中药注射剂安全性再评价技术要求药学部分--田恒康
中药注射剂再评价
1）2007年12月17日国家食品药品监督管理局印发中药、天然药物注射剂基本技术要求（国食药监注[2007]743号）/WS01/CL0055/27058.html….. 注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90％；多成份制成的注射剂，总固体中结构明确成份的含量应不少于60％。
…..……………有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。
多成份制成的注射剂，所测成份应大于总固体量的80％，注射剂中含有多种结构类型成份的，应分别采用HPLC和/或GC等定量方法测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，此外，应对未测定的其他成份进行研究。
处方中含有毒性成份或已上市单一成份药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
……….（2）2009年01月14日吴浈副局长布置2009年药品安全监管工作重点/WS01/CL0050/35304.html……..要开展高风险类药品的再评价，现有的部分注射剂品种，尤其是一些地标升国标的品种，存在一定安全隐患，因此，计划陆续对注射剂类药品开展上市后的再评价。
……（3）2009年02月17日全国药品安全监管工作会议在广州市召开强化全过程监管对高风险类药品进行再评价/WS01/CL0050/35918.html…….2009年药品安全监管工作的重点主要有以下几个方面：……对高风险类药品开展再评价工作，消除产品安全隐患，此项工作将从注射剂类药品开始着手。
…….（4）2009年02月27日福建省出台《中药注射剂安全性再评价工作实施方案》/WS01/CL0005/36158.html（5） 2009年06月22日国家食品药品监督管理局召开中药注射剂监督管理工作座谈会听取“两会”代表委员意见/WS01/CL0050/39153.html……中药注射剂安全性再评价工作从两方面同时展开：突出“全面控制”和“质量安全”，全面排查、最大限度的控制中药注射剂的安全性风险，对正在生产的中药注射剂品种和企业提出风险控制的要求和措施；对所有中药注射剂品种，要求企业修改完善药品说明书，增加安全性信息，主动召回有安全隐患的药品。
6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则(试行)
附件6：中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行）为科学、规范地评价中药注射剂的风险效益，根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，制定本原则。
一、进入风险效益评价的基本要求风险效益评价是在药品质量可控、均一稳定前提下，在非临床安全性研究结果、临床有效性和安全性研究结果以及临床使用中发现的不良反应信息基础上，对中药注射剂的风险和效益进行综合权衡，做出评价结论。
中药注射剂应满足以下两个条件，方能进行风险效益评价。
（一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达到生产规模的产品进行的相应研究。
（二）应完成以下几方面的研究内容：1．非临床安全性研究（1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持，应进行一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、制剂安全性试验、可能需要开展的生殖毒性试验和致癌试验。
（2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其是非预期的严重不良事件，需要有针对性开展非临床安全性研究。
2．临床研究（1）临床安全性研究主要考察广泛使用条件下的药品安全性，主要研究不良反应情况（如不良反应类型、不良反应的严重程度、不良反应影响因素等）及对特殊人群的影响。
以不良反应类型和发生率等作为不良反应的评价基础，应研究十分常见、常见、偶见、罕见严重不良反应及一般不良反应的发生率，不良反应影响因素研究内容主要包括与临床常用药品的配伍禁忌研究、药液配制和使用研究。
在非临床安全性研究和临床使用或监测中发现的风险信号，需开展的干预性临床试验。
（2）中药注射剂在上市前应完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，对已经完成上述研究的应按《中药、天然药物注射剂基本技术要求》提供相应的临床研究总结资料。
上市后已按法规要求正在进行或已经完成Ⅳ期临床试验的，应提供相应的临床研究总结资料。
未进行Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。
二、风险效益评价重点（一）临床安全性评价重点主要对各相关研究内容和研究方法的科学性、结论的科学性进行评价。
中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则(试行)
附件2：中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。
中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。
中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。
本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。
在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
一、质量研究评价注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。
通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
（二）注射剂中所含成份应基本清楚。
应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。
有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
二、质量标准研究评价应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。
中药注射剂安全性再评价技术要求药学部分--田恒康.
生产工艺评价技术原则
生产工艺 生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，否则
应提供相关的批准证明文件。 质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范
围内细化固定。
生产工艺评价技术原则
生产工艺 提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路
线、方法及工艺参数等； 提供生产工艺各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、
中药注射剂存在的问题
关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告
国食药监安[2006]218号
国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射 液等7 个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸 闷、心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类 药品存在临床用药安全隐患。
检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日，我 国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄糖 注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准文 号。
2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注射 剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病例 报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共1006例 （发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，发生时间为 2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发出后）。 1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良 反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病 例的73%），
生产工艺评价技术原则
原料 采取有效措施保证原料质量的稳定 药材的基原、药用部位 产地 采收期 产地加工 贮存条件 包装
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则(试行)
附件1：中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的要求，为更好地开展中药注射剂安全性再评价工作，制定本技术原则。
已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。
由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成份的复杂性，需要具体问题具体分析。
本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求，应根据具体品种的特点进行有针对性的研究。
已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致。
应明确并固定具体生产工艺参数，其波动应在实际生产范围内。
相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。
一、原料（一）中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
应提供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。
（二）中药注射剂处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等应有法定标准。
无法定标准的应建立质量标准，并附于制剂质量标准后。
（三）应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
1．基原：应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位等。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。
2．产地：应提供产地确定的相关资料。
建立相对稳定的药材基地。
如确需使用多个产地药材的，应固定源于不同产地药材的饮片之间的投料比例，或采用质量均一化等方法保证投料用饮片质量的稳定，并提供相应研究资料。
3．采收期：应固定药材采收期，如采收期与传统采收期不符，应提供相关研究资料。
中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则
附件3中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（征求意见稿）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的要求，为更好开展中药注射剂安全性再评价工作，制定本技术原则。
已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证不同批次产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。
由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成分的复杂性，需要具体问题具体分析，本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求，应根据品种的特点和具体情况进行有针对性的研究。
已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致，应在实际生产范围内明确并固定相应的生产工艺参数。
相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。
一、原料1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。
应提供批准的原质量标准，如有改变需提供相关批准证明文件。
2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
无法定药品标准的原料应建立质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。
应列表说明原料药的生产厂、批准文号、执行标准及药材执行标准等。
新建立的原料质量标准应能体现原料的特点及与制剂质量的关联，需提供相关方法学研究资料及自检报告。
3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。
应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。
无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。
（1）基原应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位等。
药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。
如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。
中药注射剂基本技术要求与再评价
杜晓曦 药品评价中心
2009年2月
主要内容
一、引言 二、中药注射剂的基本技术要求 三、对中药注射剂再评价要点的思考 五、结语
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引言
➢概念
中药注射剂（中药、天然药物注射剂） 基本技术要求（中药、天然药物注射剂的基本技
术要求） 有效成份
有效部位 提取物 饮片 药材
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3 【制法】以上三味，青蒿、金银花加15倍量水浸泡3小时，加热煎煮二次，每次2小时， 收集挥发油(收油量约3.0ml)，合并煎煮液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为 1.03~1.08(50℃)，高速离心（16000r/min），上清液依次用分子量截留值为100000、 5000的超滤膜超滤（室温，294.2KPa），收集1.5倍原体积的超滤液，超滤液减压浓 缩至相对密度为1.20~1.25(50℃)，真空干燥(80℃，6.86KPa)，粉碎，得金银花、青 蒿干膏粉。
2、【处方】 红参 100g 附片 200g
【制法】 取红参，切片，用适量乙醇浸泡数小时后，加入适量
乙醇回流提取四次，每次2小时，合并提取液，静置，滤过， 滤液减压浓缩至无醇味，加入注射用水至每1ml含红参0.2g， 冷藏，备用（红参提取物的制备工艺）。
取附片加酸水浸泡后加水煎煮二次，每次2小时，合并滤液， 减压浓缩，放冷，加适量乙醇，静置，滤过，滤液减压回 收乙醇，放冷，加入适量乙醇调PH值，滤过，滤液减压浓 缩至无醇味，冷藏备用（附子提取物的制备工艺）。
➢ 一般应具有法定药用辅料标准
➢ 使用已批准上市或进口的注射用辅料，应提供 合法来源和质控资料（生产企业、执行标准、 检验报告、购货发票、供货协议），进口辅料 还应提供进口注册证
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则
中药注射剂再评价指导原则通常涉及药品质量、安全性、有效性等多个方面，主要目的是确保药品在再评价过程中符合相关的法规和标准。
以下是可能包含在中药注射剂再评价指导原则中的一些关键方面：
1.质量再评价：
•包括对原始生产批次的药品进行质量评估，确保药品的质量符合药典或相关标准。
•对关键质量特性（如成分含量、纯度、微生物限度等）进行再评估。
2.安全性再评价：
•对原始生产批次的药品进行安全性评估，包括药品中可能存在的毒性成分、可能的不良反应等方面的再评估。
•考虑可能存在的新的药物相互作用、禁忌症等信息。
3.有效性再评价：
•对原始生产批次的药品进行有效性评估，确保药品的治疗效果符合预期。
•考虑可能存在的新的疗效信息、患者反应等。
4.生产工艺再评价：
•对原始生产工艺进行再评估，确保其能够稳定生产合格的药品。
•考虑可能存在的新的生产技术、工艺变更等。
5.稳定性再评价：
•对药品的稳定性进行再评估，确保其在规定的保存条件下能够保持质量和有效性。
•考虑可能存在的新的稳定性信息、保存条件变更等。
6.法规遵从再评价：
•确保药品的生产和再评价过程符合相关的法规和标准，包括药品管理法规、GMP（Good Manufacturing Practice）
等。
中药注射剂再评价的具体原则可能根据具体的国家法规、行业标准和具体药品而有所不同。
在进行再评价时，通常需要依赖专业的药品监管机构、药品生产企业以及独立的质量控制和评价机构。
此外，随着时间的推移，再评价的指导原则可能会进行更新和调整，因此建议参考最新的法规和行业标准。
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中药注射剂存在的问题
剂型选择欠合理 ➢ 可制成口服制剂的制成注射剂 ➢ 可制成肌内注射的制成静脉给药注射剂 ➢ 可制成小容量的制成大容量注射剂 ➢ 可制成注射液的制成粉针剂
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中药注射剂存在的问题
处方药味多, 成分不清楚, 质量难以控制。 ➢ 复方制剂59种，药味数超过 5 味的11种 • 清热解毒注射液 12 味 • 复方蛤青注射液 9 味 • 射干抗病毒注射液、清开灵注射液 8 味 • 伊痛舒注射液 7 味 • 复方风湿宁注射液、复方麝香注射液、肝净注射液、乳腺康
中间体和制剂的质量标准，提高企业内控标准，保证产品批 间的一致性。生产企业要积极开展中药注射剂质量标准的研 究工作，提高药品标准，确保中药注射剂产品质量。
《中国医院用药评价与分析》2010，10 (4)
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2
中药注射剂概况
中国药典 2005 年版收载：灯盏细辛注射液、注射用双黄连 ( 冻干)、清开灵注射液、止喘灵注射液，（2010年版增加了 注射用灯盏花素）
《国家基本药物目录》( 2009 年版)收载 8 种 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载
根据《药品管理法》和《药品管理法实施条例》的有关规定，国家 食品药品监督管理局决定自通告之日起，在全国范围内暂停使用鱼 腥草注射液等7个注射剂，暂停受理和审批鱼腥草注射液等7个注射 剂的各类注册申请。我局将组织对该类药品进行再评价。
附件：鱼腥草或新鱼腥草素钠的注射剂品种目录
1、鱼腥草注射液 2、复方蒲公英注射液 3、鱼金注射液 4、炎毒
第十期《药品不良反应信息通报》（2006年2月）
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安全性再评价技术要求主要内容
相关法规文件 中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则 中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则 资料报送要求
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相关法规文件
中药注射剂安全性再评价工作方案 (二○○九年一月十三日) 目前,中药注射剂存在着安全风险，主要体现在基础研究
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 要在前期注射剂生产工艺和处方核查工作基础上，检查企
业按照《质量控制要点》自查整改的情况，重点核查企业 工艺验证、产品说明书完善等方面的情况，并组织专家对 本辖区内的中药注射剂的安全性进行分析评估。
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 中药注射剂生产企业要按照相关技术要求，积极研究原料药、
33 种。
国家中药保护品种：20 个品种 ( 106 个批准文号)
《中国医院用药评价与分析》2010，10 (4)
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3
中药注射剂概况
2008年销售金额排名前10 位的中成药品种中，中药注射剂 占 6 种。
中药注射剂所致的药品不良反应(ADR) 约占全部中药ADR 的72.6% 。
《中国医院用药评价与分析》2010，10（4）
不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质 量标准可控性较差，以及药品说明书对合理用药指导不 足、使用环节存在不合理用药等。
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相关法规文件
关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知 (2009年07月16日) 全面开展生产及质量控制环节的风险排查，切实控制中药注射剂安全
隐患为提高中药注射剂的生产及质量控制水平，国家局组织制定了 《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》。 中药注射剂生产企业必须对照《质量控制要点》要求，全面排查本企 业在药品生产质量控制方面存在的问题和安全风险，主动采取有效措 施，切实控制安全风险，提高产品质量。中药注射剂生产企业要强化 对原辅料供应商的审计，加强对制剂稳定性、产品批间一致性的研究 工作，要特别注意对热原、无菌和无效高分子物质控制的自我检查， 并开展关键工艺的验证工作，保证产品质量。企业经自查不能控制产 品质量风险的，应立即主动停产，或主动注销药品批准证明文件。
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中药注射剂存在的问题
关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告
国食药监安[2006]218号
国家药品不良反应监测中心病例报告统计表明，使用鱼腥草注射液 等7 个注射剂（见附件）后引起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、 心悸、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，已明确显示该类药品 存在临床用药安全隐患。
2004年11月，国家食品药品监督管理局发布了“关于修订葛根素注 射剂说明书的通知”。通报发布后，在国家药品不良反应监测中心病 例报告数据库中，有关葛根素注射剂的新发不良反应病例报告共 1006例（发生时间为2003年1月1日-2005年6月30日）；其中，发 生时间为2005年1月1日-6月30日的243例（要求修订说明书通知发 出后）。 1006例病例报告中严重不良反应报告30例，其中11例死 亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死 亡（占死亡病例的73%），
注射液、桑姜感冒注射液、退热解毒注射液 6 味 有些成分在水中溶解度较差或稳定性差
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中药注射剂存在的问题
工艺较粗糙, 参数不明确; 实际工艺与注册工艺不同; 辅料无注射用标准； 临床应用超范围、超剂量、超疗程； 未经过研究，轻率联合用药。
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中药注射剂存在的问题
国家食品药品监督管理局先后通报了双黄连注射剂、鱼 腥草注射液、清开灵注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注 射剂、参麦注射液、莪术油注射液和莲必治注射液的安 全性问题。
清注射液 5、新鱼腥草素钠氯化钠注射液 6、新鱼腥草素钠注射
液 7、Байду номын сангаас射用新鱼腥草素钠
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检索国家食品药品监督管理局基础数据库，截至2005年11月21日， 我国获准上市的葛根素注射剂包括葛根素氯化钠注射液、葛根素葡萄 糖注射液、葛根素注射液、注射用葛根素四个品种，涉及181个批准 文号。
中药注射剂 安全性再评价技术要求
（药学部分）
田恒康
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中药注射剂概况
中药注射剂共130 个品种、1290个批准文号。 单品种最多有 ➢ 8个规格（双黄连注射液、灯盏花素注射液） ➢ 182 个批准文号（鱼腥草注射液）（目前有13个批准文号、
13个生产企业） ➢ 115 个生产厂家（柴胡注射液）。