5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展
5-氟尿嘧啶及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种细胞周期特异性抗代谢药物,因其抗瘤谱广,有效率高,被广泛应用于各类实体瘤的治疗.随着现代肿瘤学的不断发展,替加氟、卡莫氟、尿嘧啶替加氟(UFT)、卡培他滨、替吉奥、TAS-102等一系列新型5-FU衍生物被逐渐研发出来,并继续在消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤治疗中发挥重要的抗肿瘤作用.目前关于5-FU及其衍生物抗肿瘤作用的研究进展尚无全面、详尽的总结,本文对此进行概括与综述,以提高临床肿瘤科医师对经典抗代谢类肿瘤药物的认识.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2019(017)001【总页数】4页(P9-12)【关键词】5-氟尿嘧啶;衍生物;代谢;抗肿瘤【作者】晁艳红;杨广建;齐丽娟;潘静;杨春洁;孙永琨【作者单位】首都医科大学密云教学医院肿瘤内科,北京 101500;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤科,北京 100021;河南大学附属郑州颐和医院肿瘤科,郑州 450000;赤峰市医院肿瘤内科,内蒙古赤峰 024000;国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R730.53氟尿嘧啶合成至今已有60余年历史，抗瘤谱广，目前仍是包括消化系统肿瘤在内的多种恶性肿瘤的基础性治疗药物。
5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）为细胞周期特异性药物，作用于细胞S期，其作用有时间依赖性，持续静脉滴注可提高疗效，联合亚叶酸钙有协同作用。
5-FU一直是治疗大肠癌的主要药物，其单药有效率为20%左右。
20世纪70年代以来，以5-FU为核心进行了多方面研究，以期提高疗效，延长生存期。
1 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用机制及临床应用1957年，Heidelberger等[1]首次设计并发现将尿嘧啶的第5位氢原子以大小相近的氟原子取代后所得到的氟化物不仅体积与原化合物相似，而且形成的C—F键非常稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平上干扰正常代谢。
自此，抗代谢类肿瘤药物5-FU问世，并迅速在临床成功应用，拉开了抗代谢类药物抗肿瘤作用的序幕。
5-FU本身并无生物学活性，其在体内首先转化为5-氟尿嘧啶核苷一磷酸（5-fluorouracil nucleoside monophosphate，5-FUMP）和 5-氟尿嘧啶脱氧核苷一磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside monophosphate，5-FdUMP）。
5-FUMP在分子水平上伪装成肿瘤细胞核酸的重要前体——尿苷一磷酸（uridine monophosphate，UMP），并欺骗性地掺入RNA中，影响核酸的功能，干扰蛋白质合成；5-FdUMP在体内进一步磷酸化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷三磷酸（5-fluorouracil deoxyribonucleoside triphosphate，5-FdUTP）。
5-FdUTP 除可直接掺入RNA外，还可直接掺入DNA以抑制DNA链的延长，同时改变DNA的稳定性，继而引起DNA双链断裂。
更为重要的是，5-FdUMP还可与胸腺嘧啶合成酶（thymidylate synthase，TS）和甲酰四氢叶酸（分子式为CH2FH4）结合，形成稳定的三联复合物，从而抑制TS活性，导致不能有效地合成脱氧胸苷一磷酸（deoxythymidine monophosphate，dTMP）。
dTMP作为DNA合成和修复的必需物质——脱氧胸苷三磷酸（deoxythymidine triphosphate，dTTP）生成的关键底物，当自身不能有效合成时，dTTP生成缺乏，此时不仅DNA链不能正常进行复制，DNA的修复功能也受到极大损伤，从而使细胞生长受到抑制，产生杀伤肿瘤细胞的作用。
目前认为，5-FU活性代谢产物对TS的抑制，是其发挥抗肿瘤作用的主要机制[2]。
基于上述生化代谢机制，5-FU在临床上发挥了重要的抗肿瘤作用，但因其自身药代动力学上存在诸多缺点，限制了5-FU的进一步临床应用。
首先，5-FU亲脂性低，药物对组织细胞的亲和能力差，生物利用度低；其次，5-FU口服吸收不完全，即使快速推注5-FU，其在血浆中仍代谢迅速，药物半衰期短，仅为10～20min[3]，因此临床静脉应用5-FU时需要持续给药，不仅给患者和医务工作者带来不便，而且给药过程中血药浓度的骤然升高使药物不良反应的发生更加迅速明显；最后，5-FU应用的个体差异较大，其在体内代谢消除呈非线性药代动力学特点，不同患者对药物代谢的个体差异不同，从而使5-FU的骨髓抑制及消化系统不良反应尤为突出。
自从发现5-FU的抗肿瘤作用呈现显著的时间依赖性，相关学者通过进一步研究表明将5-FU持续静脉滴注可保持恒定有效的血药浓度，并可持续杀伤不断增殖进入S期的肿瘤细胞，从而平稳长效地发挥其抗肿瘤活性[4-5]。
20世纪90年代，针对晚期大肠癌患者进行的随机对照研究结果表明，每两周大剂量持续静脉滴注亚叶酸钙与5-FU（De Gramont方案）对比小剂量静脉推注亚叶酸钙和5-FU（Mayo Clinic方案），持续静脉滴注5-FU不仅缓解率高，而且骨髓抑制和消化系统不良反应的发生率明显降低[6]。
自此，临床上5-FU静脉滴注全面取代静脉推注，其抗肿瘤作用得到了大幅度提升。
然而临床发现即便是匀速静脉滴注5-FU，其血浆浓度仍不恒定，表现为明显的昼夜节律变化。
生化学家进一步研究发现二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）作为5-FU代谢的限速酶，在人体内表现出昼夜节律性。
从午夜至上午10：00，DPD活性较其他时间段明显提高约50%[7]。
由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4：00左右，且此时机体对5-FU的耐受性也相对较高。
如果在此最敏感的时间给药，则可用最小的药物剂量收到最好的治疗效果，并且可以减轻不良反应，这就是时辰化疗[8]。
随着人们对5-FU临床抗肿瘤作用的不断深入研究发现，生化调节剂醛氢叶酸钙输注人体后，可在体内被还原成甲酰四氢叶酸，而甲酰四氢叶酸可促进5-FdUMP、TS、甲酰四氢叶酸三联复合物的形成，加强对TS的抑制，和5-FU有协同增效作用，但同时也增加了5-FU的不良反应，醛氢叶酸钙为200 mg/m2时增效作用最佳[9-10]。
随着临床肿瘤学的不断发展，第3代铂类药物奥沙利铂、5-FU及醛氢叶酸钙组合而成的FOLFOX系列化疗方案经过多重演变改良，现已成为结直肠癌内科化疗的标准方案。
5-FU在消化系统肿瘤乃至其他实体肿瘤中，依旧发挥着重要的抗肿瘤作用。
2 5-FU衍生物的研发及临床应用基于5-FU静脉应用的不便及上述诸多药理学方面的不足，使5-FU在临床的进一步应用受到限制。
为寻找疗效更好、不良反应发生率更低、应用更加便捷及药效发挥更加稳定的氟尿嘧啶类似物，一系列5-FU衍生物相继被研发问世并应用于临床，为肿瘤患者带来更多的治疗选择与临床获益。
2.1 第2代氟尿嘧啶衍生物——替加氟替加氟最初于1968年由前苏联学者合成，为第2代氟尿嘧啶衍生物的经典代表。
第2代氟尿嘧啶衍生物主要包括喃氟啶（呋氟尿嘧啶、呋喃氟尿嘧啶FT-207）和双喃氟啶（双呋氟尿嘧啶、双呋喃氟尿嘧啶）。
同5-FU一样，它们也是5-FU的无活性前体，需要肝药酶代谢及细胞色素P450系统降解，转化为5-FU，最终发挥抗肿瘤作用。
替加氟脂溶性高，可口服应用，胃肠吸收迅速，半衰期较5-FU长，药效维持超过12 h[11]。
替加氟化疗指数为5-FU的2倍，而不良反应的发生率仅为5-FU的1/7～1/4[12]。
2.2 第3代氟尿嘧啶衍生物——卡莫氟卡莫氟作为第3代氟尿嘧啶衍生物的代表药物，1975年由日本首次成功合成。
与第2代氟尿嘧啶衍生物不同，卡莫氟可直接水解释放，胃肠吸收迅速，且在体内不需要细胞色素P450系统代谢就可以缓慢释放出活性5-FU而发挥疗效。
5-FU的体内半衰期为10～20 min，而卡莫氟的体内半衰期为11 h，口服卡莫氟可维持较长时间的血药浓度且不良反应轻，对胃癌、结直肠癌、乳腺癌均有较好的疗效[13]，尤其在治疗结直肠癌方面，卡莫氟的敏感性和缓解率明显高于5-FU[14]。
5-FU治疗直肠癌的缓解率为15%，而Koyama[15]在卡莫氟的Ⅱ期研究中报道卡莫氟治疗直肠癌的缓解率为43.3%。
国内关于卡莫氟疗效的回顾性分析数据显示，以卡莫氟为主的联合化疗对晚期消化系统肿瘤治疗的客观缓解率可达92%，其中2例直肠癌术后肝转移的患者经卡莫氟联合化疗后达到完全缓解[16]。
2.3 新型氟尿嘧啶衍生物复合制剂——尿嘧啶替加氟尿嘧啶替加氟片（compoundtegafurtablet，UFT）作为由替加氟及DPD抑制剂尿嘧啶以1∶4摩尔比例组成的复合制剂，UFT使肿瘤病灶内的5-FU达到最佳浓度，其半衰期为6～14 h。
尿嘧啶通过抑制体内5-FU分解从而提高5-FU水平，使其在肿瘤内维持有效浓度的时间较长。
据报道，UFT治疗胃癌的单药缓解率达27.7%[17]，且口服方便，价格便宜。
Nio等[18]报道胃癌患者口服UFT 300～600 mg/d，共6周，缓解率达39%。
亦有相关研究表明，胃癌患者口服UFT较注射用同等剂量5-FU的患者血药浓度高[19]。
国内相关回顾性研究数据表明，UFTP方案（UFT+亚叶酸钙+顺铂）治疗晚期胃癌患者的总缓解率可达51.47%，对初治的晚期胃癌患者缓解率达71.43%，复发患者的缓解率达42.55%[20]，主要不良反应是消化系统不良反应、口腔黏膜溃疡、轻度骨髓抑制和脱发，患者均可耐受。
另有两项Ⅲ期临床试验比较了UFT/LV方案与5-FU/LV方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效，结果显示两组患者的疾病控制率和中位生存期相似，UFT治疗组的主要不良反应的发生率均低于5-FU治疗组，且UFT组患者的依从性更好[21-22]。
2.4 新型高效低不良反应氟尿嘧啶衍生物——替吉奥替吉奥是20世纪90年代日本以替加氟为基础开发出来的新型口服氟尿嘧啶衍生物复合制剂，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1.0∶0.4∶1.0摩尔比例组成。
替加氟所产生的活化的5-FU易被正常组织和肿瘤组织中的DPD快速降解而失活，而吉美嘧啶作为一种有效的DPD抑制剂，可以长时间维持较高的5-FU血药浓度，进而增强5-FU的抗肿瘤效果[23]。
5-氟尿嘧啶现代给药系统研究进展
5－氟尿嘧啶现代给药系统研究进展5-氟尿嘧啶(5-Fu)是药典收载的抗肿瘤经典药物，作用于DNA合成期，对食道癌、胃癌、结肠癌等消化系统癌症有显著的抑制作用，对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定疗效。
但是，5-Fu口服吸收不规律，且副作用较大，不良反应有胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等，严重者甚至发生血性下泻而死亡。
为降低不良反应发生率，提高疗效，国内很多学者开展了大量研究工作，将其制成不同的剂型，本文按不同剂型的研究进展作一概述。
1 微球或微囊将药物包裹在不同载体材料制成的1～250 μm的微球中，能提高药物的靶向性，增强疗效，降低毒性，控制药物的释放速度。
作为药物载体，要求微球本身无毒、无抗原性、性质稳定。
5-Fu微球及微囊的载体材料主要有可生物降解的白蛋白、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚丙交酯等。
1.1 白蛋白微球白蛋白微球是以牛血清白蛋白为载体制成的球状制剂，其生物相容性好，可生物降解，并具有缓释作用和靶向性。
徐希明等[1，2]采用乳化热固化技术制备氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。
以粒子(粒径0.05)。
经过优选制得的Fu-BM，扫描电镜观察呈规则球形。
粒径范围为0.15～0.98 μm，跨距为0.65，平均粒径0.56 μm。
载药量、包封率分别为6.13%和90.38%。
此外，徐希明等还通过在Fu-BM 的表面偶联2-亚氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷，制备了氟尿嘧啶半乳糖化白蛋白微球(Fu-GBM)。
制得的Fu-GBM多呈规则的球形，粒径范围为0.35～2.17 μm，跨距为0.80，平均粒径0.90 μm，糖密度为23.7，载药量为4.86%。
程耀等[3]利用半乳糖酰化壳聚糖衍生物包复的Fu-BM，采用了乳化-交联固化法，分别以均匀设计和单因素处方分析优化了该制备工艺，然后在其表面通过静电作用力包裹壳聚糖衍生物，采用正交实验设计确定最佳包裹条件，优化后的制备条件为：5-Fu浓度10 μg/mL，W/O体积比1/20，戊二醛加入量1.0 mL/100 mg牛血清白蛋白，固化时间4 h，衍生物包复时间10 min，衍生物浓度2%，冰醋酸浓度2%。
奥沙利铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶在结直肠癌治疗中的应用疗效分析
奥沙利铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶在结直肠癌治疗中的应用疗效分析摘要：结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，治疗选择和疗效评估一直是临床研究的重点。
奥沙利铂和顺铂是结直肠癌治疗中常用的铂类药物，而5-氟尿嘧啶则是结直肠癌的常规化疗药物之一。
本文旨在对奥沙利铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶在结直肠癌治疗中的应用疗效进行分析，以期为临床治疗提供更有效的治疗方案。
一、引言结直肠癌是一种起源于结肠或直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，发病率逐年增加，已成为全球范围内的常见恶性肿瘤之一。
目前，结直肠癌的治疗手段主要包括手术切除、放射治疗和化学治疗。
化学治疗一直是结直肠癌综合治疗的重要组成部分，而铂类药物和5-氟尿嘧啶则是其常用的化疗药物。
奥沙利铂和顺铂是铂类药物中常用的两种，它们分别通过与DNA结合抑制DNA合成，从而导致肿瘤细胞凋亡。
5-氟尿嘧啶则是一种抑制胸苷酸合成的抗代谢药物，通过干扰肿瘤细胞的核酸代谢来发挥治疗作用。
奥沙利铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶在结直肠癌治疗中的应用疗效备受关注，因其具有良好的疗效和耐受性，已成为临床上常用的治疗方案之一。
本文将对这一联合治疗方案的应用疗效进行深入分析，为临床治疗提供更多的参考。
二、奥沙利铂与顺铂联合5-氟尿嘧啶在结直肠癌治疗中的应用1. 药物治疗机制（1）奥沙利铂奥沙利铂是一种铂类化合物，通过与DNA结合形成DNA加成物，抑制DNA合成并诱导细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。
奥沙利铂主要用于结直肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的治疗，具有较好的疗效和耐受性。
（2）顺铂顺铂也是一种铂类化合物，与奥沙利铂类似，通过与DNA结合抑制DNA合成，从而阻断肿瘤细胞的增殖和生长，达到抗肿瘤的目的。
顺铂广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，包括结直肠癌、卵巢癌和头颈部肿瘤等。
（3）5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶是一种抗代谢药物，主要通过对胸苷酸合成的抑制来发挥抗肿瘤作用。
它是结直肠癌的常规化疗药物之一，通常与其他化疗药物联合应用，如奥沙利铂和顺铂等，以达到更好的治疗效果。
5-氟尿嘧啶免疫调节作用研究进展
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5-氟尿嘧啶衍生物的抗癌活性研究
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第２ ５卷 第 １ 期 ２０ 年 ３月 ０８
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摘要 ： ５一氟尿 嘧啶 （ ５一Ｆ ） 临床 上 广 为应 用的一 类抗 瘤谱 广 、 ｕ是 有效 率 高的抗癌 药物 ， 对肿 瘤 具 有 明显的抑 制作 用 ， 其 毒 副作 用 强 ， 正 常细胞 杀伤 严 重 。 因此发 现 高效 、 毒 的 ５一氟尿 嘧 但 对 低 啶衍 生物 受到科 学界 广泛 关 注 ， 此 对 ５一氟尿 嘧啶 衍 生物 的抗癌 活性研 究做 一综述 。 借
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5-氟尿嘧啶化疗耐药的研究进展
5-氟尿嘧啶化疗耐药的研究进展丁欣;陈国江【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2017(044)006【摘要】5-氟尿嘧啶(5-FU)自1957年问世以来,已被广泛应用于胃肠、头、颈、胸和卵巢等部位恶性肿瘤的治疗.作为嘧啶类似物,5-FU通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢产物整合到DNA和RNA中发挥抗癌作用.5-FU单药或联合用药虽至今仍用于胃肠道恶性肿瘤的一线治疗,但因患者易对其产生耐药性而使总体有效率降低.5-FU化疗耐药可能源自于酶的异常、基因异常和肿瘤微环境异常等因素.本文对5-FU作用机制及其化疗耐药机制的研究进展做一综述.%5-Fluorouracil(5-FU)has been widely used to treat gastrointestinal,head,neck,chest and ovarian malignant tu-mors since 1957. As an analogue of pyrimidine,5-FU plays anti-cancer roles by inhibiting thymioylate synthase and integrating its me-tabolites into DNA and RNA. Although 5-FU is one of the first-line therapeutic compounds for gastrointestinal malignant tumor as a sin-gle drug or in combination with other drugs,its effectiveness is hindered by its low efficiency,which may be due to chemotherapy re-sistance. 5-FU chemotherapy resistance may stem from enzyme abnormality,genetic abnormality and tumor microenvironment. In this paper,we make a review about 5-FU actions and the mechanisms underlying chemotherapy resistance.【总页数】4页(P491-494)【作者】丁欣;陈国江【作者单位】100850 北京,北京军事医学科学院基础医学研究所;100850 北京,北京军事医学科学院基础医学研究所【正文语种】中文【中图分类】R979.19【相关文献】1.直肠癌化疗对5-氟尿嘧啶耐药者二氢嘧啶脱氢酶基因表达水平及突变的影响 [J], 赵雪晴;李全;钱世宁;李鹏飞2.自噬促进结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶及顺铂的化疗耐药 [J], 周川人;姚菲;黄晓颖;周艳玲;王强;龙辉;吴清明3.沉默circPVT1对5-氟尿嘧啶耐药胃癌细胞化疗增敏作用及机制研究 [J], 左兴盛;宋志玉;贾海盼;付中华;王振基;马培志4.开普拓联合5-氟尿嘧啶治疗对5-氟尿嘧啶耐药晚期大肠癌的临床效果 [J], 王建军;刘大晗5.直肠癌化疗对5-氟尿嘧啶耐药者二氢嘧啶脱氢酶 [J], 李全;李鹏飞;钱世宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
5-氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展
参考文献
［】Ｄａｉｌ ｎ ｌ Ｐｕ ａｋｎ ａｒ ｋＧ Ｊ １ ｎｅ Ｂ ｇｅ ｙ ａｌＨ ｒｉ， ｔｃ Ｐ ｉ ｏ ｃｉｎ ａｄ ｃｉｉａ ｓ ａ ｇｅ［．Ｎ Ｕ Ｖ Ｅ ａ ｃｒ ０ ３３： ｆａｔ ｎ ｌ ｃｌ ｔ ｔ ｉ Ｊ ＡＴ ＲＥ ＲＥ ＩｗＳ Ｃ ｎ ｅ， ０ （） ｏ ｎ ｌｅ ｓ １ ２
３５ Ｆ 一 ｕ辅 助药 物
对 ５ 氟 尿嘧啶进行化 学修饰的研究是抗肿 瘤药物研 究 中最 一 活跃 的领域之一 。多年来 ， 了能更好地发挥 ５ 为 一氟尿嘧啶 的抑癌 作用 ， 研究者对 ５ 一氟尿嘧啶化学修饰进行了大量 的研究 。 ５ 氟 在 一
尿 嘧啶上 引入一些取代基， 以减少首过代谢， 可 增强 亲脂 性， 有利 于
５ 一氟尿 嘧啶的吸收， 高疗效 。现在每年都有 多种新的 ５ 氟 尿嘧 提 一 啶衍生物 的报道 。例如 ， 用短肽 、 小分子氨基酸 、 葡萄糖苷修饰 ； 通 过与天然 的或合成 的高分子化合物与之连 接； 引入 有机磷化合物 ； 在分子 中引入稳定氮氧 自由基 ； 子上引入 卟啉环等等 ， 在分 均取得 了一定的成果 ， 以克服吸收差 ， 可 保证了低毒性 ， 中有些药物已经 其
理 工科研 叠
５ 氟尿嘧啶应用及其辅助药物研究进展 一
杨 颖 ［ １ ］ 闭
（ 】 宁师范大学生命科 学学院 辽 宁－ 【辽 １ 大连 １６２ ； １０９ ［ 辽 宁省教 育厅 生物技 术 与 药物研 发 重点 实验 室 辽 宁・ ２ ］ 大连
中 图 分类 号 ： ４ ３７ Ｒ ７ ．３ 文 献 标 识码 ： Ａ
５Ｆ 一 ｕ的药效 ， 人们采 用了一些 ５ Ｆ 联合药物使用 的方案 ， 一ｕ 或使用 多种辅助药物开发的新技术等提 高其用药的准确性 ， 克服 了 ５ 氟 一 尿嘧啶本身 的一些缺点 ， 使其在临床上得 到较好的应用。 随着对 ５ 一 氟尿嘧啶相关研究 不断深入 ， 寻求更好 的 ５ 氟尿 嘧啶辅 助药物逐 一
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展
5-氟尿嘧啶的合成工艺研究进展作者：凡长坡来源：《科学导报·学术》2020年第51期【摘要】5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法。
本文通过查阅文献资料，总结了5-氟尿嘧啶缩合环化法、直接氟化法及其他方法的合成工艺及具体途径，旨在为5-氟尿嘧啶的合成提供参考。
【关键词】5-氟尿嘧啶;合成;工艺;研究进展5-氟尿嘧啶，分子式为C4H3FN2O2，一种嘧啶化合物衍生物，也是抗代谢药物的一种，主要用于恶性肿瘤疾病的治疗，且抗肿瘤谱较为广泛[1]。
5-氟尿嘧啶在体内首先反应成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制DNA的合成，也可反应生成氟尿嘧啶核苷，参与正常RNA的合成，进而抑制蛋白质的合成。
5-氟尿嘧啶在抗肿瘤治疗中主要作用于细胞繁殖的S期，对其他阶段细胞繁殖影响较小。
5-氟尿嘧啶容易通过血脑屏障，也容易进入脑组织及肿瘤转移灶。
5-氟尿嘧啶的代谢产物主要有原型、二氧化碳和尿素。
其中原型主要和尿液一起排出体外，其他代谢产物最终生成二氧化碳和尿素，分别经呼吸系统和尿液排出。
5-氟尿嘧啶难以从外界环境中提取制备，以化工合成为主。
通过查阅文献资料可知，5-氟尿嘧啶的常用合成工艺有缩合环化法、直接氟化法及其他方法[2]。
本文对5-氟尿嘧啶合成工艺做出如下概述。
1 5-氟尿嘧啶的理化性质及作用机制5-氟尿嘧啶为白色粉末或白色结晶性粉末，难溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，不溶于苯、氯仿以及乙醚等溶剂，没有臭味，略有苦味。
5-氟尿嘧啶的熔点为282℃，紫外在265或266nm处有最大吸光度。
5-氟尿嘧啶是嘧啶类的氟化物，属于抗代谢、抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷酸，干扰DNA合成，对RNA也有一定的抑制作用。
临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。
副作用有胃肠道反应，有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻，严重者有血性腹泻或便血，应立即停药。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
随着医学科学的不断发展，抗肿瘤药物的研究取得了显著的进展，为癌症患者带来了新的希望。
本文将探讨抗肿瘤药物的研究进展以及在临床应用中的情况。
一、传统抗肿瘤药物在抗肿瘤药物的发展历程中，传统药物如化疗药物曾经是主要的治疗手段。
化疗药物通过干扰细胞的生长和分裂来发挥作用，但其副作用较大，常常对正常细胞也造成损伤，导致患者出现脱发、恶心、呕吐、免疫力下降等不良反应。
例如，烷化剂类药物如环磷酰胺，通过与 DNA 发生共价结合，破坏 DNA 的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。
抗代谢类药物如 5-氟尿嘧啶，能够干扰核酸的合成，阻止肿瘤细胞的增殖。
尽管这些传统药物在癌症治疗中发挥了重要作用，但由于其非特异性的作用机制，治疗效果有限，且副作用较为明显。
二、新型抗肿瘤药物1、分子靶向药物随着对肿瘤发生机制的深入研究，分子靶向药物应运而生。
这类药物能够特异性地作用于肿瘤细胞中的靶点，如特定的蛋白质或基因，从而更加精准地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，同时减少对正常细胞的损伤。
例如，针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物吉非替尼和厄洛替尼，在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著效果。
对于 HER2 阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗等靶向药物能够显著提高治疗效果和生存率。
2、免疫检查点抑制剂免疫系统在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。
肿瘤细胞可以通过逃避免疫系统的监视而不断生长。
免疫检查点抑制剂的出现，改变了肿瘤治疗的格局。
PD-1/PDL1 抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活自身免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
CTLA-4 抑制剂如伊匹木单抗，也在黑色素瘤等肿瘤的治疗中显示出良好的疗效。
3、肿瘤血管生成抑制剂肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。
肿瘤血管生成抑制剂能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）等信号通路，阻断肿瘤的血液供应，从而抑制肿瘤的生长。
5-氟尿嘧啶的药剂学研究进展
【 关 键词 】５ 一 氟尿 嘧啶 ；药剂 学 ；给 药 系统
中图分 类号 ：Ｒ ９ ４
文献标 识 码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ６ ７ １ － ８ １ ９ ４（ ２ ０ １ ３ ）０ ８ － ０ ４ ５ ０ － ０ ２
５ 一 氟尿嘧 啶（ ５ 一 ｌ ｆ ｕ ｏ ｒ ｏ ｕ ｍ ｃ ｉ ｌ ，５ － Ｆ ｕ ） 为 嘧啶类 的氟 化物 ，其结 构见 图 １ ，略溶 于水 ，为时 间效应性 抗代谢 类抗 肿瘤 药 ，是治疗 实体 肿瘤的 首选药物 。含 ５ 一 Ｆ ｕ 的高分子抗 肿瘤药物 已应用于多 种癌症 的治疗 ，也 可作为放射 化疗的增敏 剂 ，局部应用 还可治疗基底 细胞癌 和某些恶性 皮肤病 。 】 。 当药物在有 效剂量时 ，对 正常细胞也有一定 的损害功 能，
剂 按适 当 的 比例 混合 ， 自发形 成的 各 向同性 ，透 明 ，热力 学稳 定 的
分散 体 系 。张宁 宁等 优化 ５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化乳剂 的制 备工 艺 ，并对 其 自 乳 化速 率进 行 测定 ，结果 优化 制备 工 艺条件 下制 得 的５ 一 Ｆ ｕ 自乳 化 乳 剂 历经在 ３ ９ ０ ￣ ４ ２ ０ ｎ ｍ，并 呈正态分 布 ， 自乳化速 率为 １ ５ ｍｉ ｎ ，载药 量 为１ ４ ． １ ％。李 文浩等 制备５ 一 氟尿 嘧啶（ ５ 一 Ｆ ｕ ） 口服 微乳 ，并考 察其 在
４ ５ ０ ・文献综述 ・
Ｍ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ｏ ． ８
５ 一 氟尿 嘧啶 的药 剂学研 究进展
朱 荣 刚 陈 智
（ 济南市第二人民医院 ，山东 济南 ２ ５ ０ ０ ０ １ ）
抗肿瘤药物的研究进展及发展方向-PowerPoint演
抗肿瘤药物的研究进展及发展方向
肿瘤组织十分复杂，包含有各群、各期和各型的肿瘤细胞 。
从发展趋势看，今后治疗癌症将以基因治疗和免疫治疗 为主。
离WHO “六年后攻克癌症”的预言还有4年时间，我们期待 着这一天。
让生命之树常绿
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• 参考书：
•
《药物化学进展》、
•
《药物化学回顾与发展》
彭司勋（院士） 主编
•
•
《药物化学总论》
郭宗儒 编著
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案例学习
• 李某,女，45岁，最近被确诊为乳腺癌。
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脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，
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案例学习
• 李某,女，45岁，最近被确诊为乳腺癌。经 活
• 组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并 已转移
• 至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的 切除
• 及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医
生如何
癌症 是由人体中的有害基因造成的，
•
是由人体细胞基因的病变或缺陷引起的。
（有害基因产生异常细胞，又不幸的被复制成两个、多个,
不受控制的自我复制，并使其避免了通常情况下基因对 一个
新组织生长的调控，从而形成了不断生长的肿瘤组织。）
2002年10月7日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是： “细胞程序性死亡”是由基因控制的。对这些基因的研究有助 于发现治疗癌症等疾病的新方法。