药物设计原理和方法
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药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物设计的基本原理和方法
1 所有化合物应是同源物，结构上具有相同的基本母核，与
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
所选择参数之间不能有相关性，要有比较大的差异，并且生物活性数据的变化幅度应大于一个对数单位（即大于10倍），否则得不到足够的信息；
2 所设计化合物的物理化学性质差异要大
Hansch方法的一般操作过程
*
Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其他药代动力学定量关系
分子对接法（Docking）
通过生长、旋转等得到基本骨架，按照受体的腔穴，定出靶标边界，这是一级结构的生成。从有关数据库搜索与受体受点结合的原子或原子团，设计新的化合物
*
二、间接药物设计（Indirect Drug Design）
间接药物设计法 受体的三维结构并不清楚
以小分子的构效关系为基础，从一组小分子化合物的结构和生物活性数据出发，研究结构与活性关系的规律
是一种新药设计的研究方法，可以作为先导化合物优化的一种手段。也是计算机辅助药物设计的一个重要内容
A＝f（C）
生物活性
化合物的结构特征
由于学科的限制，并没有成功地将此关系用于药物设计
发展建立了三种定量构效关系的研究方法
*
20世纪 60年代 定量构效关系: 并根据信息进一步 结构参数 找出结构与活性间的
分子疏水性参数IogP,即分子的脂水分配系数(partition coefficient)，表示分子的疏水性
化合物在有机相和水相中分配平衡时的量（摩尔）浓度Co和CW之比值,P=CO/CW
P值一般较大，常用IogP表示
当分子中有该取代基时I为1，当分子中没有该取代基时I为0。
logP的测定:
*
药物设计的原理及方法
药物设计的方法
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
基于已知的生物活性分子结构特征、生物靶标结构特征以及 药效团模型，采用计算机辅助药物设计（CADD）和基于片 段的药物设计（FBDD）等手段，预测和设计新的可能具有药 理活性的分子结构。
药物设计的目的和意义
目的
通过药物设计，可以预测和设计出具有特定药理活性的新分子结构，以满足临 床治疗的需求，提高药物的疗效、降低副作用、改善药物的代谢性质等。
04
CATALOGUE
药物设计的应用
新药研发
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技 术手段，发现并验证潜在的药物 作用靶点，为新药研发提供目标
。
药物筛选
利用高通量筛选技术，从大量化合 物中筛选出具有潜在活性的候选药 物，进一步降低新药研发成本和时 间。
结构生物学方法
利用X射线晶体学、核磁共振等技术 ，解析药物作用靶点的三维结构， 为新药设计提供结构基础。
基于片段的药物设计
将已知活性片段作为药物设计的起点，设计和筛选能够与靶标结合 的小分子化合物。
02
CATALOGUE
药物设计原理
药物作用靶点
靶点选择
选择与疾病相关的靶点，如蛋白 质、酶、受体或离子通道等，是 药物设计的关键步骤。
靶点验证
验证靶点的生物学功能和药理学 特性，以确保所选靶点是有效的 治疗目标。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作 用，为药物改造和优化提供理论支持。
3
合成生物学方法
利用合成生物学技术，设计和构建具有特定功能 的基因线路或细胞工厂，生产具有特定活性的药 物分子。
05
CATALOGUE
药物设计的挑战与展望
药物设计的挑战
第三章药物设计的基本原理和方法
第三章：药物设计的基本原理和方法概述药物设计是指根据疾病的病理生理过程，以及分子水平的生命科学创新为基础，运用计算机辅助药物设计、合成药物、验证药物效果等多学科交叉的理论和方法，研制出具有筛选性和靶向性的新型药物。
本文讨论药物设计的基本原理和方法。
药物设计的原则选择恰当的靶点药物和其所要治疗的疾病之间的关键是选择恰当的靶点，即在细胞或器官层级上与特定分子相互作用的新型化合物。
药物的靶点可能是酶、激素受体、离子通道、转录因子或其他蛋白质等。
确定可行的物化特性新型药物也需要具有一些物化特性，如良好的溶解性、合理的分布系数、合适的药代动力学和毒性水平等。
这些特性需要在药物设计的早期考虑，以保持最高程度的药物有效性和安全性。
靶向性药物设计需要有靶向性，即新型药物必须与目标分子更具选择性，从而降低其他细胞和蛋白质的影响和干扰。
可逆性新型药物必须保证可逆性，即能够与目标分子迅速结合和解离结合，这样可以防止药物不必要的堆积和不良反应的产生。
耐药性新型药物还必须克服耐药性的问题，这可以通过合理的药物配伍、合理的剂量和临床监测来达成。
药物设计的方法高通量筛选技术高通量筛选技术可以根据药物与目标之间的相互作用来筛选出优化的药物分子。
这种方法可以在速度快、成本低、提高药物筛选的效率等方面起到重要作用。
分子模拟分子模拟是基于分子动力学原理的计算机模拟方法，可以模拟药物分子与靶点结合的过程，从而预测和分析药物的性能。
这种方法具有速度快、全面性和准确性高的特点。
分子对接技术分子对接技术是模拟药物分子在目标分子表面的结合情况，通过计算从而找到最优的药物结构。
这种方法可以在改善药物生物利用度、减少药物副作用、提高药物特异性等方面发挥重要的作用。
三维定量构效关系三维定量构效关系（3D-QSAR）是指通过分子构象学、药理、计算化学等多方面综合分析药物分子构效关系的方法。
通过建立与三维分子结构有关的统计和数学模型，从而预测药物分子与靶标分子的结合方式和药效，以此优化药物的结构和性能。
药物设计的基本原理和方法
[2] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the 21st century. Curr Opin Chem Biol 2000, 4 (4): 445-451.
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。
药物设计的基本原理和方法 PPT
药物的结构与生物活性
• 药物的基本结构和结构改造 • 理化性质对药效的影响
• 电子密度分布和官能团对药效的影响
• 键合特性对药效的影响
• 立体结构对药效的影响
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物发现的方法和途径
• 从天然产物活性成分中发现先导化合物
四、计算机辅助药物设计
Computer aided drug design
• 对于一个药物分子，分子中的不同基团对其活性影响程度不同。药物活 性分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式，即 为药效团（Pharmacophore）。 • 从不同类的先导化合物出发可以构建药效团模型，得到与生物活性有关 的重要药效团特征，这些药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与 简化；即小分子拥有药效团特征，就可能具备某种生物活性，而这些活 性配体分子的结构未必相同。因此，药效团模型方法可以用来寻找结构 全新的先导化合物。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 前药设计
环磷酰胺是以氮芥为先导化合物改造而来，是临床上最常用的毒性较 低的细胞毒类抗癌药，它本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢 转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。
二、新药设计与开发
Drug design and development
• 先导化合物的优化
• 软药设计
软药是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人为设计 的可预测的或可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物。软 药用以设计安全而温和的药物，通常是为了降低药物的毒副作用。
药物设计的基本原理和方法
• 最常用的手段包括： • (1) 醇和胺变成酯和酰胺 • (2) 羰基变成亚胺, 缩酮和圬
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
Et OH O
O
N
O
N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
前药设计的目的
• 1. 提高药物的选择性 • 2. 增加药物的稳定性 • 3. 延长药物的作用时间 • 4. 改善药物的吸收和溶解性能 • 5. 降低药物的毒副作用 • 6. 改善药物的不良口感
OR
RO
R = H,
• 从植物获得的一类最重要的活性物质是生物碱， 均含有胺基并呈碱性。
N HO MeO
N Quinine
HO
O H N Me
HO Morphine
Et OH O
N
O
N
O
喜树碱 Camptothecin
NMe2 HO
Et OH O
N
O
N
O
拓扑替康 Topotecan
N Et
NO
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O
N
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N
O
CONHNH2
N
异烟肼
S N
N
异丙嗪
Me CONHNH C Me
H
N
异丙烟肼
S
Cl
N
N
氯丙嗪
b. 以现有突破性药物作先导
以已经上市的药物为先导化合物,进行结构修饰 和改进, 发展“Me too” 和 “Me better”药物.
N
S
N CH3 H
NHCH3 NCN
西咪替丁
“Me Too”药物
S (CH3)2NCH2 O
O
O
N N
保泰松
O
S
O
O
N N
磺吡酮
O
O
N N
OH
羟布宗
OH O
药物设计的原理和方法
药物设计的原理和方法药物是指可以治疗疾病的化合物，药物的作用方式是通过与生物大分子相互作用来影响生物系统的功能。
然而，药物因其特异性和效应持续时间等特性而可能对生物系统产生负面影响。
因此，药物设计成为了将化学、生物学和物理学等学科知识综合运用的一个领域。
药物设计的原理药物设计的目标是合成有效而安全的化合物，以用于治疗疾病。
对于一种特定的疾病，可能需要设计多种药物并进行比较，以选择出最有效的药物。
药物的效果取决于药物与它所作用的靶标之间的相互作用。
因此，药物设计不仅要考虑药物的特性，还要考虑靶标的性质。
药物设计的一个基本原理是最优作用理论（Optimum effect theory）。
这个理论认为，在药物治疗中，药物和受体（或靶标）的结合应该遵循“最佳反应”的原则。
这意味着药物应该与靶标相互作用，但不应该对其他分子产生影响。
药物和靶标的相互作用是通过一系列物理和化学过程完成的。
因此，药物设计需要综合考虑分子结构、能量、热力学和动力学等多种因素。
药物设计的方法药物设计的方法有多种，包括传统方法和计算机辅助设计方法。
传统方法包括构建小分子库、分子变异（molecular variation）、受体片段分析（receptor fragment analysis）和高通量药物筛选等。
这些方法可以在无需计算机辅助的情况下进行，因此在早期的药物研发中广泛应用。
随着计算机技术的进步和高分子化学的发展，计算机辅助设计方法也成为了药物设计中不可或缺的一部分。
计算机辅助设计方法可以通过分子模拟和分子对接等技术预测分子间相互作用和性质，以指导实验室合成和测试的药物。
药物设计的一些常见计算机辅助方法包括分子动力学模拟（molecular dynamics simulation）、量子化学计算（quantum chemistry calculation）、分子对接（molecular docking）和分子机器学习（molecular machine learning）等。
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– 贝诺酯 – 烟酸肌醇
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
• 理化性质的变化： 理化性质的变化：
– 脂溶性
• 受体结合的变化： 受体结合的变化：
– 空间关系 – 电子分布
8
实例
去甲阿朴吗啡
5
Pharmacophore（ Pharmacophore（2）
• A pharmacophore does not represent a real
molecule or a real association of functional groups, but a purely abstract concept that accounts for the common molecular interaction capacities of a group of compounds towards their target structure. structure. The pharmacophore can be considered as the largest common denominator shared by a set of active molecules. molecules.
O NH H N NH2 O O O O O H H S O O H S N O
14
生物电子等排法
• 基本概念 • 类型和特点 • 经典的电子等排体 • 非经典的电子等排体
O HN O N H
O HN O N H F
15
非经典的电子等排体
16
前药原理
• 某些在体外无活性或活性较低的药物，在 某些在体外无活性或活性较低的药物，
体内水解
药物1
药物2 药物2
30
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合物 • •
以共价键联结， 以共价键联结，形成 前药 控释，缓释， 控释，缓释，靶向 前药研究的一个分支
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
31
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的 在体内经过酶催化的，
19
Drug latentiation 药物的潜效化） （药物的潜效化）
• The chemical modification of a
biologically active compound to form a new compound, which in vivo compound. will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous design. with prodrug design.
体内可经代谢转化成有活性或活性较大的 药物而起治疗作用。 药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药物在体 原药或母药（ Drug）： ）：该药物在体 内转化后起作用的活性形式 • 前药（Prodrug）：相应的体外无活性或低 前药（Prodrug）： ）：相应的体外无活性或低 活性的药物
33
生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结构变化 生物前体可有不同类型的结构，
较大 • 不能通过简单的水解反应除去载体得到其 原药
34
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以是个伯 含有羧基的药物，
胺化合物 • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛，进一 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 步代谢成羧酸药物
R NH2 (O) R O (O) R O OH
35
巴氯芬（baclofen） 巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬， 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬，
防治癫痫
NH H 2N
O OH
Cl
Cl 巴氯芬
36
载体联结前药和生物前体的比较
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+ 原药结构改变， 原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化
20
前药可在原药前出现
• 少数前药是在研究中，确定了它的代谢活 少数前药是在研究中，
化形式，即起药效作用的结构（原药）后， 化形式，即起药效作用的结构（原药） 才确定其是前药； 才确定其是前药； • 大多数前药都是有意识地在近代前药原理 的指导下，设计成功的。 的指导下，设计成功的。
OO S NH 2 N H 2N N NH 2
17
前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性
某些在体外无活性或活性较低的 药物， 药物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 或活性较大的药物而起治疗作用。
18
Prodrug
• A prodrug is any compound that undergoes •
氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 化的前药 • 称为生物前体前药 • 简称生物前体
32
Bioprecursor Prodrug
A bioprecursor prodrug is a prodrug that does not imply the linkage to a carrier group, but results from a molecular modification of the active principle itself. itself. This modification generates a new compound, able to be transformed metabolically or chemically, the resulting principle. compound being the active principle.
21
奥美拉唑是前药
O S NH O N N H (slowly )
+
S O N HN
O
OH S O N N H N O
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H 2O S O O N N N O +H 2O
26
载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分为： 依载体与前药的联结方式，还可分为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） 二联体前药 前药（ Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） 三联体前药 前药（ Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs） 互联体前药 前药（ Prodrugs）
27
Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载体基团
药物
载体
体内水解
药物
＋
载体
28
Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。
（双前药，指需经过两次酶促反应才被释 双前药， 放出的前药) 放出的前药)
biotransformation before exhibiting its effects. pharmacological effects. Prodrugs can thus be viewed as drugs noncontaining specialized non-toxic protective groups used in a transient manner to alter or to eliminate undesirable properties in the parent molecule .
3
类似物设计的概念
• 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造， 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造，
OR RO RO OR O R= OR OR
O O OH
O O O H3C O
H N O
CH3
13
舒它西林
• 双酯结构的前体药物
– – – – – Ampicillin与 Ampicillin与Sulbactam 1： 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin Ampicillin和 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam
24
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
• 载体联结前药是指由一个活性药物（原药） 载体联结前药是指由一个活性药物（原药）
和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药。 • 载体联结前药通常在体内经酶水解释放出 原药
25
CarrierCarrier-linked Prodrug (Carrier Prodrug)
与肠促酶胰肽-B受体结合 与肠促酶胰肽 受体结合
9
实例— 实例—5-脂氧酶抑制剂
10
几何异构体
• 己烯雌酚
11
先导分子的碎片类似物
从可卡因到普鲁卡因
12
拼合原理（combination 拼合原理（ principles） principles）
• Salol Principles • 药效基团 • 互联体前药 • 实例： 实例：
6
•
环类似物
• 刚性类似物：将双键、三键、小环引入柔 刚性类似物：将双键、三键、
性分子
哌替啶类似物
乙酰胆碱类似物
7
烃链同系化、环的大小改变及环 烃链同系化、 位置异构体
• 理化性质的变化： 理化性质的变化：
– 脂溶性
• 受体结合的变化： 受体结合的变化：
– 空间关系 – 电子分布
8
实例
去甲阿朴吗啡
5
Pharmacophore（ Pharmacophore（2）
• A pharmacophore does not represent a real
molecule or a real association of functional groups, but a purely abstract concept that accounts for the common molecular interaction capacities of a group of compounds towards their target structure. structure. The pharmacophore can be considered as the largest common denominator shared by a set of active molecules. molecules.
O NH H N NH2 O O O O O H H S O O H S N O
14
生物电子等排法
• 基本概念 • 类型和特点 • 经典的电子等排体 • 非经典的电子等排体
O HN O N H
O HN O N H F
15
非经典的电子等排体
16
前药原理
• 某些在体外无活性或活性较低的药物，在 某些在体外无活性或活性较低的药物，
体内水解
药物1
药物2 药物2
30
聚合物型前药
• 药物与高分子聚合物 • •
以共价键联结， 以共价键联结，形成 前药 控释，缓释， 控释，缓释，靶向 前药研究的一个分支
Polymer chain
spacer
Solubilizer
Homing device
DRUG
31
生物前体
• 在体内经过酶催化的，除水解反应以外的 在体内经过酶催化的，
19
Drug latentiation 药物的潜效化） （药物的潜效化）
• The chemical modification of a
biologically active compound to form a new compound, which in vivo compound. will liberate the parent compound. • Drug latentiation is synonymous design. with prodrug design.
体内可经代谢转化成有活性或活性较大的 药物而起治疗作用。 药物而起治疗作用。 • 原药或母药（Parent Drug）：该药物在体 原药或母药（ Drug）： ）：该药物在体 内转化后起作用的活性形式 • 前药（Prodrug）：相应的体外无活性或低 前药（Prodrug）： ）：相应的体外无活性或低 活性的药物
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生物前体的特点
• 生物前体可有不同类型的结构，结构变化 生物前体可有不同类型的结构，
较大 • 不能通过简单的水解反应除去载体得到其 原药
34
生物前体的结构变化较大
• 含有羧基的药物，其生物前体可以是个伯 含有羧基的药物，
胺化合物 • 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛，进一 伯胺化合物在体内经氧化代谢成醛， 步代谢成羧酸药物
R NH2 (O) R O (O) R O OH
35
巴氯芬（baclofen） 巴氯芬（baclofen）的前药
• γ-氨基丁酸类似物 • 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬， 在中枢，酶催化的氧化反应转化为巴氯芬，
防治癫痫
NH H 2N
O OH
Cl
Cl 巴氯芬
36
载体联结前药和生物前体的比较
载体前药
化学组成 活化反应 催化作用
生物前体
原药+ 原药结构改变， 原药+载体 原药结构改变，无载体 水解 氧化或还原 化学作用或酶解 酶催化
20
前药可在原药前出现
• 少数前药是在研究中，确定了它的代谢活 少数前药是在研究中，
化形式，即起药效作用的结构（原药）后， 化形式，即起药效作用的结构（原药） 才确定其是前药； 才确定其是前药； • 大多数前药都是有意识地在近代前药原理 的指导下，设计成功的。 的指导下，设计成功的。
OO S NH 2 N H 2N N NH 2
17
前药与原药的对比
• 前药 • 体外 • 无活性 • 原药 • 体内 • 有活性
某些在体外无活性或活性较低的 药物， 药物，在体内可经代谢转化成有活性 或活性较大的药物而起治疗作用。 或活性较大的药物而起治疗作用。
18
Prodrug
• A prodrug is any compound that undergoes •
氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活 化的前药 • 称为生物前体前药 • 简称生物前体
32
Bioprecursor Prodrug
A bioprecursor prodrug is a prodrug that does not imply the linkage to a carrier group, but results from a molecular modification of the active principle itself. itself. This modification generates a new compound, able to be transformed metabolically or chemically, the resulting principle. compound being the active principle.
21
奥美拉唑是前药
O S NH O N N H (slowly )
+
S O N HN
O
OH S O N N H N O
NH
Omeprazole
O
Spiroderiv ate S Enzy me S O N N H N
O
Sulf enic acid -H 2O S O O N N N O +H 2O
26
载体前药的再分类
依载体与前药的联结方式，还可分为： 依载体与前药的联结方式，还可分为： • 二联体前药（Bipartate Prodrug） 二联体前药 前药（ Prodrug） • 三联体前药（Tripartate Prodrug） 三联体前药 前药（ Prodrug） • 互联体前药（Mutual Prodrugs） 互联体前药 前药（ Prodrugs）
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Bipartate Prodrug
• 二联体前药只在药物上联结一个载体基团
药物
载体
体内水解
药物
＋
载体
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Tripartate Prodrug
• 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。 载体部分通过一个联结臂再与药物联结。
（双前药，指需经过两次酶促反应才被释 双前药， 放出的前药) 放出的前药)
biotransformation before exhibiting its effects. pharmacological effects. Prodrugs can thus be viewed as drugs noncontaining specialized non-toxic protective groups used in a transient manner to alter or to eliminate undesirable properties in the parent molecule .
3
类似物设计的概念
• 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造， 以现有药物为先导物，经结构修饰和改造，