Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展
阿法替尼对应基因靶点及效果
阿法替尼对应基因靶点及效果说明本文由普医医疗整理提供，微pygj86可继续了解咨询阿法替尼(GILOTRIF)又名2992用于EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，NCCN推荐用于HER2突变的非小细胞肺癌。
阿法替尼的靶点众多，接下来我们就来了解一下吧。
阿法替尼2992针对的主要常规靶点有EGFR18/19/21号外显因子突变，Her2阳性突变，阿法替尼会不可逆的和EGRF结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。
阿法替尼对肺鳞癌的治疗效果最好，可以显著延迟肺鳞癌进展，可以使癌症进展风险降低19%；可以显著改善患者总生存期，可使死亡风险降低19%；除此之外，阿法替尼还可以显著改善疾病控制率、提高患者生活质量，还可对癌症症状进行控制。
临床研究结果表明，阿法替尼(afatinib)将肺癌进展风险显著降低27%，，PFS的改善随时间推移更加显著，治疗2年后，阿法替尼组存活且无进展的患者数量是吉非替尼组的2倍以上。
显示了更好的长期获益阿法替尼2992针对的罕见靶点主要有：EGFR18号外显子点突变（G719S、G719A、G719C）EGFR19号外显子缺失突变（Del19）EGFR20号外显子点突变（S768I）EGFR21号外显子点突变（L859R、L861Q）HER2突变或扩增。
在LUX2\3\6的汇总研究中发现，阿法替尼(afatinib) 对部分EGFR的罕见突变(如Gly719Xaa, Leu861Gln, and Ser768Ile)有明显抑制活性。
意味着这类突变类型的患者一线选择阿法替尼(afatinib) 疗效更好。
第二代靶向药物阿法替尼同样也是是全球首个ErbB家族抑制剂，它可以抑制整个ErbB受体家族，而且与第一代靶向药不同的是，第二代靶向药阿法替尼不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。
因此对于肺癌中检测到HER2突变的患者，可以考虑阿法替尼(afatinib) 的靶向用药。
NCCN临床实践指南非小细胞肺癌
NCCN临床实践指南非小细胞肺癌NCCN（国家综合癌症网络）是一个由美国30多家顶级癌症中心共同组成的组织，旨在制定和推广癌症治疗的临床实践指南。
其中，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型之一，也是全球最常见的癌症之一、NCCN为NSCLC的治疗制定了详细的临床实践指南，以帮助医生和患者做出更好的治疗决策。
一、疾病的分期与诊断：根据NCCN指南，NSCLC的分期与诊断应该包括病理诊断、疾病分期和生物学特征评估。
病理诊断通常通过活检或外科手术获得，可以确定肿瘤类型、组织学亚型和分化程度等信息。
疾病分期则根据医学影像学、病理学和临床信息来确定，一般采用国际TNM分期系统。
二、初始治疗：对于早期的NSCLC，根据病理分期来选择合适的治疗方法。
对于手术可行的患者，外科手术是首选治疗方法。
对于中晚期的患者，根据个体化的治疗计划，可能采用手术切除、放疗、化疗、免疫疗法或靶向治疗等方法。
三、靶向治疗：靶向治疗是一种新兴的治疗策略，可以针对肿瘤细胞中的特定致癌基因进行干预。
对于NSCLC中EGFR突变阳性的患者，靶向药物如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）等可以作为一线治疗。
此外，ALK融合阳性NSCLC患者可使用克唑替尼（Crizotinib）等ALK抑制剂进行治疗。
四、免疫疗法：免疫疗法是一种通过增强机体免疫系统来抑制癌症发展的治疗方法。
针对NSCLC的免疫疗法主要包括PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
这些药物可以阻断抑制机体免疫细胞活性的分子，从而增强机体对肿瘤的攻击能力。
根据NCCN指南，免疫疗法可以作为一线和二线治疗选择。
五、辅助治疗与康复：对于手术后的患者，辅助治疗可以帮助减少复发风险。
常见的辅助治疗方法包括放疗、化疗和靶向治疗。
此外，康复和支持治疗也是NSCLC患者治疗过程中的重要组成部分，包括疼痛缓解、营养支持、心理护理等。
六、复发与转移的治疗：对于复发和转移的NSCLC患者，其治疗方法与初治相似，可以采用放疗、化疗、靶向治疗、免疫疗法等手段。
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分）EGFR 突变EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。
EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。
因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。
像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。
而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。
回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。
这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。
另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。
18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。
EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。
肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。
而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。
多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。
易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。
但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。
阿法替尼说明书
阿法替尼是勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，口服有效。用荷瘤小鼠进行的研究显示，本品对某些肿瘤如鳞状细胞癌A-431、乳腺癌MDA—MB-453、胃癌NCL-N87及卵巢癌SK—OV-3的生长具有强效持久的抑制作用。
这些关键性的第三期研究提出有力证据显示阿法替尼相对传统化疗(分别为培美曲塞/顺铂和吉西他滨/ 顺铂)，疗效更加卓越。此外，两份研究报告一致证明“阿法替尼”的疗效和安全性，进一步增强大家对研究成果的信心。
阿法替尼（Giotrif，Afatinib),勃林格殷格翰的阿法替尼（Giotrif，afatinib)虽是短效药物，但却是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后肺癌患者的药物。Ⅱb/Ⅲ期试验结果显示，585名晚期EFGR和KRAS基因突变的NSCL患者服用Afatinib后无进展生存期比安慰剂延长，分别为3.3个月和1.1个月；不过整体存活率却分别为10.8个月和12个月，这一相互矛盾的结果也遭到多方的质疑。因此，勃林格殷格翰目前正在对Giotrif治疗EGFR突变亚群患者进行两项Ⅲ期试验。
它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼及吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，单抑制EGFR，BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究，Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果，20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例)，其中2例显示EGFR第19外显子的缺失，该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。BIBW2992Ⅱ期临床研究显示，具有EGFR突变的NSCLC患者，对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时，BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因其是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期临床研究中的出色数据，该药在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期临床试验，研究BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC，这将为NSCLC患者带来一种可能性。
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展（全文）摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加，如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节，并显著影响患者的中位生存期。
因此，预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到，细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式，并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值，重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用，结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析，认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移，以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词：癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中，肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类，其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官，并构建新的生存环境继续生长的行为，恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道，细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展，并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展，为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD)，常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等，其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD，主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1，或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11，Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白，后者在细胞膜上形成孔洞，最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物，激活炎症反应。
药物阿法替尼(Afatinib)合成检索总结报告
药物阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告
一、阿法替尼（Afatinib）简介
阿法替尼（Afatinib）是表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。
阿法替尼（Afatinib）适应于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗；也适应于含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌。
阿法替尼（Afatinib）分子结构式如下:
英文名称：Afatinib
中文名称：阿法替尼
本文主要对阿法替尼（Afatinib）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、阿法替尼（Afatinib）合成路线
中间体7合成路线一：
中间体7合成路线二：
中间体7合成路线三：
中间体7合成路线四：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线一：阿法替尼（Afatinib）16合成路线二：
阿法替尼（Afatinib）16合成路线三：
三、阿法替尼（Afatinib）合成检索总结报告(一) 阿法替尼（Afatinib）中间体2的合成
(二) 阿法替尼（Afatinib）中间体3的合成
(三) 阿法替尼（Afatinib）中间体5的合成。
肺癌咳血治疗用药方案
一、引言肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。
肺癌患者常常出现咳嗽、咳痰、咳血等症状，严重影响了患者的生存质量。
咳血是肺癌患者常见的并发症，对患者的生命安全构成严重威胁。
本文将对肺癌咳血的治疗用药方案进行探讨。
二、病因分析肺癌咳血的主要病因包括：1. 肺癌组织坏死：肺癌组织发生坏死时，血管破裂，导致咳血。
2. 肺癌侵犯血管：肺癌侵犯肺血管或周围血管，引起血管破裂，导致咳血。
3. 肺癌引起的肺部感染：肺部感染可导致肺组织出血，引起咳血。
4. 肺癌合并其他疾病：如肺结核、肺栓塞等，也可导致咳血。
三、治疗原则肺癌咳血的治疗原则为：1. 控制咳血症状：迅速控制咳血，防止病情恶化。
2. 针对病因治疗：针对肺癌本身进行治疗，消除咳血的病因。
3. 预防并发症：预防肺部感染、肺栓塞等并发症的发生。
4. 改善生活质量：提高患者的生存质量，减轻痛苦。
四、治疗用药方案1. 抗癌药物治疗（1）化疗：化疗是肺癌咳血治疗的重要手段，常用的化疗药物有：- 紫杉醇（Taxol）：紫杉醇是肺癌治疗中的首选药物，具有较好的抗肿瘤活性。
- 多西他赛（Docetaxel）：多西他赛是一种半合成紫杉烷类药物，与紫杉醇具有相似的药理作用。
- 培美曲塞（Pemetrexed）：培美曲塞是一种多靶点抗叶酸药物，具有较好的抗肿瘤活性。
- 奥沙利铂（Oxaliplatin）：奥沙利铂是一种新型铂类药物，具有较好的抗肿瘤活性。
- 替吉奥（Tegafur）：替吉奥是一种口服氟尿嘧啶衍生物，具有较好的抗肿瘤活性。
（2）靶向治疗：靶向治疗是近年来肺癌治疗的新进展，针对肺癌细胞特异性分子靶点，具有靶向性强、毒性低等优点。
常用的靶向药物有：- 吉非替尼（Gefitinib）：吉非替尼是一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。
- 埃克替尼（Erlotinib）：埃克替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。
阿法替尼(afatinib)
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研究显示 ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者存在 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 ， 其 中有 ９ ０ ％ 的病例伴外 显子 １ ９缺失 或外 显子 ２ １ （ Ｌ ８ ５ ８ Ｒ） 替代 突变 中 的一种。因此 ， 阻断 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ可以抑制肿瘤的生长。阿法替 尼能不可逆 的与 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｈ Ｅ Ｒ ２酪氨 酸激酶结 合 ， 抑 制酪氨 酸激酶活性 ， 进而阻断 Ｅ ＧＦ Ｒ— ＨＥ Ｒ ２介导 的肿瘤 细胞信号 传导， 抑制肿瘤细胞的增殖与转移 ， 促进肿瘤细胞凋亡 。 项针对 阿法替尼 、 培美曲塞和顺 铂的临床试验结果 显示 ， 对于伴有 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突变 的 ｍｂ期 或 Ⅳ期肺 癌患 者 ， 阿法替 尼在 无进 展生存 期 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） 方 面具有 优势 。接 受 阿 法 替尼治疗 的患者在 没有 出现肿瘤增 长的情 况下其 存活 时间约为 １ １ ． １ 个月 ， 而接受化疗 （ 培美 曲塞／ 顺铂治疗 ） 的 患者 ， 其无进展生存期 约为 ６ ． ９个月 。值 得重视 的是 ， 伴 有最 常见的 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ突 变的 ＮＳ Ｃ Ｌ Ｃ患者 ， 在接受 阿法 替尼 治疗后 的 Ｐ Ｆ Ｓ为 １ ３ ． ６个月 ， 而对照组 Ｐ Ｆ Ｓ则 为 ６ ． ９个 月。 阿法替尼最常见 的不 良反应主要是腹泻 、 皮疹 和甲床炎症 （ 甲沟炎 ） 。这些不 良反应也是 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ受到 抑制后可 以预 见 到的不 良事件 ， 而且与之前 的试 验结果一致 。 Ｂ ｏ ｅ ｈ ｒ ｉ ｎ ｇ ｅ ｒ Ｉ ｎ ｇ ｅ ｌ ｈ ｅ ｉ ｍ 制 药 公 司 已经 申请 了 专 利 Ｊ Ｐ ２ ０ ０ ４ ５ １ ６ ２ ８ ３ 、 Ｕ Ｓ ２ ０ １ ０ ０ １ ０ ０ ２ ３ 、 ＷＯ ２ ０ ０ ２ ０ ５ ０ ０ ４ ３等 对该化 合
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·综述·Afatinib（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展Progress in the therapy of afatinib for non-small cell lung cancer王允芬宋勇【关键词】非小细胞肺癌；阿法替尼；靶向治疗中图法分类号：R743．2文献标识码：A肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤导致死亡的首要原因［1］。
分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一［2］。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶（tyrosine kinase，TK）是受体酪氨酸激酶家族中的一员，在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR 都有较高的表达［3］。
既往多种研究结果显示，阻断EGFR可抑制肿瘤生长，所以EGFR是肿瘤分子靶向治疗的重要靶点之一。
EGFR TKIs是最先被应用于临床靶向治疗（targeted therapy）的抗肿瘤药物之一［4］。
它选择性的作用于肿瘤细胞，因而没有化疗药物通常所带来的骨髓抑制、脱发、肾功能损害等毒副作用［5］。
但应用此类药物后，随着时间的推移最终会导致获得性耐药［6］。
目前的研究证实不可逆性双重EGFR-HER2阻滞剂BIBW-2992（afatinib，阿法替尼）能够克服肺癌治疗中这种获得性耐药，现对阿法替尼的分子作用机制，抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。
一、HER家族酪氨酸激酶受体EGFR家族，也被称为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）或者ErbB家族，它由HER1/ErbB1即EGFR，HER2/ErbB2，HER3/ErbB3，HER4/ ErbB4组成。
EGFR是一种细胞膜表面的糖蛋白受体，其结构分为：胞外配体结合区，跨膜结构域和具有酪氨酸激酶活性的胞内区域。
当配体（EGF、TGF-α等）与受体胞外结合后EGFR被活化，EGFR单体之间或EGFR与ErbB家族其他成员之间形成同源或异源二聚体。
随后，EGFR胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸的自身磷酸化，从而引起下游信号通路如PI3K/AKt和Ras/ Raf/MAP激酶通路等的活化［7］。
这些与癌细胞存活和生存有关的信号转导通路的活化，最终会导致癌细胞异常增生和转移。
EGFR在激酶部分包含了激活突变位点（外显子18－21），这些突变位点最初对吉非替尼治疗有明显的反应。
EGFR包含了19外显子的缺失突变（del19）和21外显子的替换突变（L858R），或者一些像G719S、L861Q等不常见的突变。
这些突变能够在缺乏配体的状态下增强激酶的结构活性，进而能够打破激酶激活和非激活的平衡状态，使平衡向激活状态倾斜［8］。
激活突变作用于酪氨酸激酶受体（TKIs）类似于超敏反应，因为它只是降低了ATP与EGFR的结合亲和力，进而增强了阻滞剂的竞争结合力，所以其作用不能被单克隆抗体阻断。
在HER家族信号转导的过程中，受体二聚体化是重要的一步。
胞内的酪氨酸残基的磷酸转移导致调节细胞进程如细胞增殖等的下游信号的活化。
对HER家族信号反应的持续时间取决于特定的HER二聚体的形态［9］。
例如，异源二聚体受体相对于同源二聚体来说对细胞有丝分裂和转化有更强的作用。
鉴于EGFR在非小细胞肺癌中的重要性，目前已经成功研发了几种针对EGFR特定靶点的药物，包括结合胞内酪氨酸激酶的TKIs（如厄洛替尼、吉非替尼）和直接作用于胞外受体的单克隆抗DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-6902．2012．04．017基金项目：江苏省自然科学基金（BK2011658）作者单位：210002江苏南京，南京军区南京总医院南方医科大学南京临床学院呼吸科通讯作者：宋勇，E-mail：yong_song6310@yahoo．com体如西妥昔单抗等。
吉非替尼、厄洛替尼是口服的EGFR TKIs。
吉非替尼（易瑞沙）是第一个被FDA（美国食品药品管理局）批准用于NSCLC患者二线或三线治疗的EGFR靶向药物［10］。
该药被FDA通过很大程度上是基于Ⅰ/Ⅱ期的IDEAL1和IDEAL2实验数据结果［11-12］。
然而，在用来评估吉非替尼作用的Ⅲ期ISEL实验中，吉非替尼与安慰剂相比，并没有表现出在生存期OS（overall survival）方面的获益［13］。
同样Ⅲ期的INTERST实验证实在既往接受过治疗的患者中，与多西他赛相比，吉非替尼耐受性较好且在OS方面也没有明显劣势［14］。
厄洛替尼（特罗凯）是继吉非替尼之后再次被FDA批准通过的用于治疗NSCLC的EGFR受体阻滞剂［15］。
在既往接受厄洛替尼治疗的NSCLC中，该药已被证实了有明显的生存获益。
在BR．21实验中，731个患者以2︰1的比例被随机分配到了厄洛替尼组和安慰剂组，其中厄洛替尼剂量为150mg/d［16］。
最终与安慰剂相比，厄洛替尼有明显的OS 改善（7．9月VS3．7月，hazard ratio HR，0．7；P＜0．001）。
在Ⅲ期的SATURN实验中，与安慰剂相比，厄洛替尼明显延长了PFS（progression-free survival，HR0．71），在一线化疗结束后的二线维持治疗中，厄洛替尼在OS方面较安慰剂也有明显的改善（HR，0．81）［17］。
在EGFR激活突变的患者中，这种优势更加明显。
在NSCLC中，尽管EGFR TKIs被证实有明显的临床获益，但在早期的研究中证实只有不到10%的未经选择的患者对EGFR TKIs有反应［18］。
对EGFR TKIs的回顾性分析证实了治疗的客观反应率与特定的临床特征相关，包括亚裔、女性、腺癌、不吸烟史［19］。
然而，统计学和临床实际结果之间的预期价值仍有少许差异。
二、EGFR靶向治疗的耐药机制一小部分EGFR激活突变的NSCLC患者对EGFR TKIs的首次治疗表现出无明显应答，这被称为天然耐药。
它与单个基因的肿瘤成瘾之间可能并无关系，而只是与其他繁冗的肿瘤基因如K-Ras等的激活有关［20］。
另外，活化的细胞表面第二受体如成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGF-R）等可能调节这种天然耐药［21］。
所有最初对EGFR TKIs有效的肺癌患者随着治疗时间的延长最终都会发展为治疗耐药、疾病进展等，这称为获得性耐药。
如T790M 的一个点突变造成近50%的肿瘤患者获得性耐药［22］。
据推测在受体中，构象改变能诱导非共价结合的可逆性，引起EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼从胞内的酪氨酸激酶部分的ATP结合位点被替换［23］。
这些结构的改变在突变受体内可能导致大量的乙硫磷侧链产生，或者使得ATP的结合力增强，进而导致获得性耐药［24］。
获得性耐药的其他机制还包括HER2基因的“激酶转换”和IGF-1R（insulin growth factor-1receptor，胰岛素样生长因子受体）［25］、MET基因等的扩增［26］。
有以下几种措施可以克服EGFR TKIs的耐药机制：①找出新的不与受体ATP结合位点竞争性结合的EGFR TKIs；②在受体中发明新的能够与受体ATP结合位点结合、不被替换或者构象稳定的不可逆性的EGFR-TKIs；③联合能够阻挡EGFR配体结合位点的药物（如抗EGFR抗体的西妥昔单抗），阻挡受体的激酶活性（小分子的阻滞剂）；④寻找EGFR和其二聚体成分-HER2，IGF-1R，FGFR等的双重阻断剂；⑤寻找主要在获得性耐药旁路信号通路中的阻滞剂。
在上述的策略中，后两种措施已在临床中深入研究。
大量针对HER家族成员的不可逆双重受体阻滞剂已经问世，包括BIBW2992，PF299804等。
但BIBW2992（阿法替尼）和PF299804目前尚在开展Ⅲ期临床验证实验。
三、阿法替尼（BIBW2992，afatinib）的抗肿瘤作用阿法替尼（BIBW2992，afatinib）为新型口服制剂，苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂。
它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。
它与EGFR的Cys773和HER2的Cys805共价结合，在对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞中仍然有作用，该制剂由勃林格殷格翰公司研发［27］。
1．临床前期试验：在临床前期试验中，阿法替尼被证实在一系列不同的肿瘤细胞系内有抗肿瘤作用。
在野生型EGFR的人上皮细胞癌A431细胞系及HER2的乳腺癌BT474细胞系和胃癌NCI N87细胞系内均表达。
阿法替尼在受体磷酰化方面有明确作用，这也转化为其在抗肿瘤中的作用，且已经在A431细胞系的异种移植以及胃癌NCI N87细胞系上得到了验证。
在双重EGFR突变（L858R-T790M）的NCIH1975细胞系中，阿法替尼控制住了肿瘤，并验证了其对第一代EGFR TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）耐药肿瘤的有效性［27］。
Li等［28］对双重EGFR靶点的生物学特性在特殊EGFR突变基因驱动的经四环素介导的双重转基因肺腺癌小鼠模型中作了深入研究。
在这个模型中，与预期结果一致的是，厄洛替尼对潜在L858R突变有效，T790突变则不起作用。
阿法替尼和针对EGFR胞外部分靶点的西妥昔单抗，则对T790突变或双重L858R-T790M突变的肿瘤具有抑制作用，但是治疗结果仅仅是SD（stable disease）或者PR．（partial response）。
然而，在双重突变的肿瘤模型中，两药联合却能够使治疗结果达到CR（complete response）。
显而易见，这两者之间存在着某种协同作用，但目前该协同作用的机制仍不明了，仍需研究。
推测可能是当阿法替尼导致EGFR的TK部分去磷酸化时，西妥昔单抗则导致EGFR的全部下调。
同样有可能，阿法替尼通过西妥昔单抗提高了受体的细胞内化作用，并且增强了抗体依赖性细胞调节的细胞毒性。
2．Ⅰ期临床试验（1）单药阿法替尼在晚期实体瘤中的Ⅰ期临床试验：基于期望能够改善临床前期的结果，增加理论支持的力度，目前研究人员已经开展了4个临床I期试验来评估阿法替尼在肿瘤中不同方面的作用。
所有这些实验都采用经典的3组+3组剂量按比例上升的设计。
最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）就是最高剂量，即6组患者中有没有或者仅有1组患者能够耐受剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT）。
因此，MTD是一个能够在以后的Ⅱ期实验中深入研究的最佳剂量。