直肠癌的分子靶向治疗药物(口服) - 易瑞沙 IRESSA (别名 吉非替尼Gefitinib或Geftinat)(主要针对肺癌
Geftinat
原产地英文商品名：Geftinat
原产地英文药品名：吉非替尼( Gefitinib )
中文参考商品译名：易瑞沙( IRESSA ) 艾瑞沙
份子结构名：
包装规格及销售价：0.25g/片*30片/瓶
计价单位：瓶
产地国家：印度
生产厂家：Natco Pharma Ltd
适应症：局部晚期或转移性非小细胞肺癌
扩大适应症：其他实体癌
易瑞沙处方资料
易瑞沙薄膜衣片
Iressa
成分：吉非替尼Gefitinib
包装/剂型：薄膜衣片0.25g x 30 片
性状
吉非替尼的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式为：C22H24ClFN4O3，分子量为：446.90。
本药为褐色圆形薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"。
药理作用
吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。
吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者：
IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁] ；n＝209)。
IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁]；n＝216)。
两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。
疗效结果对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。
a 在IDEAL1试验中，无论是250 mg还是500 mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg为27.5%：9.6%，500 mg为27.5%：11.1%)，未调整的比值比(两组合并)为3.27，p=0.002。在多变量分析时，调整了性别，组织学和身体状况后，这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为2.13，p=0.068)。
b 基于症状改善可评估人群(250 mg，n=67；500 mg，n=73)。
+ 数据截止时仍在继续。
FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。
NC未计算。
PFS无进展生存。
安全性
本品的安全性情况在两项研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见“不良反应”)。
结论
临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到
持续的客观缓解。
在中国进行的临床研究在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250 mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。
共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250 mg，受试者的人口学和疾病特征情况如下：
男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ；
年龄均数(标准差)为56.5岁(11.3)，中位数为57岁，范围(最小值，最大值)在31.0-84.0岁。
年龄组情况：18-60岁组有91人(57.2%)，60-70岁组有46人(28.9%)，70岁以上组有22人(13.8%)。
吸烟状况：不吸烟者有90人(56.6%)，曾吸烟者有37人(23.3%)，偶尔吸烟者有3人(1.9%)，经常吸烟者有29人(18.2%)。
组织学分型：鳞癌有29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大细胞癌有1人(0.6%)，腺鳞癌有7人(4.4%)，细支气管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。
入选时非小细胞肺癌状态：局部晚期MO有26人(16.4%)，转移性M1有133人(83.6%)。
WHO体力状况：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。
其中在入选前曾接受过1个化疗方案治疗的受试者有75名(47.2%)，2个及3个以上(含3个)化疗方案治疗的受试者分别为50名(31.4%)和34名(21.4%)。对于159名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。
以下为疗效总结：
客观缓解率为27.0%，
95%可信区间为20.3-34.7%，
中位PFS为97天，
95%可信区间为67-120天，
中位生存期为11.1月（生存期数据截止至2004年11月22日）。
在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况如下表，类似的差异性同样见于其他国际临床研究。尽管在某些亚组的受试者数不够多，但吉非替尼对这些受试者的效果和预期的相一致。
安全性
吉非替尼的总体耐受性良好。大部分不良事件为轻度，无需处理。超过10％的受试者报告的不良事件为皮疹(44.0%)、皮肤瘙痒(15.7%)和腹泻(11.3%)。所出现的不良事件严重程度及发生频率与在其他临床研究中观察到的相一致。
药代动力学
静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时。吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10剂给药后达到稳态。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在2-3倍范围之间。
吸收
本品口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3-7小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59％。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。
分布
在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400 L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为90％。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要是CYP 3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6(见“药物相互作用”)。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。
在人血浆中鉴别到的主要代谢物是O-去甲基吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性不太可能有显著作用。
消除吉非替尼总的血浆清除率约为500 mL/分。主要通过粪便排泄，少于4％通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学：在以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族、或肌酐清除率之间有任何关系。
肝功能损害在一项有31名实体瘤患者(他们中肝功能为正常的有14名，中度肝功能损害的有13名，由于肝转移出现重度肝功能损害的有4名)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，日服250 mg本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。4名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能损害的患者中进行本品的研究。
毒理研究
非临床(体外)研究资料表明，吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT 间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。
致癌，致畸和生殖毒性未进行吉非替尼的致癌研究。在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)和裂解试验(体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验)中，吉非替尼未显示基因毒性作用。
在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20 mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)，可对雌鼠排卵产生影响，导致黄体量下降。
在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。
当给予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20 mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂
量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。
适应症
本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
对于化学治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于客观反应率指标而确立的，尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。
对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明：基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。
用法用量
本品的成人推荐剂量为250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。
无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。
剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。
不良反应
最常见(发生率20％以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约8％的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1％。
各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：≥ (greater than or equal to) 10％；常见：≥ (greater than or equal to) 1％且<10% ；少见：≥ (greater than or equal to) 0.1％且<1％；罕见：≥ (greater than or eq ual to) 0.01％且<0.1％；极罕见：<0.01％)。
可出现的不良事件总结如下：
消化系统：多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。
常见恶心，主要为轻度(CTC1级) ；呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级) ；厌食，轻度或中度(CTC1或2级) ；口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级) ；继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。
少见胰腺炎。
皮肤及附件：多见皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC1或2级) ；脓疱性皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。极罕见中毒性表皮坏死松懈症和多形红斑的报道，过敏反应，包括血管形水肿和荨麻疹。
代谢和营养：常见肝功能异常，主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC1或2级)。
全身：常见乏力，多为轻度(CTC1级) ；脱发；体重下降；外周性水肿。
眼科：常见结膜炎和睑炎，主要为轻度(CTC1级) ；弱视。
少见可逆性角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常。
极罕见角膜脱落；眼部缺血/出血。
血液和淋巴：常见出血，如鼻衄和血尿。少见在服用华法林的一些患者中出现INR(International Normalised Ratio)升高及/或出血事件；出血性膀胱炎。
呼吸：常见呼吸困难。少见间质性肺病，常较严重(CTC3-4级。在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药，上市后使用中，约有158348名患者接受了本品治疗，在日本以外的地区，包括约92821名患者，间质性肺病总的发生率约为0.28％，在日本其发生率约为1.70％，包括约65527名患者，数据截至2004年6月2日)，已有致死性病例的报道。
禁忌症
已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。
警告
注意事项
接受本品治疗的患者，偶尔观察到发生间质性肺病，患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并报告有死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。
处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。
已观察到无症状性肝转氨酶升高。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。
已报道在服用华法林的一些患者中出现INR(International Normalised Ratio，国际标准化比率)升高及/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：
任何眼部症状；
严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食；
这些症状应按临床需要进行处理。
随机对照试验证明，在晚期非小细胞肺癌患者中将本品和以铂类为基础的标准两药联合化疗方案合用，不会有额外的益处。因此，本品应单用于既往接受过细胞毒性化疗的非小细胞肺癌患者。
在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，33名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患者有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。接受本品治疗的成年非小细胞肺癌患者脑出血风险不太可能增高。
对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠期使用：目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸形，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸形。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。
哺乳期使用：在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20 mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。
儿童用药
目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
药物相互作用
对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。
以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别：
影响吉非替尼的药物：已证明的相互作用- 抑制CYP3A4的药物：在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP 3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。
升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47％，这可能降低吉非替尼疗效。
利福平：在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83％。
理论上可能有相互作用的药物- 其他CYP 3A4诱导剂：诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP 3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。
吉非替尼对其他药物的作用：已证明的相互作用- 通过CYP 2D6代谢的药物：在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35％。吉非替尼与其他由CYP 2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。
理论上可能有相互作用的药物- 华法林：虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。
药物过量
对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，现在尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000 mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。
贮藏/有效期：30°C以下保存。有效期24个月。
易瑞沙常见问题答案(FAQ)
1．问：易瑞沙是什么？
答：易瑞沙（Iressa），通用名：吉非替尼（Gefitinib），是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，1994年发现ZD1839分子，后续的研究发现ZD1839分子可以抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。值得提出的是，FDA这一决定是在Iressa刚完成II期临床试验，III期临床试验尚未完成的情况下批准的。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。
2．问：哪些肺癌病人适宜用易瑞沙治疗？
答：易瑞沙主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
3．问：在什么条件下易瑞沙对肺癌的治疗效果好？
答：目前临床研究结果表明，易瑞沙对东方人种（亚洲人为主）、女性、非吸烟者、肺泡细胞癌或腺癌患者的疗效较高。
4．问：易瑞沙对腺癌的疗效高，那么患肺鳞癌或其它非小细胞肺癌的病人服用易瑞沙有效吗？
答：易瑞沙对肺鳞癌的疗效较腺癌和肺泡癌的低。但根据病人实际情况选用易瑞沙治疗后，仍有部分肺鳞癌和其它非小细胞肺癌的病人在服用易瑞沙后可观察到明显疗效。
5. 问：英国阿斯利康的易瑞沙与印度产的易瑞沙有什么区别？
答：吉非替尼/Gefitinib（易瑞沙/Iressa）是英国阿斯利康制药有限公司研发的抗癌新药，经国家食品药品监督管理局批准用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。来自印度的易瑞沙仿冒品未在中国进行临床验证和任何质量检验，未取得中国药政部门的生产或进口批准，系通过非法的渠道流入中国，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款属假药。
6．问：什么情况下选择易瑞沙治疗，什么情况下选择化疗？
答：这是经常令病人困惑的一个问题。目前研究结果表明两者同时使用与单药治疗的有效率无明显差别，故不主张同时联用。易瑞沙现被批准是二线治疗肺癌，主要用于化疗失败后的晚期肺癌，在某些坚决不接受化疗或是对化疗有禁忌的病人也可作为一线用药。但总的主张先考虑化疗，再考虑易瑞沙治疗。易瑞沙治疗失败后，若病人既往未经化疗且身体状况允可，仍可考虑行全身化疗。我们治疗过坚决不行化疗的病人在服用易瑞沙后肿瘤缩小达到部分缓解或完全消退（完全缓解），但易瑞沙治疗1年后出现耐药，肿瘤进展，再次动员病人行全身化疗后仍明显的有效。
7. 问：易瑞沙何时起效，何时停用？
答：一般在口服1至2周左右就开始见效，因此服用1个月后可初步评价疗效，若有效，应长期继续服用，直至出现肿瘤进展的情况再考虑停用或调整。
8. 问：易瑞沙治疗有效后经济困难能减少用量吗？
答：治疗有效后减量或停用应非常慎重。我们治疗1例在易瑞沙治疗后达到肿瘤完全消退的病人，因经济原因停药后，肿瘤再次复发，重新启用易瑞沙治疗肿瘤再次完全消退。但也有停用后再重新服用无效的病例。
9 问：易瑞沙的副作用是什么，能够在家服药吗？
答：易瑞沙最常见的副作用是腹泻和皮疹，其它有肝功能受损、恶心、呕吐等，但大多数程度轻微，经对症处理后能缓解。另外，在极少数病人中出现间质性肺炎，需要立即住院治疗。建议患者在服药初期在肿瘤专科住院观察，待病情稳定后可返家服药，但仍应定期到医院随诊。
10. 问：易瑞沙引起的间质性肺炎可怕吗？
答：全球因易瑞沙所致的间质性肺炎平均发病率约1%，在中国发病率更低些，只有0.5%。致死病例在日本偶有发生，在我国迄今尚未见报道。我们主张在个别已有肺纤维化、接受过大面积放疗和肺功能严重受损的病人中应慎用易瑞沙，以防止发生致命性间质性肺炎。但在相当一部分晚期肺癌病人本身合并有肺部其它疾病（肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等），肺部易诱发感染，因此不能完全确定所有的间质性肺炎均为易瑞沙所致。
11. 问：肺癌分子靶向治疗的前景？
答：近年来分子靶向治疗新药的陆续上市改变了传统治疗思路和模式，为晚期肺癌患者及家人带来了新希望。分子靶向药物与传统治疗手段的联合，或是不同的分子靶向药物的联用治疗是未来的发展方向。
吉非替尼(Gefitinib)介绍
吉非替尼(Iressa/>Gefitinib，ZDl839，商品名：易瑞沙，Iressa TM)的分子量低，是一种合成的苯胺喹唑啉[4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉][8]，选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性。此药针对多种肿瘤的研究正在进行之中，本综述主要集中在吉非替尼对非小细胞肺癌单药治疗的强大效果。
1．药效学特征
吉非替尼通过与三磷酸腺苷竞争性结合，抑制表皮生长因子受体细胞内的酪氨酸激酶域，从而抑制表皮生长因子受体的活性[10]。它抑制表皮生长因子受体的自磷酸化作用，并阻断下游信号。
● 吉非替尼抑制由癌细胞系(scc)A431鳞形细胞癌中提取出的游离表皮生长因子受体- 酪氨酸激酶，半数抑制浓度(IC50)为23nmol／L[13]。吉非替尼抑制许多培养细胞系中(包括KB 口腔鳞癌，A549肺癌、DUl45前列腺癌和HT29结直肠癌)表皮生长因子受体的自磷酸化作用(IC100为0.16-0.8μmol／L)[14]。
●相对而言，针对其他酪氨酸激酶例如erbB2、KDR、c-flt或丝氨酸／苏氨酸激酶(包括蛋白激酶C，MEK-1和ERK-2)，吉非替尼的抑制活性较低；半数抑制浓度相对表皮生长因子酪氨酸激酶至少要高100倍[11]。
图1．表皮细胞生长因子受体信号转导级联效应以及吉非替尼的作用位点
TNFα：肿瘤坏死因子α；TK：酪氨酸激酶；MAPK：促细胞分裂素诱导的蛋白激酶[11,12]
对下游信号转导的作用
● 离体A431肿瘤异殖模型中[15]，吉非替尼对c-fos mRNA的抑制作用呈剂量、时间依赖关系(通过逆转录聚合酶链式反应测量)。c-fos mRNA在6小时达到最大程度的抑制，大约36小时恢复正常水平。50mg／kg或者200mg／kg的吉非替尼治疗，抑制c-fos mRNA的转录作用分别达到6％和0.4％(对照组)。
● 吉非替尼生长抑制浓度也会抑制人类A431和DiFi肿瘤细胞系(这些细胞系过度表达表皮生长因子受体)促细胞分裂素诱导的蛋白激酶(MAPK)活性[16]。而且在I期临床研究中，接受吉非替尼治疗后的病人皮肤活检较治疗前皮肤活检MAPK的表达显著降低[17]，此降低与增殖细胞数目下降相关(增殖细胞数目下降通过Ki67染色下降以及p27kip1染色增加表示)。
● 在另外一项头颈部SCC细胞系研究中，吉非替尼通过干扰细胞周期蛋白依赖的激酶2 而延迟细胞周期[18]。吉非替尼(浓度未报道)72小时后诱导G1期的完全阻滞(通过双变量5溴-2脱氧尿苷／DNA细胞周期动力学分析决定)，此过程与细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂p27Kipl的上调呈浓度以及时间依赖关系。p27KipI的上调与呈剂量依赖的细胞周期蛋白依赖的激酶2减少同步。
● 吉非替尼也抑制抗凋亡的Akt／神经因子(NF)-κB通路[19]。在非小细胞肺癌PC-9细胞系中，使用吉非替尼(1-100nmol／L)剂量依赖性地抑制了肿瘤坏死因子α诱导的Akt和I-κB 的磷酸化作用。而且，吉非替尼(10-100nmol／L)显著抑制NF-κB的转录活性以及NF-κB寡核苷酸的结合(使用特异的NF-κB寡核苷酸以及质粒进行电动变换分析以及双重荧光素酶
分析)。相反，在吉非替尼耐药的非小细胞肺癌PC-14细胞中，并未观察到这些作用[19]。
● 在另外一项调查中，吉非替尼抑制头颈部肿瘤以及乳腺癌细胞系P21激活的激酶1活性(需要对细胞死亡以及生存的指向)[20]。而且，吉非替尼完全抑制表皮细胞生长因子受体诱导的活动细胞骨架结构的形成，以及这些细胞的体外侵袭(定量数据未报道)。
● 0.5μmol／L吉非替尼几乎完全抑制A431和KB3-1细胞系表皮细胞生长因子诱导的血管生成因子、血管内皮生长因子(VEGF)和白介素(IL)-8[21]。在其他表皮细胞生长因子受体表达的肿瘤细胞系中，以不同浓度的吉非替尼治疗5天[22]，内源性的表皮细胞生长因子、肿瘤坏死因子α(TNFα)以及成纤维细胞生长因子呈浓度依赖性下降：吉非替尼抑制血管生成因子的产生所需要的半数抑制浓度，与抑制细胞生长的半数抑制浓度相近。
● 吉非替尼体内也显示抗血管生成作用[21,22]。在已经建立的小鼠GEO肿瘤异殖模型中应用吉非替尼(1.25-5mg／天腹腔内注射5天，超过2周)，肿瘤诱导的新血管生成减少(通过免疫组化定量分析抗因子VIII相关的抗原-单克隆抗体[22]。应用吉非替尼(浓度未报道)也阻断了小鼠角膜新生血管的形成[21]。
吉非替尼在非小细胞肺癌中的抗肿瘤效果
体外研究
● 高(H226-鳞癌)、中(A549腺癌、H157鳞癌)、低(H322腺癌)表达表皮细胞生长因子受体的非小细胞肺癌细胞系中使用吉非替尼治疗，在0.1-10μmol／L浓度范围内呈现浓度依赖的生长抑制(MMT细胞有效性流式细胞分析确定细胞数量)[23,24]。半数抑制浓度也与人类高度表达表皮细胞生长因子受体的A431 SCC细胞系的半数抑制浓度相似(0.1μmol／L)。
● 这项研究也评价了吉非替尼与其他化疗和放疗联合应用的抗增殖作用[23]。根据等辐射热量分析(CI)方程计算出的联合指数，可以观察到吉非替尼与放疗在所有细胞系中都具有协同效应或附加效应(CI范围从0.51-1.1)。在H226细胞系中，吉非替尼与长春瑞宾或者紫杉醇联合应用表现协同作用(CI<0.5)，而吉非替尼与顺铂联合应用为拮抗作用(CI 1-1.5)[23,24]。
● 吉非替尼在顺铂以及多西紫杉醇耐药的非小细胞肺癌细胞系中也显示一定的抗增殖活性。在正常以及顺铂耐药的PC-9细胞系中，吉非替尼的半数抑制浓度相似(0.02μmol／L)。PC-14细胞系对吉非替尼相对耐药(半数抑制浓度=20μmol／L)：在顺铂耐药、多西紫杉醇耐药的PC-14细胞系中，吉非替尼的半数抑制浓度相似，分别为25μmol／L和23μmol／L[25]。
● 吉非替尼也显示高浓度时增加PC-9细胞系[26]以及其他细胞系[27]的凋亡。PC-9细胞系中[26]，吉非替尼在浓度大于100nmol／L时观察到程序性细胞死亡，但是浓度在3-30nmol ／L时未观察到此作用[通过末端脱氧核苷酸转移酶介导性dUTP切口末端标记染色(TUNEL)以及荧光激活的细胞分类分析]。
体内研究
● 在已经建立好的小鼠非小细胞肺癌肿瘤异殖模型中[28]，吉非替尼(50-200mg／kg／天) 在2周的治疗期间诱导剂量依赖性肿瘤生长抑制。在最大耐受剂量(MTD，150mg／天)，吉非替尼对A459以及SK-LC-16非小细胞肺癌产生70％-80％的生长抑制，对LX-1肺癌产生50％-55％的生长抑制(后者表皮细胞生长因子受体低表达)[28]。
● 吉非替尼也使一些化疗药物对A459以及LX-1肺癌的异殖模型的肿瘤抑制成为可能，28)，一些联合应用使肿瘤消退(见图2)；吉非替尼与紫杉醇或者多西紫杉醇联用尤其有效，部分小鼠肿瘤消失；然而，肿瘤的再次生长使治疗中断。相反，吉非替尼没有改善吉西他滨的活性[28]。
● 在这项研究中，吉非替尼在与其他化疗药物的联合应用时，吉非替尼要比单药最大耐受剂量(150mg／kg)减少超过2倍才能达到最理想的耐受剂量[28]。
● 在小鼠非小细胞肺癌肿瘤异殖模型中，吉非替尼也显示了增强放疗的敏感性[29]。在已经建立的A459、SL-LC-16肿瘤模型中(直径0.4-0.6cm)，分次给予放疗最大耐受剂量(40Gy ／天，持续5天，共2周)，和吉非替尼(150mg／kg)可以联合应用而没有显著的毒性反应。与对照组相比，观察到肿瘤明显消退(达到50％-99％)。
● 在另外一项分析中[26]，也观察到吉非替尼(40mg／kg，皮下注射)使PC-9异殖模型中的凋亡增加[通过末端脱氧核苷酸转移酶-介导性dUTP切口末端标记染色(TUNEL)以及荧光激活的细胞分类分析]。
图2．裸鼠异殖非小细胞肺癌模型(2-3个实验组，每组4只裸鼠)，使用吉非替尼(50.75mg ／kg)单药应用或者与不同的抗肿瘤药物联合应用时针对A459非小细胞肺癌、LX-1非小细胞肺癌的抗肿瘤作用，使用吉非替尼后2-3天测量或者在肿瘤消退的最低点时测量肿瘤[28]
2．药物代谢动力学特征
吸收与分布
● 在大鼠以及狗的研究中表明，吉非替尼的口服生物利用度约为50％，药物广泛分布于身体组织以及器官中[8]。
● 在健康志愿者中口服单一剂达到500mg[30,31]、700mg时[32]，通常3-7小时内达到最大血浆浓度。
● 实体瘤接受Gefitinib 50-700mg，每天1次，持续2周时(n=64，每一剂量组约7-9名病人)，最大血浆浓度以及血浆浓度曲线下面积呈剂量依赖性增长，平均最大血浆浓度为106-2146μg ／L，平均24小时血浆浓度曲线下面积为1670-36077μg.h／L。所有剂量的吉非替尼7-10天达到稳态血浆浓度[32]。
● 日本的实体瘤病人接受吉非替尼方案(50-700mg，每天1次，持续2周；n=31，每一剂量组约4-6名病人)，获得相似的结果。在另外一项调查中[33]，平均最大血浆浓度为74-1251μg ／L，平均24小时血浆浓度曲线下面积为1236-23356μg.h／L。所有剂量的吉非替尼在7-10天达到稳态血浆浓度。
● 与清除半衰期一致(见下)，吉非替尼重复使用下系统的暴露增加。实体瘤病人中，口服单次剂量50mg吉非替尼的平均最大血浆浓度(43μg／L)2周后成倍增长(106μg／L)[32]。平均24小时血浆浓度曲线下面积增长3倍，从563μg.h／L(单次剂量)达到1670μg.h／L(多次剂量重复使用)，达峰时间相同。
● 食物对吉非替尼生物应用的临床作用没有显著影响。在一项交叉研究中，包括18名健康的志愿者，口服单次剂量50mg吉非替尼的平均最大血浆浓度在饱食状态下比空腹状态低(降低34％)，未观察到其他相关的药物代谢动力学的改变[30]。
● 在第2项交叉研究中，25名健康志愿者接受接近于治疗剂量的吉非替尼(剂量250mg)ml[31]，平均最大血浆浓度、平均24小时血浆浓度曲线下面积在饱食状态均增加(达到34％和37％)，但是并不认为这些改变与临床相关。
代谢与清除
● 口服单次剂量50mg吉非替尼的欧洲实体瘤病人的平均清除半衰期为34小时，没有证据表明重复使用会改变清除半衰期[32]。接受50-700mg吉非替尼的病人，每日1次，持续2周，平均清除半衰期为37-65小时(所有剂量平均值为48小时)[32]。在另外一项研究中，日本人的数据与此相似[33]。
● 在服用1-75mg吉非替尼的健康志愿者中，尿中原形吉非替尼<0.5％，表明肾脏清除不是主要的清除途径[30]。
● 吉非替尼在肝脏中通过细胞色素P450酶系统代谢。在健康志愿者的2项交叉研究中[34]，吉非替尼(500mg)的平均最大血浆浓度在和利福平(强大的CYP3A4诱导剂，n=18)同时使用时，下降65％；与伊曲康唑(强大的CYP3A4抑制剂，n=24)同时使用时，增加32％。平均24小时血浆浓度曲线下面积与利福平同时使用时下降83％，与伊曲康唑同时使用时增加58％。
● 在中度肝功能不全的病人，无需调节剂量[35]，34名实体瘤病人中接受250mg吉非替尼每日1次，共治疗28天，肝功能正常患者(n=18)以及由于肝脏转移肝功能中度损害者(n=16)，平均稳态24小时血浆浓度曲线下面积分别为8．8μg.h／L、9.5μg.h／L。相应的最大血浆浓度分别为458μg／L、517μg／L，稳态血浆清除数值为28.7L／h、26.7L／h。
3．与治疗相关的临床研究
吉非替尼单药治疗的有效性已经在非小细胞肺癌的病人中得到证实。主要的临床终点为肿瘤缓解，但由于大多数报告仅为初步报告，有关肿瘤缓解的判断标准尚未提供。根据WHO的标准[36]，完全缓解定义为所有可测的恶性疾病消失超过4周，部分缓解为肿瘤大小减小超过50％超过4周，疾病稳定为病变没有改变(+/-25％)，疾病进展为一处或者多处可测量的病变增加超过25％；客观缓解包括完全缓解和部分缓解。
临床I期研究
口服吉非替尼的抗肿瘤效果在4项临床I期研究结果中报道，这些研究包括非小细胞肺癌的病人和其他一些实体瘤的病人，病人接受吉非替尼间断治疗(接受14天吉非替尼治疗，观察14天[32,33])或者接受28天的连续治疗[37]。病人大部分为接受过大剂量化疗和／或难治性肿瘤，此处仅报道有关非小细胞肺癌的病人口服吉非替尼的抗肿瘤效果。
● 在仅此一项完整发表的研究中[32]，64名实体瘤病人接受间断吉非替尼治疗(50-700mg／天，每一剂量水平7-10名病人)。16名非小细胞肺癌的病人，其中4名(25％)在治疗2-12 周内出现部分缓解(300mg，400mg，525mg，700mg剂量水平)，持续大约2-26+月，其余3名
非小细胞肺癌的病人疾病稳定。
● 另外一项日本的研究中(n=31，23名病人为非小细胞肺癌的病人[33]，病人接受相似的间断吉非替尼治疗方案(50-700mg／天，每一剂量水平4-6名病人)。5名非小细胞肺癌的病人(22％)获得经过确认的部分缓解。这些疗效在剂量水平225mg／天观察到1名病人，400mg ／天观察到1名病人，525mg／天观察到2名病人，700mg／天观察到1名病人，而且分别持续4个月，6+个月，1个月，3+个月和2+个月。
● 其他2项临床I期研究(总共127名病人；50名为非小细胞肺癌的病人)[37]，病人接受吉非替尼连续治疗(150-1000mg／天，每一剂量水平14名病人)。在随访期间，总共随访193个28天的周期(中位数为每一病人2个周期，范围1-8)。在那些非小细胞肺癌的病人中，1名病人确认部分缓解(150mg剂量水平，持续9+个月)，2名病人可测量的肿瘤减小[37]。
治疗肺癌
IDEAL晚期非小细胞肺癌，因其预后差，并发症多，治疗反应差，复发率高，生存时间短而成为临床上极为棘手的问题。传统的化疗方法疗效有限，同时伴有明显的毒副反应，而且非小细胞肺癌常存在原发性耐药或继发耐药，尚未找到克服耐药的有效办法。因而，对晚期非小细胞肺癌的患者化疗失败后感到治疗十分困难。故目前迫切需要寻找新的靶向治疗方法。分子靶向药物治疗非小细胞肺癌是近年发展最快，最具潜力和在国际上广泛受到重视的亮点，分子靶向药物有：吉非替尼ZD1839（Iressa）、OSI774(Erlotinib)、Gleevec(STI571)以及单克隆抗体C225（Cetuximab）、Herceptin等。其中，以Iressa最引人注目。
吉非替尼（ZD1839，Iressa）是首个新型的选择性受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），因其可阻断癌细胞生长和存活相关的信号转导通路从而影响癌细胞增殖、存活及生长过程。吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验（IDEAL 1和IDEAL 2，IDEAL即吉非替尼治疗晚期肺癌剂量评估），是在400多位先前接受过化疗的晚期NSCLC （非小细胞肺癌）患者中，应用不同剂量（250mg/d和500mg/d）的吉非替尼（ZD1839）单药治疗以评估其疗效和耐受性。患者入选条件为IDEAL1：Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，接受过1-2个疗程化疗，≥1个疗程含铂方案，无需有症状；IDEAL2：Ⅲ/Ⅳ期NSCLC，≥2个疗程铂类和泰素帝联合或单药方案化疗，有症状(LCS-FACT-L评分≤24分)。
结果发现：如图1所示250mg/d和500mg/d剂量的吉非替尼在IDEAL 1组患者中的客观缓解率分别达到18.4％和19％，疾病控制率分别达到54.4％和51.4％，全部患者的中位生存时间分别达到7.6和7.9个月；在IDEAL 2组患者中客观缓解率分别达到11.8％和8.8％，疾病控制率分别达到42.9％和36％，全部患者的中位生存时间分别为6.5和5.9个月。患者耐受性好，250mg/d剂量治疗因不良反应停药率IDEAL 1组为2％，IDEAL 2组为1％；500mg/d剂量组分别为10％和5％；吉非替尼250mg/d在IDEAL 1和IDEAL 2组中的药物减量发生率分别为0和1％；500mg/d在两组中分别为11％和10％。两种剂量治疗中均未出现细胞毒药物常见的如脱发、神经病变、粒细胞减少等不量反应。由于NSCLC复发时常
伴有疼痛、咳嗽、呼吸困难等症状，严重影响患者的生活质量，使得人们格外关注临床试验中晚期NSCLC患者症状的改善和生活质量的提高。在本研究中发现,两种剂量治疗4周时使肿瘤缩小80％以上，70％以上的患者达到了部分缓解，40%以上的患者生活质量得以提高（肿瘤缩小+疾病稳定+症状改善），近30％的认为预后不良的患者应用吉非替尼治疗后生存时间超过了一年，68％的患者生存时间超过了150天（不同剂量患者的总体生存率曲线如图2所示），而传统的化疗方案患者平均生存时间仅为2-4个月。
该研究结果证实：吉非替尼(ZD1839，Iressa)在临床上治疗复治的晚期非小细胞肺癌具有显著的抗肿瘤活性，并能改善肿瘤相关症状；治疗中出现的药物不良反应均可耐受，最常见的为轻度（1/2级）皮肤和胃肠道毒副反应。治疗中未出现细胞毒药物最常引起的不良反应，如脱发、神经病变、粒细胞减少或其他血液学毒性反应。两种剂量在IDEAL1和IDEAL2组药物有效性比较未见差异，但吉非替尼(ZD1839)250mg/d剂量组不良反应的发生率低，程度轻。提示吉非替尼（ZD1839）250mg/d可作为医治晚期非小细胞肺癌的一个崭新的重要治疗方法。
基于此项研究，美国肿瘤药物顾问委员会（ODAC）向美国食品药品管理局（FDA）推荐将吉非替尼列入快速批准计划，该计划是批准有前途的治疗药物或方法使患有危及生命疾病的患者能够及早接受治疗，根据这一计划，一种药物可以在所有临床试验尚未完全完成的情况下即被批准应用于临床，但需建立在患者出现良好治疗反应并预计有较好的临床效果的基础上，批准后需进一步证实临床效果和评估长期安全性。FDA已于2003年5月批准吉非替尼临床用于终末期非小细胞肺癌的治疗。至今，吉非替尼已被美国、澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。阿斯利康公司肿瘤学医学总监George Blackledge 博士说：“吉非替尼为80,000名无治疗方案可选的晚期非小细胞肺癌患者带来了希望，这些临床数据将鼓励阿斯利康公司继续药物的生化和分子学研究，以达到吉非替尼的最佳治疗反应，改善患者的治疗。”
服用索坦真实例子
服用索坦真实例子 【篇一：服用索坦真实例子】 3.人体器官受到损伤越多，需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞 分裂完成，因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤，反复修 复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数 和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此 长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮 细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌， 直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易 得肝癌，等等等等。 2014年5月20日，妈妈的吃4002 特，乱换吃药2个月，ct评估，肺部稳定，小结节基本没有。下月主动换药，299804半个月...老天 保佑继续有效果！ 2014年5月23日，主动给母亲换药299804，每天45mg, 吃药第 一天就开始腹泻，但是不是很严重，希望妈妈头痛能够缓解，肺部 继续保持，加油！ 2014年6月30日，母亲吃804 40天，头痛缓解，但是肺部ct反 应重新出现小结节。重新回到4002 300mg每天，母亲服用804期 间腹泻严重，体重下降较快。 2014年7月26日，4002服用27天，ct反应肺部结节影减少，减小，4002又重新有效果。 2014年8月27日，4002服用两个月，ct反应肺部结节稳定，保持4002的效果，回到4002 200mg每天印易1粒，易腹泻严重，加 思密达止泻。 在有骨转等多个位置病灶的情况，有可能有cea滞后情况，这时候 不要因为cea滞后而把有效误判为无效。 13.通常ca125、ca153、ca199比cea反应更快，可根据反应更快 的指标来判断。指标反应的快慢，通常能在历史数据中有所体现， 可留意。 14.然而n先生虽然同样因多处转移而丧失手术机会，但他5个月之 后却与1a期的手术后的病人站在同一起跑线上，而且他的左右肺是 完整的和功能正常的，比1a期的手术后的还要好。因此，n先生可 以告诉一切没机会手术的肺癌病人：不必认输，不必自悲，不必气馁，完有可能反败为胜，让自己站在最前沿的起跑线上。结论是：
易瑞沙中文说明书
易瑞沙中文说明书 【药品名称】： 通用名：吉非替尼片 英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839 【性状】褐色，椭圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有“250”，另一面“geftinat”。每片含吉非替尼250mg。 【药理毒理】 1、药物动力学特性 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。 2、药物代谢动力学特性 静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。 3、吸收 口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH 值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%（见4.4和4.5节）。 4、分布 在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白结合。 5、代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol（美多心安，一种CYP2D6酶底物）合用使该组的作用有少量的增高（35%），其实际临床意义尚未估计。 在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用（体外）。吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N—丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。 6、清除 吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。 7、特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平（Cmaxss，AUC24ss）在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。 8、与处方者有关的临床前安全资料 吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。在器宫发生时期给高剂量（30mg/kg/天）时对鼠的胚胎发育无影响，但对于兔子，20mg/kg/天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。在鼠的妊娠及分娩期间给于20mg/kg/天的剂量可减少幼鼠的生存（见妊娠和哺乳节）。在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度（见妊娠和哺乳节）。非临床（体外）研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程（如QT间期）的可能性。其临床意义尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未进行。 【适应症】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【用法与用量】 推荐剂量为250mg（1片）每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功能
易瑞沙用药注意事项
易瑞沙用药注意事项 1、服药1个月后复查、3个月再次复查（拍CT片、保留报告单），服药第4个 月开始办理手续，5个月后中华慈善总会援助免费用药； 2、必须保留发票，一次购买不得超过3盒； 3、每天一次，每次一片，饮食不影响服用；； 4、服药2-3盒之间可能会有轻微不良反应：皮疹或腹泻。如不严重，可不理会。 5、慈善援助的相关信息可登陆中华慈善总会网站查询。 易瑞沙用药注意事项 1、服药1个月后复查、3个月再次复查（拍CT片、保留报告单），服药第4个 月开始办理手续，5个月后中华慈善总会援助免费用药； 2、必须保留发票，一次购买不得超过3盒； 3、每天一次，每次一片，饮食不影响服用；； 4、服药2-3盒之间可能会有轻微不良反应：皮疹或腹泻。如不严重，可不理会。 5、慈善援助的相关信息可登陆中华慈善总会网站查询。 易瑞沙用药注意事项 1、服药1个月后复查、3个月再次复查（拍CT片、保留报告单），服药第4个 月开始办理手续，5个月后中华慈善总会援助免费用药； 2、必须保留发票，一次购买不得超过3盒； 3、每天一次，每次一片，饮食不影响服用；； 4、服药2-3盒之间可能会有轻微不良反应：皮疹或腹泻。如不严重，可不理会。 5、慈善援助的相关信息可登陆中华慈善总会网站查询。 易瑞沙用药注意事项 1、服药1个月后复查、3个月再次复查（拍CT片、保留报告单），服药第4个 月开始办理手续，5个月后中华慈善总会援助免费用药； 2、必须保留发票，一次购买不得超过3盒； 3、每天一次，每次一片，饮食不影响服用；； 4、服药2-3盒之间可能会有轻微不良反应：皮疹或腹泻。如不严重，可不理会。 5、慈善援助的相关信息可登陆中华慈善总会网站查询。
易瑞沙(GEFTIB)使用说明书
易瑞沙(GEFTIB)使用说明书 【药品名称】 通用名：吉非替尼片 英文名：Gefitinib Tablet、ZD1839 商品名：国内进口易瑞沙 — 英国阿斯利康进口 印度吉非替尼GEFTIB — GLENMARK生产 印度吉非替尼GEFTINAT — NATCO生产 印度吉非替尼GEFTILON — CELON生产 【适应症】 吉非替尼主要适用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往接受过化学治疗的或不适于化疗、未经化疗的患者均可使用。临床确诊为小细胞肺癌的患者不适宜服用本品。 吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的Ⅱ期／Ⅲ期临床研究还在进行当中。
易瑞沙（吉非替尼）是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制癌细胞的增殖，实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其对肺腺癌疗效显著，对鳞癌的疗效较腺癌和肺泡癌的低，但临床大量资料表明：根据肺癌患者的实际情况选用易瑞沙（吉非替尼）治疗后，仍有部分肺鳞癌和其它非小细胞肺癌的患者效果比较明显，且具有良好的耐受性。服用易瑞沙如果有效建议长时间不间断服用，用药物抑制病情进展。停药超过14天病情即有可能会进展。 易瑞沙是由英国阿斯利康公司研发，2005年2月在中国上市，从国外进口药片，在国内包装销售，价格相对比较高，每片是550元，一个月需要16500元。长时间服用经济压力会很大。阿斯利康和中华慈善总会共同推出了赠药活动，服用半年即可申请免费赠药。赠药需要符合一定条件，如果申请赠药请务必了解清楚每一个环节和细节条件，防止像有些患者一样虽然服用半年但最终却申请不到赠药。 印度产易瑞沙属于仿制药，是被印度法律允许并保护的，但不被中国法律允许，和假药、盗版药不是一个概念。仿制药是指与商品名药在剂量、安全性和效力（不管如何服用）、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。目前中国厂商生产销售的西药有95%以上都属于仿制药，自行研发的专利药很少。由于中国法律的保护，国内厂商短期内不会被批准仿制生产易瑞沙。印度是世界著名的仿制药生产大国，印度法律未对阿斯利康易瑞沙实行专利保护，现在已经有不少于6家的印度药厂已经被政府批准仿制生产易瑞沙。2005
完整的印度特罗凯中文说明书
完整的印度特罗凯中文说明书 功能主治 特罗凯可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项III期临床研究结果得出。对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇);或者吉西他滨+顺铂)同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。 您认为此药的治疗效果如何? 主要成分特罗凯主要成份为盐酸厄洛替尼。 包装规格PVC泡罩包装，25毫克，7片/盒。 用法用量 特罗凯必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用， 特罗凯(厄洛替尼)单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食后2小时服用。 持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。 剂量调整。 患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停特罗凯(厄洛替尼)治疗进行诊断评估。 如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用特罗凯(厄洛替尼)，并给予适当的治疗(参见【注意事项】警告-肺脏毒性)。 腹泻通常可用洛哌丁胺控制。 严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要剂量减量和暂时停止治疗。 严重皮肤反应的患者也需要剂量减量和暂时停止治疗。 如果必须减量，特罗凯(厄洛替尼)应该每次减少50mg。
同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应考虑剂量减量，否则可出现严重的不良事件。 治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少特罗凯(厄洛替尼) AUC的2/3。 应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其他可替代治疗。 如果没有可替代的治疗， 应考虑高于150mg的特罗凯(厄洛替尼)的剂量。 如果特罗凯(厄洛替尼)的剂量上调了，则停止利福平或其他诱导剂时剂量应减少。 其他CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、 苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能也应避免使用这些药物(参见【注意事项】和【药物相互作用】)。 特罗凯(厄洛替尼)的清除在肝脏代谢和胆道分泌。 因此特罗凯(厄洛替尼)应慎用于肝脏功能障碍的患者。 如果出现严重的不良反应应考虑特罗凯(厄洛替尼)减量或暂停(参见【药代动力学】特殊人群-肝功能异常患者，【注意事项】肝功能异常患者和【不良反应】)。 不良反应 安全性资料来自国外856例特罗凯(厄洛替尼)单药治疗的癌症患者，308例接受特罗凯(厄洛替尼)100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者和1228例特罗凯(厄洛替尼)与化疗同时治疗的患者。 服用特罗凯(厄洛替尼)治疗NSCLC、胰腺癌和其他晚期实体肿瘤的患者中有报告严重的不良事件，包括致命的事件(参见【注意事项】警告-肺脏毒性和【用法用量】剂量调整)。 非小细胞肺癌(NSCLC) 特罗凯(厄洛替尼)150mg单药使用最常见的不良反应是皮疹和腹泻。 特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。 特罗凯(厄洛替尼)治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。 分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。 出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。
直肠癌的分子靶向治疗药物(口服) - 易瑞沙 IRESSA (别名 吉非替尼Gefitinib或Geftinat)(主要针对肺癌
Geftinat 原产地英文商品名：Geftinat 原产地英文药品名：吉非替尼( Gefitinib ) 中文参考商品译名：易瑞沙( IRESSA ) 艾瑞沙 份子结构名： 包装规格及销售价：0.25g/片*30片/瓶 计价单位：瓶 产地国家：印度 生产厂家：Natco Pharma Ltd 适应症：局部晚期或转移性非小细胞肺癌 扩大适应症：其他实体癌 易瑞沙处方资料 易瑞沙薄膜衣片 Iressa 成分：吉非替尼Gefitinib 包装/剂型：薄膜衣片0.25g x 30 片 性状 吉非替尼的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式为：C22H24ClFN4O3，分子量为：446.90。 本药为褐色圆形薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"。 药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。
吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 临床研究两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者： IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁] ；n＝209)。 IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁]；n＝216)。 两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量：250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善；在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。 疗效结果对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。 a 在IDEAL1试验中，无论是250 mg还是500 mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg为27.5%：9.6%，500 mg为27.5%：11.1%)，未调整的比值比(两组合并)为3.27，p=0.002。在多变量分析时，调整了性别，组织学和身体状况后，这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为2.13，p=0.068)。 b 基于症状改善可评估人群(250 mg，n=67；500 mg，n=73)。 + 数据截止时仍在继续。 FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。 NC未计算。 PFS无进展生存。 安全性 本品的安全性情况在两项研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见“不良反应”)。 结论 临床研究资料证明局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者以本品进行治疗可达到 持续的客观缓解。 在中国进行的临床研究在中国的5个临床研究基地中进行了临床研究，以评估吉非替尼片250 mg/日在既往接受过化学治疗的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。 共有159名受试者至少服用了一次吉非替尼片250 mg，受试者的人口学和疾病特征情况如下： 男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ； 年龄均数(标准差)为56.5岁(11.3)，中位数为57岁，范围(最小值，最大值)在31.0-84.0岁。 年龄组情况：18-60岁组有91人(57.2%)，60-70岁组有46人(28.9%)，70岁以上组有22人(13.8%)。 吸烟状况：不吸烟者有90人(56.6%)，曾吸烟者有37人(23.3%)，偶尔吸烟者有3人(1.9%)，经常吸烟者有29人(18.2%)。
易瑞沙常见副作用
【易瑞沙注意事项】 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病这种副作用，这是易瑞沙的最严重的副作用，部分患者可因此死亡.伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。注：如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。 上市后使用中，约有158348名患者接受了本品治疗，在日本以外的地区，包括约92821名患者，间质性肺病总的发生率约为0.28％，在日本其发生率约为1.70％，包括约65527名患者，数据截至2004年6月2日)，已有致死性病例的报道 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，已观察到无症状性肝转氨酶升高(见'可能出现的不良反应'节)这种副作用。这是易瑞沙的比较轻的副作用，因此，建议定期检查肝功能。服药期间可同时服用护肝药物，一般这种副作用都不是很明显，为了减少副作用：患者服用期间一直服用护肝片，在服用四个月后，转氨酶有了轻度的改变，但是在服用的第十个月也没有加重，这种副作用没什么症状，并没有对身体造成什么大的影响。 可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，如果肝功能损害严重，应考虑停药。 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，吉非替尼(易瑞沙)与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort）合用可降低疗效. 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见'可能出现的不良反应'节)。接受吉非替尼(印度易瑞沙)治疗的患者，服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR 的改变。 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医: ·任何眼部症状——有个别患者出现眼底出血，被迫停用 ·严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食
2019年结直肠癌治疗进展盘点
2019年结直肠癌治疗进展盘点 一年到头了，总是要对过去的这一年做些总结、盘点，那么，在过去的2019年，结直肠癌领域的治疗有哪些值得我们记住的治疗进展呢？尤其是那些已经或即将改变我们临床实践的进展。 1早期疾病篇：I~III期结直肠癌治疗的进展 1.1 手术相关进展 （1）TaTME手术惹争议 TaTME（Trans-anal Total Mesorectal Excision）手术一经问世即争议不断，作为一种新型的手术方式，近些年在创新乏力的现代结直肠外科手术领域受到了热捧，但对该种新型手术方式的争议也是很多的，其中一个就是早期打开肿瘤所在肠腔带来的肿瘤学不可预测的负性影响，2019年挪威在全国层面暂停TaTME手术而一石激起千层浪，更是将这种争议推到高潮。 2019年11月12日，《英国外科杂志》在线报道了挪威的一个全国性登记研究资料1，引起轩然大波。该研究记录所有接受TaTME患者的数据，并与挪威结直肠癌注册中心（NCCR）和挪威胃肠外科注册中心（NoRGast）的国家队列进行比较。研究显示2014年10月至2018年10月间，有157例直肠癌患者接受了TaTME手术。局部复发率为12/157例（7.6％）；8例局部复发为多灶性或广泛性。预计TaTME的局部复发率在2.4年时为11.6％（95％CI：6.6~19.9），而在NCCR为2.4％（95％
CI：1.4~4.3）（P<0.001）。调整后的危险比为6.71，远远高于常规TME 手术。TaTME队列的吻合口漏（8.4%）和永久造口率（24.8%）也高于常规手术。鉴于该技术推广的困难性（七家医院中有三家在进行了总计五次手术后放弃了TaTME）以及目前已经显示出来的显著的肿瘤局部复发趋势，挪威在全国范围内暂停了TaTME。 比较重要的是挪威的这项研究分析了既往业界公认的可能会影响疗效的常见因素：学习曲线、CRM（环周切缘）阳性率、术前新辅助化疗。该研究发现尽管TaTME的CRM阳性率（12.7%）高于其他研究，但仍有2/3的局部复发是发生在CRM阴性的R0切除之后，提示除了CRM以外，其他机制可能也导致了肿瘤的高局部复发率。学习曲线也存在类似现象，肿瘤的局部复发在TaTME手术量大的各中心之间发生均衡分布，且在治疗系列中更晚的时间发生，均表明学习曲线的重要性不如某些人预期那样。文章认为必须缩短用于治疗肿瘤新术式的学习曲线，而且学习曲线不能再作为新手术疗效不佳的合理借口。 文章推测可能的增加肿瘤复发的额外机制是TaTME手术在直肠腔内荷包线闭合之前的肿瘤暴露问题，以及缝合线必须绝对密封直肠以防止气体或被肿瘤细胞污染的液体泄漏的问题。有意思的是，在挪威TaTME研究中术前新辅助治疗的比例显著低于常规TME队列（21%∶45%~70%），而12例肿瘤复发的患者中，仅1例接受了新辅助治疗，文章认为新辅助治疗可防止肿瘤细胞种植，从而降低复发风险。 总之，挪威的这项研究认为，即使是经验丰富的大肠外科医生，也都开展过TaTME手术，但结果均不成功。问题的真正所在似乎不是学习曲线现
MS2108A中文说明书
MS2108A AC/DC数字钳形表使用说明书 目录 1. 安全信息 (1) 1.1 准备 (1) 1.2 使用 (1) 1.3 标志 (2) 1.4 保养 (2) 2. 描述 (3) 2.1 部件名称 (4) 2.2 开关和按钮说明 (7) 2.3 LCD显示器 (7) 3. 规格 (9) 3.1 综述 (9) 3.2 技术指标 (10) 4. 操作指南 (14) 4.1 读数保持 (14) 4.2 量程切换 (14) 4.3 频率/占空比切换 (15) 4.4 最大/最小值测量选择 (15) 4.5 功能选择 (15) 4.6 背光源及钳头照明灯 (16) 4.7 自动关机 (16) 4.8 测量准备 (16) 4.9 交流电流测量 (17) 4.10 交流电压测量 (18) 4.11 直流电压测量 (20) 4.12 频率测量 (22) 4.13 占空比测量 (25)
目录 4.14 电阻测量 (28) 4.15 二极管测试 (29) 4.16 线路通断测试 (30) 4.17 电容测量 (31) 5. 保养 (32) 5.1 更换电池 (32) 5.2 更换表笔 (32) 6. 附件 (32) 仪表符合GB/T 13978-92数字多用表通用技术条件，符合GB4793.1-1995（IEC-61010-1, IEC-61010-2-032）电子测量仪器安全要求，属二级污染，过压标准为CAT 600V。 请遵循安全操作指南，保证安全使用仪表。 适当的使用和保护，仪表将给你令人满意的服务。 1.1 准备 1.1.1 使用仪表时，用户必须遵守标准的安全规则： - 通用的防电击保护 - 防止误用仪表 1.1.2 接收仪表后，检查是否在运输中损坏。 1.1.3 在粗劣的条件下保存、装运后，检查并确认仪表是否损坏。 1.1.4 表笔必须处于好的状态。在使用之前，检查表笔的绝缘是否损坏， 导线的金属丝是否裸露。 1.1.5 使用随表提供的表笔能保证安全，如果需要，必须用同样或相同 等级的表笔取代。 1.2 使用 1.2.1 使用时，必须使用正确的功能及量程。 1.2.2 不要超过各量程的保护范围指示值进行测量。 1.2.3 在仪表连接测量电路的时候，不要接触表笔顶端（金属部分）。 - 1 -
阿西替尼说明书
阿西替尼说明书 篇一：靶向药副作用) 靶向药物副作用常见治疗大全摘自网络整理 欢迎进群交流：抗癌交流群 225627502 QQ：379842761 微信：379842761 （一）易瑞沙 1、皮疹：主要集中在脸部，尤其在鼻翼一带，及至下巴；头后部毛发下；之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳，带白色脓头，隆起，几天后萎谢平伏，留暗色痕若干日子。不痛，不痒，因此容易耐受，最好不理会，不抓；抓破了或擦破了脓头，可涂百多邦；洗脸时动作需轻柔，否则擦破皮疹会满脸是血；最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效，可试，但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药，会因小失大。 首次使用易瑞沙皮疹量最多，之后随着用药时间增加，皮疹量会逐渐减少。 治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。 2、鼻腔出血：服易瑞沙期间，鼻腔里的毛细血管会自行破裂，血液渗出，血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块，堵塞鼻腔影响呼吸；如果鼻咽处有痰，吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块；从肺腔里咳出的痰，因会经过咽
喉部，也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶，以为病情进展，以 为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血，这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一，可不理会。如果鼻腔每天出血较多，鼻孔干血阻塞严重，可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏，目的是保湿，使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心，动作轻柔，就不必涂眼药膏于鼻孔里。 3、腹泻 最多的腹泻发生在早餐一小时多之后，泻前下腹扭痛，急迫，如厕时迅速排出浆糊样便，浮于水面，一冲即散；此便有不尽之感，排了还想排，似延绵不绝；如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故，胃内负荷增加，压力通过肠传导到直肠，直肠蠕动，把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。 最好的对付办法是不要吃得太饱，水不要一次喝得太多；尤其不要吃凉物，喝凉水，摄入的东西必须等于或高于体温；其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。 4、血小板升高 易瑞沙吃上一个月血小板就会升高，血小板无限地升高不是好事，于抗癌和维持良好的血液循环都极不利，常有数年吃易瑞沙而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的；因
靶向治疗结肠癌到底好不好
结肠癌是一种严重威胁人类健康的恶性疾病，早发现早治疗可提高结肠癌的治愈率。在临床上，治疗结肠癌的方法比较多，而靶向药物治疗就是近几年比较流行的一种，那么靶向治疗效果如何呢？下面一起来看一下。 可能很多人对于靶向治疗比较陌生，首先给大家介绍一下靶向治疗，它是以肿瘤细胞过度表的某一些分子为靶点，然后有选择针对性的阻断剂，从而是可以达到抑制肿瘤生长，进展以及转移的效果。在临床上，不少靶向药物确实有效果，但是靶向药物易耐药，会产生副作用，如果患者适合靶向治疗，可以在治疗的时候联合中医药一起使用，能减轻副作用，提高治疗效果。 对于结肠癌患者来说，很多患者往往病情比较严重，并不适合靶向治疗，此时建议患者选择温和的中医药进行治疗，中医治疗虽然短期内没有放化疗效果显著，但是中医药整体观念强，辨证施治，在改善患者不良症状的同时，还能调节患者全身的阴阳平衡，疗效持久不易复发。达到标本兼治目的。 通过一则真实的案例一起来了解一下中医治疗结肠癌的效果 李先生，90岁，天津市人，结肠癌合并肝转移 李先生于2011年6月在天津254医院确诊为结肠癌合并肝转移。在打听到郑州希福中医肿瘤医院对于治疗肿瘤的效果不错后，于2011年7月4日前来就诊。医生在了解了患者病情后，以“三联平衡疗法”为原则为其诊断治疗，开具药方。7月23日，用药半个月后的李先生反应平稳；8月21日，患者反映目前病情稳定，大便未在出血，肝区疼痛减轻，精神体力好转。并坚持继续服用中医治疗。 在中医治疗癌症上，拥有比较成熟的理念的，帮助了很多患者延长了生命的中医三联平衡疗法应用广泛，该疗法是中医肿瘤专家袁希福结合30多年临床抗癌实践经验，把传统中医药理论与当代医学理论有机嫁接，创立的治疗各种恶性肿瘤的中医药疗法。 该疗法治疗注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。 靶向治疗结肠癌到底好不好？通过上述介绍希望对大家有帮助，由于靶向治疗具有一定的副作用，建议及时配合中医药，可减轻副作用，提高治疗效果，同时也可单独采用中医药，同样能起到提高生活质量，延长生命的目的。
2019年结直肠癌治疗进展盘点
2019年结直肠癌治疗进展盘点 —年到头了 ,总是要对过去的这一年做些总结、盘点,那么,在过去的2019 年，结直肠癌领域的治疗有哪些值得我们记住的治疗进展呢？尤其是那些已经或即将改变我 们临床实践的进展。 1早期疾病篇：ITII期结直肠癌治疗的迸展 1.1手术相关进展 (1 ) TaTME手术惹争议 TaTME ( TranS-anal TOtal MeSOreCtal EXCiSiOn )手术一经问世即争议不断，作为一种新型的手术方式,近些年在创新乏力的现代结直肠外科手术领域受到了热捧，但对该种新型手术方式的争议也是很多的，其中一个就是早期打开肿瘤所在肠腔带来的肿瘤学不可预测的负性影响，2019 W 威在全国层面暂停TaTME手术而一石激起千层浪，更是将这种争议推到高潮。 2019年门月12日，《英国外科杂志》在线报道了挪威的一个全国性登记研究资料1 ,引起轩然大波。该硏究记录所有接受TaTME患者的数据，并与挪威结直肠癌注册中心(NCCR )和挪威胃肠外科注册中心 (NORGaSt)的国家队列进行比较。研究显示2014年10月至2018年10月间有157例直肠癌患者接受了TaTME手术。局部复发率为12/157 例(7.6% ); 8例局部复发为多灶性或广泛性。预计TaTME的局部复发率在 2.4年时为11.6% ( 95%CI : 6.6~19.9 )z而在NCCR 为2.4% ( 95% CI : 1.4~4.3 ）（P<0.001
\调整后的危险比为6.71 ,远远高于常规TME 手术。TaTME队列的吻合口漏（8.4% ）和永久造口率（24.8% ）也高于常规手术。鉴于该技术推广的困难性（七家医院中有三家在进行了总计五次手术后放弃了TaTME ）以及目前已经显示出来的显著的肿瘤局部复发趋势，挪威在全国范围内暂停了TaTME o 比较重要的是挪威的这项硏究分析了既往业界公认的可能会影响疗效的常见因素：学习曲线、CRM （坏周切缘）阳性率、术前新辅助化疗。该硏究发现尽管TaTME的CRM阳性率（12.7% ）高于其他研究，但仍有2/3 的局部复发是发生在CRM阴性的RO切除之后，提示除了CRM以夕卜，其他机制可能也导致了肿瘤的高局部复发率。学习曲线也存在类似现象，肿瘤的局部复发在TaTME手术量大的各中心之间发生均衡分布，且在治疗系列中更晚的时间发生，均表明学习曲线的重要性不如某些人预期那样。 文章认为必须缩短用于治疗肿瘤新术式的学习曲线，而且学习曲线不能再作为新手术疗效不佳的合理借口。 文章推测可能的增加肿瘤复发的额外机制是TaTME手术在直肠腔内荷包线闭合之前的肿瘤暴露问题，以及缝合线必须绝对密封直肠以防止气体或被肿瘤细胞污染的液体泄漏的问题。有意思的是，在挪威TaTME硏究中术前新辅助治疗的比例显著低于常规TME队列（21% ： 45%?70% ）,而12例肿瘤复发的患者中，仅1例接受了新辅助治疗，文章认为新辅助治疗可防止肿瘤细胞种植，从而降低复发风险。 总之,挪威的这项硏究认为，即使是经验丰富的大肠外科医生，也都开展过TaTME 手术，但结果均不成功。问题的真正所在似乎不是学习曲线现象,而可能是手术方式（而不是培训）本身。 TaTME目前在国内外科界也是很热门的话题,尽管笔者本人及所在中心尚未开展，
解读左右结直肠癌生存期差异很大
解读左右结直肠癌生存期差异很大 结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性
结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，
经验总结：易瑞沙最佳服用时间
服用易瑞沙的用药时间不明确，因为说明书上写得就很含糊，说是可以空腹或者与食物同服，我当时综合了很多服用易瑞沙病友的实际经验，制定了一个一直坚持的服用时间——早饭后两小时，午饭前两小时服用，期间不进食，保证空腹状态。 1、易瑞沙是三线用药，必须在一线二线标准治疗失败之后才能选择，过早服用意味着放弃一些标准治疗，但是如果过晚服用也会错过治疗时机； 2、易瑞沙是否可与化疗同时进行是有临床试验作为借鉴的：与化疗联合的一线治疗研究——在化疗失败的III、IV期非小细胞肺癌患者进行两个大规模试验。2130名患者随机化分成三组，分别接受易瑞沙250mg/d+含铂的化疗方案、易瑞沙500mg/d+含铂的化疗方案，口服安慰剂+含铂的化疗方案。在一线试验中所用的化疗药物是吉西他滨+顺铂（1093例），或卡铂+紫杉醇（1037例）。结果显示吉非替尼联合化疗不能提高患者的疗效，瘤反应率、疾病进展时间、总的生存数也未见改善。易瑞沙的药效依赖于个体反应性。两个大规模的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照研究都显示吉非替尼联合含铂的化疗方案并不能提高非小细胞肺癌的疗效。因此，不推荐使用这种联合治疗方案。 3、易瑞沙是可以与中药同服的，咨询西医给与了这样的答复，大部分病友也都是这么做的； 4、易瑞沙对于男性患者或者磷癌患者有效率比较低，但并不是完全无效，可能是过多强调女性－不吸烟－腺癌的个体特征，容易让人觉得对于男性或磷癌患者就不适合易瑞沙，在群里有一些病友的父亲服用易瑞沙也是有效的。而有的符合女性腺癌却无效； 5、易瑞沙是否有效是分两种情况的，一是服用后当即有效，也就是2天至一周内就能很明显的看到病人的好转，这种情况在易瑞沙有效的情况中是多数，还有一种情况是服用后一周以上才有效果，这类情况也有，但是不多。是否有效的检验标准也可分为两类，一是病人体表症状的改善，比如痛感减轻，咳嗽减少，淋巴缩小，精神转好等，二是影像学检查报告，这是在服用一段时间后可针对原发灶和转移灶做对比检查，有效的话，在片子上的反应是非常明显的。还有就是，皮疹、搔痒、腹泻等症状不是易瑞沙有效的标准，只是参考； 6、服用易瑞沙的时间并没有非常权威的标准。其说明书上说“可空腹或与饭同食”反倒让人无所适从，综合大家的经验，一般上午服用居多，空腹服用居多。参考TARCEV A的服用要求，最好早上不要吃柚子； 7、易瑞沙的耐药性的出现也是因人而异的，一般中位生存期为半年多一点，有的病人快的话，2、3个月也有耐药的，慢的病人现在我知道最长的是两年多，我母亲目前服用已经8个月。易瑞沙中途不可停服，因为有的病人在停服后复发很快，并且再次服用无效，虽然也有停服后再服有效的，但是这个风险最好不要去冒； 8、易瑞沙服用过程中出现腹泻搔痒等症状，轻度的话是正常，对症处理就好，重度就要查清楚原因，如果是因为易瑞沙引起，在医生指导下要暂时停药； 9、易瑞沙耐药后也不是完全没有办法，但是目前已知的方案都不是标准方案，只是作为一种尝试。我也做了整理，大致有5个选择，1、耐药之后选择之前没有用过的化疗药物做化疗，这对于一些吃易瑞沙之前化疗方案不标准或者没有做化疗的病友可以考虑一下，但
易瑞沙注意事项和副作用
接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病这种副作用，这是易瑞沙的最严重的副作用，部分患者可因此死亡.伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。注：如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。 上市后使用中，约有158348名患者接受了本品治疗，在日本以外的地区，包括约92821名患者，间质性肺病总的发生率约为0.28％，在日本其发生率约为1.70％，包括约65527名患者，数据截至2004年6月2日)，已有致死性病例的报道 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，已观察到无症状性肝转氨酶升高(见'可能出现的不良反应'节)这种副作用。这是易瑞沙的比较轻的副作用，因此，建议定期检查肝功能。服药期间可同时服用护肝药物，一般这种副作用都不是很明显，为了减少副作用：有一患者服用期间一直服用护肝片，在服用四个月后，转氨酶有了轻度的改变，但是在服用的第十个月也没有加重，这种副作用没什么症状，并没有对身体造成什么大的影响。 可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，如果肝功能损害严重，应考虑停药。 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，吉非替尼(易瑞沙)与CYP3A4诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John’s Wort）合用可降低疗效. 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见'可能出现的不良反应'节)。接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医: ?任何眼部症状——有个病友出现眼底出血，被迫停用 ?严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食 这些症状应按临床需要进行处理 [不良反应] 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，最常见(发生率20％以上)的药物不良反应，也就是副作用，为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。这种副作用是种比较轻的副作用。接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，大约8％的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1％。患者出现皮肤瘙痒很严重，呈现这样的变化：前三个月越来越重，后背布满了小粉刺，难以忍受，到了最高峰时，慢慢消退，瘙痒慢慢减轻。并且后来发现，腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮这些副作用都会一一出现，都是到达高峰期后渐渐消退。 1.腹泻这个副作用不用治疗，没有大碍。如果比较严重，建议服用一般的止泻药，比如易蒙停等。 2.皮肤干燥这个副作用建议使用了甘油，就是化妆品中的甘油，大面积涂抹，效果最好，甘油价格不贵。 3.瘙痒这个副作用：建议可以用些抗过敏药。患者也可以转移注意力，在网上用QQ打麻将等，过了高峰期自然就好了，有瘙痒这个副作用说明病人服用用的易瑞沙效果还是比较可观的. 对驾驶及操纵机器能力的影响 接受吉非替尼(易瑞沙)治疗的患者，在治疗期间，可出现乏力的症状的副作用，这些患者