肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
抗血管生成治疗实体肿瘤正常化期间微环境对血液灌注的影响
ｄ ｉ １ ． ９ ９ ｊｉｓ ６ ４—１ ４ ． ０ ０ ０ ． ０ ｏ ：０ ３ ６ ／ ．ｓｎ １ ７ ２２ ２ １ ．３ ０ １
研究论著
．２ １５．
抗 血 管 生 成 治 疗 实 体 肿 瘤 正 常 化 期 间 微 环 境 对 血 液 灌 注 的 影 晌
Ｂｒ ｎ ｌ Ｕｎ ｖ ｒｉｙ，Ｕｘ ｒｄｇ ｕ ｅ ｉｅ ｓｔ ｂ ｉ ｅ，Ｍｉ ｄ ｅ ｅ ｄ ｌ ｓ ｘ，ＵＫ
【 摘要 】 目的
研究实体 肿瘤抗肿瘤血管生成治疗作川下 ， 血管正 常化期 肿瘤 血管微 环境动力学参 数 的变化 （ 包括 渗透
率、 水力传导系数 、 胶体渗透压 、 表面积与体积的 比例和血管管径 ） 时血 液灌 注的影响 。方 法 数值模拟肿瘤 血管 止常化期过程
强 梯 度增 大 。 论 抗 血 管 生 成 治疗 不 仪 抑 制 了肿 瘤 血 管生 成 ， 且 随 肿 瘤 血 管 血 液 动力 学参 数 的变 化 ， “ 管 正 常 化 窗 口期 ” 结 而 在 血
改善 了肿 瘤血液动力学环境 ， 有利于其他 治疗肿瘤药物的输运 。抗肿瘤血管生 成和其它方法联合可望有较好的疗 效。
【 ｂｔ ｃ】 ０ ｊｃ ｖ Ｓ ｄ ｅｅｅｔ ｆ ｈｎ ｎ ｉｏｎｉ ｎ ｅｔ ｉ ｌ ｉ ｅ ｍａｉｔ， ｙｒ ｌ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｂｅｔ ｅ ｔ ｙ ｈ ｆｃ ｏ ｃａｇ ｇＭ ｃ ｅｖ ｏｍ ｎ （ｎ ｕ ｎ ｐｒ ｅｂｉ ｈｄａ ｉ ｉ ｕ ｔ ｆ ｉ ｒ ｒ ｃｄ ｇ ｌ ｙ ｕｃ
中的血液灌注 。设 血液为不可压缩牛顿流体 ， 内问质流动遵循 Ｄ ｒｙ 肿瘤 ａｃ 定律 ， 管内流量用扩展 的 Ｐ ｉ ｕｌ 定律 ， ｏ ｅｉｅ ｓ ｌ 跨壁流量采用 Ｓａｌ ｇ定律 。 差分迭代法数值计算肿瘤血液灌注组织 问质压强。结果 ｔｉ ｒｎ 在“ 血管正常化窝 口期” 肿瘤组织 问质压强下 降 ， ， 压
肝癌的靶向药物治疗新进展
肝癌的靶向药物治疗新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和复发性。
传统的治疗方法如化疗和手术切除存在一定的局限性。
然而，随着科技的不断发展，肝癌的靶向药物治疗逐渐成为治疗肝癌的新选择。
本文将介绍肝癌靶向药物治疗的新进展。
一、肝癌的靶向治疗方法肝癌靶向治疗是根据肿瘤发生和发展的分子机制进行治疗，通过针对肿瘤细胞内特定分子靶点进行干预，以达到治疗效果。
目前常用的靶向治疗方法主要包括抗血管生成疗法、表面受体抑制剂和细胞信号转导抑制剂。
1. 抗血管生成疗法抗血管生成疗法是通过靶向抑制肝癌血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
其中最常用的药物是“索拉非尼”，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号通路，阻断血管生成。
2. 表面受体抑制剂表面受体抑制剂主要作用于肿瘤细胞表面的特定受体，通过靶向抑制特定受体的信号转导途径，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
常见的表面受体抑制剂包括“索拉非尼”和“阿法替尼”，它们能够抑制肝癌细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，阻止肿瘤细胞的增殖和转移。
3. 细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂主要是干扰肝癌细胞内的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移。
常见的细胞信号转导抑制剂包括“埃克替尼”和“吉非替尼”，它们能够靶向抑制肝癌细胞内关键信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），从而达到抑制肿瘤的目的。
二、肝癌靶向药物治疗的新进展肝癌靶向药物治疗在近年来取得了一系列新的进展，不断提高了肝癌的治愈率和生存率。
1. 结合多靶点的综合治疗近年来，研究人员发现肝癌的发生和发展通常与多个信号通路的异常活化有关，单一靶点的治疗效果有限。
因此，结合多个靶点进行综合治疗成为一种新的策略。
通过联合应用不同的靶向药物，可以同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。
研究结果显示，结合应用索拉非尼和埃克替尼的联合治疗在不同程度的抑制肝癌细胞增殖和转移中显示出较好的疗效。
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
假说探索循证抗血管生成治疗之路在何方
逆转倍数*
0.75μmol/L阿帕替尼 1.5μmol/L阿帕替尼 3.0μmol/L阿帕替尼
35
32.9
30
ABCB1过度表达的细胞
25
ABCG2过度表达的细胞
阿帕2替0 尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白
的外1排5 作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性
化疗
肿瘤血管正常化
连续的抗血管生成治疗
如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药 物的摄取血管率。
在化疗间歇期使用抗血管生成药物抗，血管有生助成于治在疗 血管正常化的时间窗内加强化疗药 化疗间歇期治疗
物的递送，未降治疗低的不肿瘤良反应。但是肿瘤这血种管正治常疗化 方案肿可瘤血能管会的再促生进长 肿瘤肿细瘤胞血管的再恢次正复常，化所以 要谨慎化疗选择。
Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605–622
肿瘤血管正常化存在剂量依赖性， 用药需选择20 最佳剂量
阿西替尼 4.5ug/kg
与对照组相比，给药后24-54h， 肿瘤内供氧情况无显著变化
阿西替尼 36ug/kg
与对照组相比，给药后27-48h 肿瘤内 供氧情况显著改善，在30h时达到最优
PFS（月） 4.4 2.6 1.7 5.9
OS（月）ຫໍສະໝຸດ Ref.4.7Kindler et al. 2010
2.1
Glantonio et al. 2007
2
Sandler et al. 2006
NS
Reck et al. 2010
子宫颈癌+化疗
抗肿瘤血管药物治疗肿瘤
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成药物治疗肿瘤摘要：肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。
学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
其中恶性肿瘤对人体危害极大，它具有侵袭性，浸润性生长的特点，可以通过侵袭性生长侵害人体正常器官，造成多个系统的疾病。
绝大多数肿瘤患者最终死于转移瘤的生长和毒副作用, 因此对肿瘤侵袭和转移的早期诊断和合理治疗是恶性肿瘤治疗取得成功的关键。
【1】恶性肿瘤侵袭性生长和转移是一个依赖于血管的过程, 当肿瘤体积大于2mm3时, 维持其继续生长依赖于新生血管的生成, 新生血管把肿瘤细胞和循环系统直接联系起来, 使得供肿瘤生长的物质交换得以进行, 同时新生血管还可以作为肿瘤转移的通道。
因而研究肿瘤血管的生成以及针对肿瘤血管的生成进行治疗对恶性肿瘤的治疗效果有重要意义，已成为研究的热点。
【2】肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式诱发体内多种细胞因子参与产生一系列级联反应的过程。
【3】肿瘤血管的生成是有一系列级联反应所致, 这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子二者之间的平衡状态。
当二者间的平衡状态被打破, 血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时, 肿瘤血管便开始形成。
【2】血管生成促进因子包括：1.血管内皮细胞生长因子VEGF 它是内皮细胞的特异性有丝分裂原, 是促血管生成活性最强并在新生血管中对血管内皮细胞具有抗凋亡作用的一种因子，2.碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) bFGF在体内分布广泛参与了胚胎发育、血管生成、肿瘤生长等多项生理及病理过程。
bFGF可促进内皮细胞有丝分裂、刺激内皮细胞分泌胶原酶和u- PA ( 尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活因子) 、诱导内皮细胞的增殖和迁移。
3.基质细胞衍生因子( SDF- 1) 基质细胞衍生因子( srtom al- der ived factor- 1, SDF - 1) 又名CXCL12, 可以促进肿瘤血管新生。
毛振彪：肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化
肿瘤治疗的新思路：抗血管生成与肿瘤血管正常化南通大学附属医院消化内科毛振彪肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即从无血管的缓慢生长阶段转变为有血管的快速增殖阶段，血管生成使肿瘤能够获得足够的营养物质，是促成上述转变的关键环节。
如果没有血管生成，原发肿瘤的生长不会超过 1~2 mm3。
肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因，而在肿瘤发生侵袭转移的多步骤过程中，血管生成均发挥着重要作用。
与传统的抗癌治疗相比，抗血管生成治疗具有许多优点：（1）正常成年人的血管形成基本停止，内皮细胞常处于不分裂状态，只有在妊娠、月经周期、炎症、外伤和肿瘤等特殊情况，血管形成才被启动，因此，抗血管生成治疗对正常内皮细胞影响不大，具有良好的特异性；（2）血管内皮细胞暴露在血液中，药物能够直接发挥作用，无需渗透 Endostatin，所用药物剂量小、疗效高；（3）血管内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药；（4）作用具有放大效应，因为一个内皮细胞支持 50~100个肿瘤细胞生长。
一、抗肿瘤血管生成治疗的发展历史1907年，Goldman发现血管围绕着肿瘤生长，提出肿瘤的生长依赖邻近的毛细血管。
1968年，有学者提出肿瘤能产生弥散性血管生成物质促进新血管的生成。
1971年，Folkman首次提出肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成是遏止肿瘤生长的有效策略。
1987年，Folkman和他的同事从肿瘤细胞中分离出第一个血管生成因子即成纤维细胞生长因子。
这激起了科学家对促血管生成因子（pro-angiogenesis factor）与血管生成抑制因子（anti-angiogenesis factor）的积极探索。
贝伐单抗（Avastin）于2004年2月获美国FDA批准用于临床。
2005年9月重组人血管内皮抑素（恩度）得到SFDA的批准。
自此，抗血管生成治疗的理论由实验室走入临床。
二、肿瘤血管生成的调控Folkman 曾提出在肿瘤发生和发展过程中的存在"血管生成开关机制"，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。
肿瘤血管病变与血管正常化研究进展
管 修 复 的 全新 阐述 。血 管稳 态 失 衡 与 血 管 重 构是 肿瘤 血 管 病 变 的关 键 ， 其 中 肿 瘤 血 管 修 复 既 是 维 持 血 管 稳 态 的 适 应 性 生 理 过 程 又 是许 多肿 瘤 血 管 疾病 共 同 的关 键 病 理环 节 。传 统 抗 肿 瘤 血 管 治 疗 通 过 破 坏 肿 瘤 血管 进 而 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 而 肿 瘤 血管正常化则通过修复肿瘤血管 来改善肿瘤微环境 ， 影 响 肿 瘤治疗 ， 抑 制 肿 瘤 转 移 。肿 瘤 血 管 正 常 化 是 传 统 肿 瘤 抗 血 管
使 肿瘤 组 织 产 生 耐 受 ， 激 活 其 他 途径 的血 管 生 成 方 式 ， 从 而 使 肿 瘤 组 织 内 的血 管 生成 模 式 改 变 ； ②脯氨酸 羟化酶 ２ （ ｐ ｒ ｏ ｈ ｎ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｓ ｅ ２ ， Ｐ ＨＤ２ ） 。Ｐ ＨＤ２ ， 也 有 研 究 者称 Ｅ Ｇ Ｌ Ｎ１ ， 是 内 皮
细 胞 上 的 一种 氧 感 受 酶 。 当组 织 氧 含 量 充 足 时 ， Ｐ ＨＤ２ 激活，
生 理 分 子 机 制 及 功 能研 究进 展 。 进 而 揭 示 以 肿 瘤 血 管 修 复 为
目 的 的肿 瘤 血 管 正 常 化 治疗 的 临 床 优 势 及 实 践 问题 ， 展 望 肿
点， 在 接 头 处 及 分 支 处 无 固定 形 态 。 由 于 肿 瘤 细 胞 和 基 质 细 胞 对 血 管 的 挤 压 导 致血 管 管 径 不 均 匀 。肿 瘤 血 管 内 皮 细胞 形
肿瘤血管正常化 基因
肿瘤血管正常化是指通过修复和重建异常的肿瘤血管结构，使其逐渐回复到正常的状态。
这一过程涉及到多个基因的调控和参与。
以下是一些与肿瘤血管正常化相关的基因：VEGF家族（vascular endothelial growth factor family）：包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D等。
它们是一类信号蛋白，能够促进血管生成和血管内皮细胞的增殖。
在肿瘤血管正常化过程中，VEGF家族的基因表达被调节，以影响血管的形成和稳定。
ANGPT（angiopoietin）家族：包括ANGPT1和ANGPT2等。
ANGPT1促进血管的正常化和稳定，而ANGPT2则参与血管再建和重塑过程。
TSP（thrombospondin）家族：包括TSP-1和TSP-2等。
这些基因编码的蛋白能够抑制肿瘤血管的形成和生长，促进血管的正常化。
HIF（hypoxia-inducible factor）家族：包括HIF-1α、HIF-2α等。
这些基因参与调节细胞对缺氧的应答，对血管生成和血管稳定性有重要影响。
转化生长因子-β（TGF-β）家族：包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等。
通过调节间质细胞和内皮细胞相互作用，这些基因在肿瘤血管正常化中起到重要的调控作用。
除了以上基因，还有一些其他基因在肿瘤血管正常化中发挥作用，如PDGF （platelet-derived growth factor）家族、Notch家族等。
这些基因通过复杂的信号传导网络相互作用，共同调控肿瘤血管的形成和稳定。
值得注意的是，肿瘤血管正常化的相关基因研究仍处于不断深入的阶段，还需要更多研究来明确其具体的调控机制。
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Willett研究
率增加，IFP降低了 • 评价-贝伐单抗能够修剪肿瘤血管，使残留的肿瘤血管在
结构和功能上出现正常化
内皮抑素（恩度）
内源性血管生成抑制因子，胶原ⅩⅧ的剪切片段； 内皮抑素以内皮细胞为靶细胞，不会导致骨髓抑制和胃肠道反
肿瘤血管正常化
• 肿瘤的血管分布存在异质性，肿瘤细胞的供血必 然不均匀，部分肿瘤细胞处于缺氧状态，对化疗 药物敏感性下降，这一特点限制了抗肿瘤化疗药 物的疗效
• 最有效的抗肿瘤化疗要使得每一个肿瘤细胞都能 充分接触细胞毒性药物并且产生最大的细胞毒效 应。
• 肿瘤血管正常化，可以改善肿瘤血管壁的结构及 其外周细胞的功能，有能力抵御肿瘤细胞的侵袭
肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤 的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。
肿瘤血管生成五种方式
血管生成（angiogenesis）即肿瘤组织在原有微血管网的基础上通过 “芽生”方式形成新血管；
血管发生（vasculogenesis）即血液或骨髓来源的内皮祖细胞形成新 血管；
肿瘤治疗的新思路：
抗血管生成与肿瘤血管正常化
抗肿瘤血管生成治疗的发展史
肿瘤的生长依赖邻近毛细血管（ 1907，Goldman） 肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断肿瘤血管生成能遏
止肿瘤生长 （1971，Folkman） 分离出第一个血管生成因子（FGF） 贝伐单抗（Avastin）获美国FDA批准上市（2004） 重组人血管内皮抑素（恩度）获SFDA批准（2005） 抗血管生成治疗与放、化疗联合治疗产生协同作用，提出
血管套叠（intussusception）即间质组织掺入到已有的血管参与肿 瘤血管的构成；
马赛克血管（mosaic vessel）即内皮细胞和分散的肿瘤细胞本身相 间排列组成血管；
血管生成拟态（vasculogenic mimicry）即肿瘤细胞模拟并取代内皮 细胞形成管腔样结构, 407(6801): 249-
肿瘤血管正常化的理论（ Jain ）
肿瘤血管生成
肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠 状态。
当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产 物的排出就出现不足。
一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变 为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。
抗血管治疗促进血管正常化机理
合理使用抗血管生成药物重新恢复促血管生成因子和血 管生成抑制因子间的平衡就可使肿瘤的血管系统趋于正常。 如果血管抑制因子占优势会使血管退化乃至肿瘤消退。这 种动态变化机理尚未阐明。
抑制VEGF信号传导通路? Ang-1的上调和基质金属蛋白酶的激活
跨血管NO梯度的产生？
• 局部晚期的直肠癌患者进行术前新辅助放化疗 • 治疗方案-贝伐单抗（5 mg/kg，每2周一次）1周期后，再
联合5-FU方案与放疗治疗3个周期，7-9周后进行手术 • 评价疗效-PET，血循环中的内皮祖/干细胞和内皮细胞、
血浆VEGF，组织IFP
研究结果
• 肿瘤明显缩小，肉眼未见肿瘤 • 第12天肿瘤血容量、血管密度下降，周细胞覆盖血管的比
肿瘤“血管正常化”的检测标准
氧分压上升 组织间质压下降 血管通透性降低 血管基底膜增厚 血管周细胞覆盖率增加 乏氧细胞比例降低
J Clin Oncol, 2005, 23 (31) : 8136-8139
贝伐单抗（Avastin）
抗VEGF的人源化抗体（IgG1） Avastin 联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于一线治疗晚期
. 257
血管微环境改变 的病理作用
• 无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，分支过多
• 血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙 增宽, 有很多开口
• 血管泄漏增加，打破血管渗出与淋巴回流之间的平衡，组 织间流体静力压升高
• 导致血流紊乱、酸性物质堆积，损害血流灌注，阻碍药物 输送和扩散
肿瘤血管的特点
肿瘤血管功能正常化
Jain R K ， Science, 2005, 307 (5706) : 58-62
肿瘤血管功能正常化
乏氧细胞比例降低（PIMO）
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011
肿瘤血管结构正常化
肿瘤血管功能正常化
改善了肿瘤的乏氧 增加了放疗、化疗的敏感性
1、肿瘤血管表现为 高度无序、迂曲、 膨胀、粗细不匀, 分支过多等。这种 分布状态可导致血 流紊乱、缺氧及酸 性物质堆积区形成 。
恶性循环
恶性循环
2、管壁细胞间隙 增宽, 内皮细胞表 现为形态异常、重 叠生长、突入管腔 等, 这些改变导致 肿瘤血管泄漏增加 ，IFP增大。
恶性循环
3、血管通透性增加以及较差的淋巴回流导致肿瘤组织 间流体静力压升高，进一步有损于肿瘤的血流灌注。
抑制G蛋白信号转导调控因子5（Rgs5）
Winkler F, et al . Cancer Cell, 2004,6(6): 553563 KHaasmhziawhagJi, Se,t eatl a.lN.atNuarte,Me2d0,082,00485,3(1741(933))::421505--414. 257.
• 肿瘤微环境趋向正常化后，肿瘤间质压力下降， 驱使肿瘤细胞淋巴转移的动力因素解除
肿瘤血管结构正常化
----------Winkler F ，Cancer Cell [J].2004;6: 553-
肿瘤血管结构正常化
血管周细胞覆盖率增加（α-SMA)
Cancer Cell 19, 31–44, January 18, 2011