克唑替尼的作用机制和临床前数据-医学资料
印度克唑替尼中文说明书
药品成分
Crizotinib（克唑替尼）
原始研发厂家
Pfizer Pharmaceuticals Ltd（美国辉瑞制药有限公司）
辉瑞美国版品牌名称
Xalkori（7-10W）
辉瑞印度版品牌名称
Crizalk（1.5W）
辉瑞中国版品牌名称
赛可瑞（5.3W）
美国FDA批准时间
如果没有医生的准许，不要私自改变用药剂量或者停止用药
如果错过一次用药，在记起时尽快服用，但是如果太接近下一次用药时间（6小时内），需要直接跳过已经错过的剂量，直接服用下一次药
如果用药过量，请立即联系医护人员
克唑替尼推荐用量：每日两次，每次两粒，增加剂量不会产生更好效果，并可能引起毒性增加，需要医生确定患者用药剂量
克唑替尼适用于：
ALK（间变型淋巴瘤激酶）基因检测阳性转移非小细胞肺癌（NSCLC）
ROS-1基因检测阳性非小细胞肺癌（NSCLC）
【克唑替尼的作用机理】
克唑替尼是一种蛋白激酶抑制剂药物，激酶是促进细胞生长的酶，激酶有着许多不同的类型，这些不同的激酶控制着细胞生长的不同阶段。通过阻止特定的酶作用，就可以减缓癌细胞的生长。
本文由印康源海外医疗整理Hale Waihona Puke 供恶心腹泻呕吐
不太常见的副作用（发生在约10-29％）：
水肿（肿胀）
便秘
疲劳
食欲降低
头晕
肝酶增加
肢体麻痹或刺痛
口味变化
胃灼热感
皮疹
克唑替尼的严重但非常罕见的副作用是肺炎（肺部肿胀）。当发生这种副作用时，经常伴有咳嗽，呼吸困难或需要住院治疗的低烧症状。症状可能与肺癌的症状相似。如果有任何新的或恶化的症状，请马上联系医生。
克唑替尼胶囊Crizotinib-详细说明书与重点
克唑替尼胶囊Crizotinib英文名称: Crizotinib Capsules【成分】本品主要成份为克唑替尼，其化学名称为：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满，化学结构式：辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。
【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。
【适应症】克唑替尼胶囊可用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
克唑替尼胶囊可用于ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
【规格】(1) 250 mg；(2) 200 mg【用法用量】患者选择：本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。
服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性或ROS1阳性评估结果。
推荐剂量：克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。
对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率[CLcr]<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服，每日一次。
胶囊应整粒吞服。
克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。
若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。
如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。
剂量调整：果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE，第4.0 版）规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：·第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次·第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次·如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服剂量减少指南参见表1 和表2。
表1. 克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性**淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件，例如，机会性感染)。
ALK-克唑替尼
存在EML4-ALK融合基因非小细胞肺癌患者的临床和病理学特征解放军307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤内科北京 100071棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域，重排为EML4-ALK，导致异常酪氨酸激酶表达。
2007年Soda首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合。
此后，美国、日本、韩国及中国香港均有报道，但在未经选择的NSCLC中，EML4-ALK阳性检出率较低，约1.5-6.7%。
为了提高该融合基因的检出率，Shaw等设定研究入组的患者必须具备两种或更多的下列特征：女性、亚裔、无或仅少量吸烟史、腺癌。
结果显示141例患者中19例（13%）为EML4-ALK阳性，如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR突变者，EML4-ALK阳性率分别高达22%和33%，这也是迄今报道EML4-ALK检出率最高人群。
这项研究结果提示我们，EML4-ALK筛选工作必须有所侧重，上述这些EGFR-TKI治疗优势而不敏感人群实质上蕴藏着新的分子事件，而在临床实践中，亦可能就是未来ALK靶向治疗的目标人群。
从既往研究和上述两篇文献结果看，EML4-ALK融合基因阳性患者在东西方人群或不同种族、国家间没有较大差异，临床病理特点相似，阳性几乎出现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中。
至于年龄和性别在单个中心研究中显示的差异还需要在更多样本中验证。
目前EML4-ALK研究现状和值得关注的是：1. 不同融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后： EML4-ALK由第2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。
来自日本的Takahashi等研究发现新的融合基因类型，但由于例数较少，并未反映更多信息，所以我们非常期待随着今后检测人群的更加广泛，能够明确不同的融合基因类型是否具有不同的临床特征及治疗反应和预后。
2.单中心回顾性研究：Takahashi等的研究纳入了超过300例的患者进行检测，是目前已报道的最大宗样本分析。
克唑替尼中文说明书
克唑替尼说明书(中文)【药物名】Xalkori 【商品名】Crizotinib (克唑替尼) 【美国上市时间】o ROS-1阳性非小细胞肺癌；o FDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶( ALK)阳性的局部晚期患者；上市时间：2011 年【类别】酪氨酸酶抑制剂【靶点】ALK【分子结构】分子式：C21H22C l2 FN5O化学名：(R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine 结构式为：分子量为：450.34 KDa【生产公司】Pfizer 辉瑞公司【购买地】美国【剂型和规格】口服胶囊，剂量为250mg和200mg。
250mg胶囊：硬明胶胶囊，大小0，粉色不透明帽和体，在帽上有“ Pfizer ”和体上“ CRZ 250” ，60胶囊瓶：NDC 0069-8140-20。
200mg胶囊：硬明胶胶囊，大小1，白色不透明体和粉色不透明帽，帽上有“ Pfizer 和体上“ CRZ 200”，60胶囊瓶：NDC 0069-8141-20。
【本质】克唑替尼胶囊硬壳含250 mg 或200 mg 的克唑替尼胶体二氧化硅，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，羟基乙酸淀粉钠，硬脂酸镁和硬胶囊胶囊壳为无活性成分。
粉红色不透明胶囊壳组分含明胶，二氧化钛，和氧化铁红。
白色不透明胶囊壳组分含明胶和二氧化钛。
印刷油墨含有虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾，和黑色氧化铁。
【作用机理】克唑替尼是酪氨酸激酶受体包括ALK，肝细胞生长因子受体（HGFR, c-Met），ROS1（c-ros），和酪氨酸激酶（RON）的一种抑制剂。
易位可影响ALK基因导致致癌融合蛋白的表达。
ALK融合蛋白的形成导致激活和基因表达和增加细胞增殖有贡献信号的调节异常而生存肿瘤表达这些蛋白。
克唑替尼就是通过阻断对肿瘤细胞生长与存活起关键作用的多种细胞通路，导致肿瘤的稳定或消退。
克唑替尼的全面解析
克唑替尼的主要作用
克唑替尼的抗肿瘤作用
克唑替尼是一种有效的抗癌药物，能够抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
克唑替尼的靶向治疗机制
克唑替尼通过靶向特定的分子靶点，阻断癌细胞的信号传导，从而抑制其生长和繁殖。
克唑替尼的临床应用范围
克唑替尼主要用于治疗某些类型的肺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤，具有较好的疗效和耐受性。
克唑替尼的疗效评估结果
根据临床试验数据，克唑替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌方面表现出良好的 疗效。
克唑替尼的研究进展
克唑替尼的新药研发动态
克唑替尼的研发进展
该药物已进入临床试验阶段，显示出良好的疗效和安全性。
克唑替尼的适应症范围
主要用于治疗非小细胞肺癌，对其他癌症也有一定的治疗效果。
克唑替尼的市场前景
克唑替尼对患者社交活动的影响
克唑替尼可能使患者情绪低落，影 响其参与社交活动的积极性。
克唑替尼对家庭经济的影响
01
02
03
克唑替尼的药品价格
克唑替尼作为治疗肺癌的靶向药物 ，其价格较高，给患者家庭经济带 来压力。
克唑替尼的医保报销情况
虽然克唑替尼已纳入医保目录，但 部分地区报销比例较低，仍需自费 部分费用。
克唑替尼的经济负担对家庭的影响
长期使用克唑替尼可能导致家庭 经济负担加重，影响生活质量和 家庭成员的福利。
克唑替尼对社会医疗资源的影响
克唑替尼的高昂价格
克唑替尼的价格昂贵，给患者带来 了经济负担，增加了社会医疗资源 的压力。
克唑替尼的疗效与副作用
克唑替尼虽然对某些癌症有显著疗 效，但也存在一些副作用，需要额 外的医疗资源进行管理和处理。
克唑替尼对特定癌症的影响
01
克唑替尼胶囊说明书
克唑替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名: 克唑替尼胶囊商品名: 赛可瑞®/XALKORI® 英文名: Crizotinib Capsules 汉语拼音: KeZuoTiNi JiaoNang 【成份】本品主要成份及其化学名称为:3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺其结构式为：分子式：C21H22Cl2FN5O 分子量：450.3367【性状】本品为粉红色硬胶囊剂，内容物为白色结晶粉末。
【适应症】用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。
【规格】(1) 200 mg; (2) 250 mg;【用法用量】本品治疗ALK阳性的非小细胞肺癌晚期的推荐剂量是250mg，一次1粒,每日2次，早晚确定时间各服1粒，一天剂量为500mg,口服；整粒胶囊吞服，不可嚼碎服用，不可溶解服用，不可打开胶囊；与食物同服或不同服均可；不可与葡萄汁柚子汁一起服用。
剂量调整根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，在医生的建议下调整剂量。
【不良反应】肝功能异常以下情况请马上联系你的主治医师：比平常更加疲惫，皮肤变黄，眼睛白色球变黄，尿液变暗或呈棕色（茶色）；恶心，呕吐，食欲不振；胃部右侧疼痛；皮肤瘙痒，或比平时更容易擦伤；医生将进行血常规检测肝功能，如果检测指标不正常，医生会决定减小克唑替尼的剂量或者停止服用克唑替尼。
肺炎如果你感觉呼吸困难，咳嗽，发烧，请马上联系你的主治医师。
头晕，昏厥，胸部不适如果你发现心电图症状标识变化，或者心律不齐，请马上联系你的主治医师，医生会对你进行心电图检测，来观察克唑替尼治疗期间对身体的影响。
非常普遍的不良反应（可能大于10%）•肝功能异常•视觉效应（闪光，视力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就会出现）•神经病（神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）•头昏眼花，疲倦•水肿（身体组织积液，引起手足水肿）•肠胃不适（恶心，呕吐，腹泻，便秘，食道咽喉不适）•食欲不振，味觉减退•皮疹普遍的不良反应（1%~10%）•红细胞，白细胞，血小板减少•消化不良•心率降低不常见不良反应（0.1%~1%）•肾脏闭囊液【禁忌】对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。
癌症的个体化治疗—克唑替尼的研发与应用
Ｐ Ｈ Ａ － ６ ６ ５ ７ ５ ２与非磷酸化 ＭＥ Ｔ激酶域的共 晶结构设计而成的。２ 一 氨基一 ３ 一 苄氧基吡啶系列化合物
可与非活性 ＭＥ Ｔ蛋白发生更有效的相互作用 ，并稳定其在非活化 自抑制构象 中，从而取得高的
细胞活性 。通过对先导化合物系列 进行优化 ，得到 临床候选药物克唑替尼 （ Ｐ Ｆ － ０ ２ ３ ４ １ ０ ６ ６ ） 。各
４５
中国药理通讯 ２ ０ １ ３ 年第三十卷第二期
８ 月２ ６日 快速通道批准了克唑替尼在 Ａ Ｌ Ｋ阳性晚期肺癌患者 中的使用 。同时 ，克唑替尼在临床
试 验 中显示 了多种 与其靶 点 紧密 相关 的抗 ห้องสมุดไป่ตู้瘤 活性 ，包 括 ＡＬ Ｋ 阳性 的 间变性 大细 胞淋 巴瘤 ；炎 性 肌纤 维母 细胞 性肿 瘤 ；神 经母 细胞 瘤 患 者 ；Ｒ ＯＳ阳性 的非 小 细 胞 肺 癌 患 者 ；以 及 存 在 ＭＥ Ｔ
而引起严重的毒副作用和降低人 的免疫能力。随着对肿瘤细胞 生物学 的深入研究 ，正常细胞与
肿瘤细胞复杂信号通路 的差异正在逐 渐地被 了解和揭示 。阻断肿瘤细胞特异 的信号通路从而达
到攻击肿瘤细胞 的高选择性 ，低毒性的分子靶 向治疗 （ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ）正在受到越来 越多 的关 注 。１ ９ ９ ７年 选 择 性 作 用 于 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 ２ （ Ｈｅ ｒ ２ ） 的 曲 妥 珠 单 抗 （ ｔ ｒ ａ ｓ ｔ ｕ ｚ ｕ ｍａ ｂ ）获批用于 Ｈｅ ｒ ２ ４ － 乳腺癌病人 ，以及 ２ ０ ０ １ 年 Ａｂ ｌ 蛋白激酶抑制剂伊马替尼获批用
炎症诱 发肿瘤 的机制探 索
克唑替尼说明书,赛可瑞(克唑替尼)的使用方法和剂量调整说明
克唑替尼说明书，赛可瑞（克唑替尼）的使用方法和剂量调整说明克唑替尼是一种间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于经国家食物药物监督局（SFDA）批准的检测方法确定的ALK阳性突变导致的局部或转移性非小细胞肺癌（NSCLC的治疗）。
克唑替尼在中国上市后，以中文名赛可瑞面向群众。
上市后的价格为53000元/盒，在2018年克唑替尼被纳入医保，报销后克唑替尼的价格为15000/盒，并且对于贫困患者可申请赠药补助，一般需自费服用国产克唑替尼6盒左右，也是相当不便宜，当然更多的人青睐海外的仿制药，例如比较常见的印度克唑替尼，在效果上与国内进口克唑替尼没什么差别，并且在价格上只有正版克唑替尼的一半，详情咨询qxy338，下面由倾杏医家整理出的可瑞（克唑替尼）中文说明书。
【用法用量】克唑替尼的推荐剂量为250mg/次,每日两次，需整理吞服，可在用餐时或餐后服用，若漏服一次需补服，并确保下次服用时间为6H之后。
【不良反应及处理方式】1、视觉异常：在服用克唑替尼两周后会明显感觉到实力减弱，眼部不适等症状，一般这种反应不需要特别干预，应避免夜间行车，情况严重时应询求医生帮助；2、食欲不振并伴随呕吐：在服用克唑替尼时，应注意少食多餐，食欲不振时吃一些清淡易消化的食物，可在餐时或餐后服用克唑替尼减轻呕吐症状；3、腹泻：一般出现这种情况可服用蒙脱石散缓解，情况严重时应口服补盐液，避免体内脱水等反应；4、便秘：主要通过饮食调节，患者在服药期间，应多吃易消化的食物，可在餐后食用富含维生素的水果有助于消化；5、肝功能异常：出现在这种症状应及时与医生反应，在医生的推荐下服用一些降酶的药物；6、间质性肺病；患者在服药期间，如有出现胸闷，发烧，缺氧等症状应及时就医治疗。
【剂量调整说明】在服用克唑替尼时，应根据不同患者对副作用的耐受性可以适量减少剂量或停止用药。
还有一些需要降低剂量的症状例如中性粒细胞减少，心脏毒性，肝功能损伤，间质性肺病等，患者应先降低剂量至200mg/次，每日两次，若仍不能耐受，可降低至250mg/次，每日一次。
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克唑替尼: 概述
● 名称: PF-02341066 ● 通用名: 克唑替尼 ● 商品名: XALKORITM ● 化学式: C21H22Cl2FN5O ● 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 ● 主要靶点: ALK、c-Met、ROS ● 2019年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌
•ECOG PS: 0–3 •之前接受过至少一个化疗方 案 •稳定/可控制的脑转移 •不符合III期研究(PROFILE 1007)要求
治疗
克唑替尼 250 mg 口服，一日两次 连续服用
N=400 (已计划)
主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR, PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13)
Cohort 4 (n=7)
200 mg BID
Cohort 5 (n=6)
300 mg BID
Cohort 6 (n=9)
250 mg BID
2 DLTs:
G3 疲劳
MTD/RP2D 250 mg BID PO
BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量
0 4 8 12 16 20 24 28 32
120
在黑暗中时间 (min)
与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常
PR =光感受器层; ONL = 外核层 OPL = 外网织层; INL = 内核层 IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层
Matsumoto et al., AACR 2019; Abs #4385
Pfizer, data on file
克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟
ALK IHC视网膜染色
400
350
*P<0.05
**P<0.01
300
***P<0.001
250
200
150
100 50 0
对照，4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 对照，2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8
克唑替尼: I期药代动力学数据
返回目录
克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)
Cohort 1 (n=3)
50 mg QD
Cohort 2 (n=4)
100 mg QD
第1部分: 剂量递增 (n=37)
Cohort 3 (n=8)
200 mg QD
1 DLT: G3 ALT
第2部分: 分子富集研究 (n=250)
20
40
60
80
100
120
时间 (天)
Tan et al., ASCO 2019; Abs #e13065
亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度
克唑替尼浓度(ng/mL)
1000 800 600 400 200 0 0
日本人中位数 (n=15) 韩国人中位数 (n=14) 非亚洲人中位数 (n=63) I个人数据
I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究
XALKORI® 包装说明书 Tan 等，编写稿
克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度
1.000 800 600 400 200 0 0
Ceff = 有效浓度
Median Target Ceff (ALK) Target Ceff (c-MET)
25
0 –25 0.0001 0.01 0.1 1
–50
克唑替尼浓度 (mM)
10 细胞 死亡
未治疗
50 nM 克唑替尼
500 nM 克唑替尼 Caspase-3 激活
Pfizer, data on file
NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中 使用克唑替尼后肿瘤缩小
600 对照
永久扩增和凋亡抑制
克唑替尼抑制 EML4-ALK 融合蛋白
IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK
Pfizer, data on file
克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据
克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导
% control
125
100
75
50
IC50 = 96 nM
500
PF-02341066 15 mg/kg/day
PF-02341066 50 mg/kg/day
400
300
200
10000ຫໍສະໝຸດ 102030
40
50
60
研究天数（肿瘤在第0天植入)
Zou et al., Cancer Res 2019; 67:4408-4417
克唑替尼临床前药代动力学小结
CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数
Cohort 1 (n=3)
50 mg QD
Cohort 2 (n=4)
100 mg QD
第1部分: 剂量递增 (n=37)
Cohort 3 (n=8)
200 mg QD
1 DLT: G3 ALT
第2部分: 分子富集研究 (n=250)
Cohort 4 (n=7)
200 mg BID
Cohort 5 (n=6)
克唑替尼在ALK ATP结合部位
Pfizer, data on file
克唑替尼的作用机制
正常ALK 信号
细胞外
ALK受体
配体
Pleiotrophin? Midkine?
病理性 ALK信号
细胞外
由于与EML4融合，ALK激酶区 异常激活
克唑替尼 作用模式
细胞外
细胞内
配体与ALK结合后， 扩增和存活
300 mg BID
Cohort 6 (n=9)
250 mg BID
2 DLTs:
G3 疲劳
MTD/RP2D 250 mg BID PO
BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量
PROFILE 1005: 研究设计
关键入组标准: •中心实验室确认ALK+ 非小 细胞肺癌
28
56
84
112
天
Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC), Seoul, Korea, 2019
克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据 PROFILE 1001 PROFILE 1005
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克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001)