依鲁替尼中文说明书
是药三分毒!抗血癌“明星药”依鲁替尼也有致命“心血管毒性”
是药三分毒！抗血癌“明星药”也有致命“心血管毒性”Ibrutinib（伊布替尼）最初问世时，被人们亲昵地称为“上帝的礼物”。
它是全球第一款布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）不可逆抑制剂，能够抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK，彻底改变了血液癌症的治疗历史。
对于许多患者来说，它能带来接近90%的缓解率。
从2013年首次获批至今，伊布替尼已斩获了美国FDA的七项适应症批准，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞性淋巴瘤等。
2017年，伊布替尼获得中国国家食品药品监督管理总局批准上市，商品名亿珂®。
一年后，它成为了17款被纳入国家基本医疗保险的抗肿瘤药之一。
作为一种针对多种血癌的靶向疗法，伊布替尼提高了患者长期生存率，并被证明优于其他疗法。
然而，此前有研究发现患者在接受伊布替尼治疗期间或治疗后30天内，死亡率为7%，而接受化疗的患者的死亡率为1%。
该研究报告于2018年12月27日发表在《新英格兰医学杂志》上。
范德堡大学医学中心医学副教授、心脏病肿瘤学主任贾维德·莫斯利希(Javid Moslehi)博士，在研究报告的第八页指出了这一死亡率。
他是范德堡-英格拉姆癌症中心一个研究小组的成员，该小组专注于研究与靶向治疗、免疫治疗和其他新疗法相关的毒性。
莫斯利希博士说：“7%的人死于一线治疗可不是一件好事。
”他和同事对此进行了后续研究，他们利用世界卫生组织(World Health Organization)维护的全球药物并发症数据库VigiBase，分析了与伊布替尼有关的死亡，并于9月23日将研究结果发表在《美国心脏病学会杂志》(Journal of the American College of Cardiology)上。
该研究确定了几种与伊布替尼有关的心血管毒性，包括室上性心律失常、中枢神经系统出血事件、心力衰竭、室性心律失常、传导障碍、缺血性中风和与高血压相关的器官损害。
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）
新药研发的故事——依鲁替尼（Ibrutinib）2013年11⽉13⽇，FDA加速批准Pharmacyclics公司Ibrutinib⽤于套细胞淋巴瘤的治疗，是第⼀个被批准的BTK类药物。
BTK的故事回到1952年，美国的⼉科医⽣Dr Ogden Carr Bruton在⼉科杂志，⾸次报道⼀例8岁⼉童，患有严重且反复的呼吸道感染.后明确病因系体内缺乏Gamma球蛋⽩，疾病被命名为X连锁⽆丙种球蛋⽩⾎症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）。
对XLA的分⼦学⽔平的解释直到上世纪90年代才有所进展。
1993年，英美科学家分别克隆出XLA的致病基因，⽽该基因编码⼀种全新的蛋⽩酪氨酸激酶。
为纪念Dr Bruton，该酪氨酸激酶并命名为Bruton Tyrosine Kinase（BTK）。
在此之后科学家在XLA患者中发现了数百种不同的BTK基因的突变，导致下游BTK异常，引起B细胞缺乏最终导致XLA。
BTK属于Tec家族成员，是⼀种细胞质酪氨酸激酶，表达在B细胞和髓细胞中，在浆细胞和T淋巴细胞中不能检出。
BTK的重要功能在于参与BCR信号的转导，参与下游的NF-KB通路。
下图为例，1. 抗原与BCR结合，SRC家族成员（LYN）磷酸化ITAM结构域，给SYK提供结合位点；2.LYN磷酸化BCR共受体CD19中的酪氨酸残基，活化下游PI3K；3. PI3K通过PIP3-PH作⽤将BTK聚集在细胞膜处，BTK被激活；4. 活化的BTK激活下游通路，通过四种重要通路的产⽣的调节因⼦，参与B细胞的⽣存，增殖和分化。
2010-2011年，BTK与B系肿瘤的相关性最先在ABC-DLBCL和CLL中报道，⼀部分患者恶性B细胞中存在持续性BCR信号的活化，导致下游NF-KB和PI3K通路活化。
⽽当Knockdown这些BCR相关因⼦如IgM，CD79A和CD79B，SYK，PI3K，BTK等，淋巴瘤细胞会发⽣死亡。
依鲁替尼杂质-(最新结构)列表
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质51
Ibrutinib Impurity 51
69551I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质52
Ibrutinib Impurity 52
69552I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质53
Ibrutinib Impurity 53
330793-492
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质38
Ibrutinib Impurity 38
69538I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质39
Ibrutinib Impurity 39
69539I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质40
Ibrutinib Impurity 15
69515I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质16
Ibrutinib Impurity 16
69516I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质17
Ibrutinib Impurity 17
69517I
N/A
10mg-25mg50mg-100mg
Ibrutinib Impurity 35
69535I
151266-238
10mg-25mg50mg-100mg
伊布替尼杂质36
Ibrutinib Impurity 36
69536I
51067-38-0
10mg-25mg50mg-100mg
舒巴坦杂质列表
E)
Sulbactam
Impurity
24158-88 10mg-25mg-50mg
6
舒巴坦杂质 6 6(Sulbactam
≥99
-1
-100mg
EP Impurity
F)
广州隽沐生物主营各种杂质对照品：紫杉醇杂质，莫西沙星杂质，达托霉素杂质，
阿奇霉素杂质，帕拉米韦杂质，克拉霉素磷酸酯杂质，西格列汀杂质，林可霉素
依鲁替尼杂质列表（部分）
序号
1
2
产品名称
舒巴坦杂质 1
舒巴坦杂质 2
英文名称
Sulbactam Impurity
1(Sulbactam EP Impurity
A) Sulbactam
Impurity 2(Sulbactam EP Impurity
B)
CAS 号
规格
23315-18 10mg-25mg-50mg
Impurity 4(Sulbactam EP Impurity
73335-78 10mg-25mg-50mg
-1
-100mg
≥99
D)
Sulbactam
Impurity
76646-91 10mg-25mg-50mg
5
舒巴坦杂质 5 5(Sulbactam
≥99
-8
-100mg
EP Impurity
杂质，奥拉帕利杂质，阿加曲班杂质，法莫替丁杂质，他达拉非杂质，厄洛替尼
杂质，替格瑞洛杂质等；并提供 COA、NMR、HPLC、MS、定量核磁等结构确证
图谱。
177 二 813 八 655
代理中检所/EP/BP/USP/LGC/TRC/TLC/MC/SIGMA/等品牌。
Opdivo中文说明书
【药物名】 Nivolumab【商品名】Opdivo（纳武单抗）【美国上市时间】不可切除或转移性黑色素瘤：2014年9月转移性鳞状非小细胞肺癌：2015年3月晚期肾细胞癌：2015年10月经典霍奇金淋巴瘤：2016月5日【类别】免疫检验点抑制剂【靶点】PD-1【分子量】约145 kDa【生产公司】Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝【购买地】香港、日本、美国【剂型和规格】注射液，40毫克/4毫升和100毫克/10毫升的溶液【作用机理】T细胞是免疫细胞的一种，可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。
然而一些恶性黑色素瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态，从而失去攻击恶性黑色素瘤的能力，导致黑色素瘤增长。
而OPDIVO与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止信号从恶性黑色素瘤细胞到达T细胞，使得T细胞能够正常发挥作用。
【适应症】转移性黑色素瘤、肾癌、经过治疗的晚期非小细胞肺癌、转移性肺癌。
【副反应】单独给药：劳累、皮疹、骨骼肌疼痛、痢疾、皮肤瘙痒、恶心；与伊匹单抗（英文名ipilimumab）联合给药：劳累、皮疹、痢疾、恶心、发热、呕吐、呼吸困难。
【警告和注意事项】（1）免疫介导的不良反应：出现任何其他形式的免疫介导的副反应，要根据副反应的严重程度，停止opdivo，为患者给药高浓度皮质类固醇。
如果允许，启用激素替代疗法。
当症状减轻后，逐步减少皮质类固醇用量，至少使用一个月。
当皮质类固醇用药结束后，重新使用opdivo。
（2）免疫介导性肺炎：观测病人的肺炎症状，当出现2级的肺炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的皮质类固醇（如强的松等价物），并且逐渐减少强的松等价物用量。
当出现3级或4级肺炎时，停止用药。
当肺炎症状得到缓解后，恢复用药。
（3）免疫介导的结肠炎：观测病人的肺炎症状，当出现3或者4级的结肠炎时，每天为患者注射1-2毫克/千克的强的松等价物，并加入逐渐减少用量的皮质类固醇。
达希纳尼洛替尼胶囊中文说明书
达希纳尼洛替尼胶囊中文说明书达希纳尼洛替尼胶囊适应症和治疗范围尼洛替尼，别名尼罗替尼，是用于治疗某些类型的慢性粒细胞白血病的靶向药物，包括使用过伊马替尼治疗产生耐药的病人或不能服用伊马替尼的患者。
尼罗替尼是激酶抑制剂类药物。
它通过阻断肿瘤间信号传导，阻碍癌细胞繁殖的异常蛋白质起作用，从而抑制或者减缓癌细胞扩散。
达希纳生产厂家是瑞士诺华，也有印度版诺华尼洛替尼胶囊达希纳尼洛替尼服用剂量和方法尼洛替尼胶囊是口服给药。
通常每天两次，不连同食物服用。
尼罗替尼最好是空腹服用，至少饭前1小时或饭后2小时。
用温水送服整颗胶囊，不要拆开，咀嚼或弄碎胶囊。
注意每天服用尼洛替尼的控制在同一时间，尽量将两次剂量相隔约12小时。
严格按照处方标签上指示用药，不要过量服用或过少服用。
医生可能会在治疗过程中减少尼罗替尼的剂量，这取决于尼洛替尼的效果以及患者可能遇到的副作用。
如果患者感觉良好，就继续服用尼洛替尼。
没有医生允许，不要停止服用尼罗替尼。
服用尼洛替尼前注意事项1.如果患者对尼洛替尼或任何其他药物过敏，需告诉医生和药剂师。
2.告诉医生和药剂师患者正在服用或计划服用的其他处方药和非处方药，维生素和营养补充剂。
请务必提及以下任何一种药物：某些血管紧张素受体阻滞剂，如厄贝沙坦和氯沙坦;抗凝剂，如华法林;阿立哌唑;某些苯二氮卓类如阿普唑仑，地西泮，咪达唑仑和三唑仑;丁螺环酮; ，地尔硫，非洛地平，尼卡地平，硝苯地平，尼索地平和维拉帕米，Verelan）;包括阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀等降胆固醇药物;扑尔敏;地塞米松;氟卡尼;如阿米替林，地昔帕明，度洛西汀，丙咪嗪，帕罗西汀和文拉法辛等抑郁症药物。
某些口服糖尿病药物如格列吡嗪和甲苯磺丁脲;抑制免疫系统的某些药物，如环孢素和他克莫司;某些药物如卡马西平，苯巴比妥和苯妥英;美西律;塞来考昔，双氯芬酸钠，布洛芬，萘普生和吡罗昔康等非甾体类抗炎药物。
昂丹司琼;普罗帕酮;奎宁;利福布丁;利福平;利福喷丁;利培酮;西地那非;他莫昔芬;睾酮;噻吗洛尔;托拉塞米;曲马多;曲唑酮。
依鲁替尼的合成
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为BTK抑 制剂的首创新药, 该药通过与靶蛋白BTK活性位点 半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不 可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞 迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。之前用 于治疗套细胞淋巴瘤的药物有硼替佐米和来那度 胺, 而依鲁替尼是获准用于治疗MCL的第三个药 品。
Mitsunobu反应是一个脱水缩合过程反应应在无水条 件下进行，另外用DEAD,DIAD做试剂时，前亲核试剂 NuH必须具有足够强的酸性(pKa<13)，若pKa大于13则反 应不容易进行，并且反应产物往往需要通过仔细的色谱分 离操作才能与未反应的试剂、副产物等杂质完全分离。
mitsunobu反应是一个脱水缩合过程反应应在无水条件下进行另外用deaddiad做试剂时前亲核试剂nuh必须具有足够强的酸性pka13若pka大于13则反应不容易进行并且反应产物往往需要通过仔细的色谱分离操作才能与未反应的试剂副产物等杂质完全分离
抗肿瘤新药依鲁替尼(Imbruvica,Ibrutinib)的合成
反应机理：
Ph3P CO2 Et N N EtO2C
+ Ph3 P CO2 Et N NEtO2C
H Nu
_ Nu
+ Ph3 P CO2 Et N N EtO2C H
R''
nucelophilic backside attack
R' H O
R'
Nu
R'
R''
R''
R''
R'
+
O PPh3
O Ph3P +
,印度依鲁替尼作用机制
,印度依鲁替尼作用机制印度依鲁替尼（Erlotinib）是一种口服药物，广泛用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌的患者。
这种药物属于酪氨酸激酶抑制剂，通过干扰肿瘤细胞内的信号传导途径来抑制肿瘤的生长和扩散。
在本文中，我们将一步一步回答有关印度依鲁替尼的作用机制的问题。
第一步：背景介绍首先，我们需要了解非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌是两种常见的恶性肿瘤。
这些肿瘤的生长和扩散主要受到多种分子信号途径的调控。
其中，表皮生长因子受体（EGFR）途径被广泛认为是这些肿瘤发展的重要因素。
印度依鲁替尼作为一种EGFR激酶抑制剂，可以靶向这一途径来延缓肿瘤的进展。
第二步：EGFR信号途径EGFR是一种膜结合受体，属于酪氨酸激酶受体家族。
它位于肿瘤细胞表面，并通过与表皮生长因子（EGF）结合来激活信号传导。
EGFR信号途径的激活对于细胞的增殖、生存和分化至关重要。
然而，在某些情况下，这一途径可能异常活化，导致肿瘤的快速生长和扩散。
第三步：EGFR激酶抑制剂的作用印度依鲁替尼是一种小分子化合物，能够与EGFR激酶结合并抑制其活性。
具体来说，它与EGFR的ATP结合位点竞争结合，从而阻碍ATP的结合，进而抑制EGFR的自磷酸化（磷酸化是激活分子的一种常见方式）。
这种抑制作用可以进一步阻断EGFR信号途径的传导，减少细胞的增殖、生存和分化。
第四步：抗肿瘤效应印度依鲁替尼的抗肿瘤效应主要通过以下几个方面发挥：1. 抑制肿瘤细胞的增殖：通过抑制EGFR信号途径，印度依鲁替尼阻断了细胞生长所需的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡：印度依鲁替尼的使用可以引发肿瘤细胞的凋亡，从而导致肿瘤缩小或消失。
3. 阻止肿瘤细胞迁移和侵袭：印度依鲁替尼可以阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭，从而减少肿瘤扩散至其他部位的可能性。
第五步：EGFR突变和耐药然而，随着印度依鲁替尼的长期使用，肿瘤细胞可能会发生EGFR基因的突变，从而降低印度依鲁替尼的疗效。
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【药物名】Imbruvica【商品名】Ibrutinib（依鲁替尼）【美国上市时间】套细胞淋巴瘤（MCL），2013年11月；慢性淋巴细胞白血病（CLL），2014年2月。
【类别】抑制剂
【分子结构】
化学式：C25H24N6O2分子式：
(R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl
)prop-2-en-1-one分子结构：
分子量：440.50
【生产公司】Pharmacyclics强生公司（JNJ）
【购买地】美国
【剂型和规格】
口服胶囊，140mg/粒，白色不透明胶囊,用黑墨汁标记的“ibr140mg”
（1）??90胶囊每瓶：NDC57962-140-09；
（2）??120胶囊每瓶：NDC57962-140-12。
?
【处方】
140mg/粒：交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸钠，微晶纤维素，月桂基硫酸钠；胶囊壳含明胶二氧化钛和黑色墨汁；胶囊壳用黑色墨汁标记“ibr140mg”。
?
【作用机理】
依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。
依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。
BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。
BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。
非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。
?
【适应症和用途】
对与CYP3A抑制剂使用剂量修饰：避免与强度或中度CYP3A抑制剂共同给药，可考虑用较弱CYP3A 抑制替代药。
对肝损伤患者进行计量调整：对于轻度肝受损患者（Child-Pugh分级A），推荐计量为140mg，即每日一粒。
避免在中度或重度肝功能不全患者（Child-Pugh分级B和C）中使用依鲁替尼。
丢失剂量：如若在正常的给药时间表中某次计量忘记服用，则尽可能在同一天服用服用，第二天恢复正常的服用时间。
需要注意的是，对于丢失的药物计量，不应服用额外的依鲁替尼来弥补。
?
【储存】
至
（1）
尼。
（2）
（3）??(29%)，（4）
（5）(4%)，（6）
药品不良反应包括：出血、感染、骨髓抑制、肾毒性、第二原发恶性肿瘤、胚胎-胎儿毒性。
?
有MCL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减低。
有CLL患者中最常见不良反应(≥20%)是血小板减少，腹泻，瘀伤，中性粒细胞减少，贫血，上呼吸道感染，疲乏，肌肉骨骼痛，皮疹，发热，便秘,?周边水肿，关节痛，恶心，口腔炎，窦炎,和眩晕。
?注：关于药物的不良反应在说明书的[警告和注意事项]部分有详细的说明。
?
【在特殊人群中的使用】
（1）??妊娠期：如妊娠期间使用依鲁替尼或如当患者服用依鲁替尼处于妊娠期时，应忠告患者依鲁替尼对胎儿的潜在危害。
（2）??哺乳期：没有数据显示依鲁替尼是否存在于乳汁中。
因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自依鲁替尼潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
（3）??儿童用药：尚未确定依鲁替尼在儿童患者中的安全性和有效性。
（4）??老年人用药：对MCL治疗111例患者中，63%是65岁或以上。
这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。
老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)。