈｙｂｒｉｄ　ｆｉｌｍ　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌｗｏｕｎｄ　ｄｒｅｓｓｉｎｇ：　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｓｔｕｄｉｅｓ．　Ｐｏｌｙｍ　Ａｄｖ　Ｔｅｃｈｎｏｌ，２００７，　１８：　８６９－８７５［７］Ｄｅｈｏｕｓｓｅ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐＨ－ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｎａｎｏｃａｒｒｉｅｒｓｕｓｉｎｇ　ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｃｈｉｔｏｓａｎｓ　ａｎｄ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ　ｆｏｒｓｉＲＮＡ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，　２０１０，　３１：　１８３９－１８４９［８］Ｒｏｌｄｏ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ　ｔｈｉｏｌａｔｅｄ　ｃｈｉｔｏｓａｎｓ　ａｓ　ｐｌａｔｆｏｒｍｓｆｏｒ　ｏｒａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｄｒｕｇ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ：　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｐｈａｒｍ，　２００４，　５７：　１１５－１２１［９］李文俊等．　壳聚糖聚丙烯酸配合物半互穿聚合物网络膜及其对ｐＨ和离子的刺激响应．　高分子学报，　１９９７，　ｌ：　１０６－１１０［１０］Ｄａｉ　ＹＮ　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐＨ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　Ｎ－ｓｕｃｃｉｎｙｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎ／ａｌｇｉｎａｔｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｌ　ｂｅａｄ　ｆｏｒ　ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｂｉｏｐｈａｒｍ　ＤｒｕｇＤｉｓｐｏｓ，　２００８，　２９：　１７３－８４［１１］Ｄｕａｎ　Ｗ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｉｃ　ａｃｉｄ－ｍｏｄｉｆｉｅｄｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｄｒｕｇ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ．　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ　Ｒｅｓ，　２００９，３４４：　９－１３［１２］Ｄｕｎｇ　ＴＨ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ－ＴＰＰ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ　ａｓ　ａ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｓｙｓｔｅｍｏｆ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．　Ｊ　ＮａｎｏｓｃｉＮａｎｏｔｅｃｈｎｏ，　２００７，　７：　３６９５－３６９９［１３］Ａｄｈｉｙａｍａｎ　Ｒ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｌｇｉｎａｔｅ－ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒｓｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ．　Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　２００９，　８：　４３３－４４０［１４］Ｐａｒｋ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｌｅａｓｅ　ｂｅｈａｖｉｏｒ　ｏｆ　ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ　ｆｒｏｍ　ｇｌｙｃｏｌｃｈｉｔｏｓａｎ　ｓｕｐｅｒｐｏｒｏｕｓ　ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ．　Ｊ　Ｂｉｏｍａｔｅｒ　Ｓｃｉ　Ｐｏｌｙｍ　Ｅｄ，２００９，　２０：　８５３－８６２［１５］Ｃｈｏｐｒａ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ａｎｄ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ　ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ　ｉｎ　ｍｏｄｅｒｎ　ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，　２００６，　５８：　１０２１－１０３２［１６］Ｋｉｍ　Ｊ　Ｈ　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃａｌｌｙ　ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｇｌｙｃｏｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ａｓ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｆｏｒ　ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．　Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，２００６，　１１１：　２２８－２３４ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）［１７］Ｄｕａｎ　Ｋ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｔｉｏｎｉｃ　ｎａｎｏｍｉｃｅｌｌｅ　ｆｒｏｍ　ｃｈｉｔｏｓａｎ－ｇｒａｆｔ－ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ　ａｓ　ｔｈｅ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｏｆ　７－ｅｔｈｙｌ－１０－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ．　Ｃｏｌｌｏｉｄｓ　Ｓｕｒｆ　Ｂ　Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，　２０１０，　７６：　４７５－４８２［１８］Ｗｕ　Ｐ　ｅｔ　ａｌ．　Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　ｂａｓｅｄ　ｏｎｃｈｉｔｏｓａｎ－ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ　ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ．Ｊ　Ｂｉｏｍｅｄ　Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ，　２００９，　５：　５５７－５６４［１９］Ｌｏｒｅｔｚ　Ｂ　ｅｔ　ａｌ．　Ｏｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ：　ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｐＤＮＡ　ｔｏｗａｒｄｓ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ．　Ｊ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔ，２００６，　１４：　３１１－３１９［２０］Ｍｕｚｚａｒｅｌｌｉ　ＲＡ．　Ｃｈｉｔｉｎｓ　ａｎｄ　ｃｈｉｔｏｓａｎｓ　ａｓ　ｉｍｍｕｎｏａｄｊｕｖａｎｔｓａｎｄ　ｎｏｎ－ａｌｌｅｒｇｅｎｉｃ　ｄｒｕｇ　ｃａｒｒｉｅｒｓ．　Ｍａｒ　Ｄｒｕｇｓ，　２０１０，　８：　２９２－３１２［２１］Ａｍｉｄｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ－ｂａｓｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｇｅｎｓ．　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，　２０１０，　６２：　５９－６８［２２］Ｙｉｎ　Ｌ　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｒｕｇ　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆｔｈｉｏｌａｔｅｄ　ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｉｎ　ｏｒａｌ　ｉｎｓｕｌｉｎｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，　２００９，　３０：　５６９１－５７００［２３］Ｌａｉ　ＷＦ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｗｉｔｈ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ａｎｄ　ｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．　Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，　２００９，　１３４：　１５８－１６８［２４］Ａｌｏｎｓｏ－Ｓａｎｄｅ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎ－ｃｈｉｔｏｓａｎｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ａｎｄ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ａｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ａｓｓｏｃｉａｔｅ　ａｎｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓ．　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，　２００６，　３９：　４１５２－４１５８［２５］Ａｍｉｄｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉ－ｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ　ｄｒｉｅｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｏａｄｅｄ　ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｉｏｐｈａｒｍ，　２００８，　６８：１９１－２００［２６］Ａｍｉｄｉ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｉｎｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ：　ｕｓｅ　ｏｆ　ａ　ｍｏｄｅｌｂａｓｅｄａｐｐｒｏａｃｈ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｐｏｗｄｅｒ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．　Ｊ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅｌｅａｓｅ，　２００８，　１２７：２５７－２６６［２７］Ｓｔｒａｎｄ　ＳＰ．　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　ｃｈｉｔｏｓａｎ　ｇｅｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓｗｉｔｈ　ａｎ　ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ　ｂａｌａｎｃｅ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｐｏｌｙｐｌｅｘ　ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ａｎｄｐｏｌｙｐｌｅｘ　ｕｎｐａｃｋｉｎｇ．　Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，　２０１０，　３１：　９７５－９８７［２８］高娴等．　壳聚糖作为药物缓释控释载体的研究进展．　生命科学，　２００８，　２０：　６５７－６５９［２９］Ｍａｒｔｉｅｎ　Ｒ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ－ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ：　ａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ　ｃａｒｒｉｅｒ　ｆｏｒ　ｏｒａｌ　ｎｏｎｖｉｒａｌ　ｇｅｎｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ．　Ｊ　ＢｉｏｍｅｄＭａｔｅｒ　Ｒｅｓ　Ａ．　２００７，　８２：　１－９［３０］Ａｍｉｄｉ　Ｍ．　Ｃｈｉｔｏｓａｎ－ｂａｓｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍｓ　ｆｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　ａｎｔｉｇｅｎｓ．　Ａｄｖ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖ　Ｒｅｖ，　２０１０，　６２：　５９－８２Research progress of modified chitosan as drug carriersWei-Tong Sun, Lian Y u, Jin SuPharmaceutical College of Jiamusi University, Key Laboratory of Biological Medicine Preparationsof Heilongjiang Province, Jiamusi 154007, ChinaAbstract Modified chitosan displays a better solubility, stability, low toxicity, biocompatibility and other properties, which has a wide application prospect as drug carriers. Correlative report of both inside and outside China was summarized in recent years, and modified chitosan as pH-sensitive drug carriers, controlled release drug carriers, anticancer drug carriers, peptides and proteins drug carriers and gene delivery carrier were introduced. Along with the constant cross-penetration of various disciplines and improvement of related technologies, the modified chitosan will have an e more broad application prospect in drug carriers system.Key words chitosan; modify; drug carrier。