药物合成第八章合成设计原理
药物合成原理
药物合成原理
药物合成是指通过一系列化学反应，将原料转化为最终的药物产品的过程。
药
物合成原理是药物化学领域的重要基础知识，对于研发新药和改进药物工艺具有重要意义。
首先，药物合成的第一步是选择合适的原料。
原料的选择直接影响到后续反应
的进行和产物的纯度。
通常情况下，原料需要经过一系列的前处理步骤，如溶解、结晶、干燥等，以确保原料的纯度和稳定性。
其次，药物合成的关键步骤是化学反应。
化学反应是将原料转化为目标产物的
过程，其中包括加成反应、消除反应、置换反应等多种类型的反应。
在反应过程中，需要控制反应条件，如温度、压力、反应时间等，以确保反应的高效进行和产物的纯度。
在药物合成的过程中，合成路径的设计是至关重要的。
合成路径的设计需要考
虑到反应的选择性、产物的纯度、中间体的稳定性等多个因素。
合成路径的设计通常需要进行大量的实验和分析，以找到最优的合成方案。
此外，药物合成过程中还需要进行产物的纯化和结构确认。
纯化过程包括结晶、萃取、色谱等步骤，以去除杂质并提高产物的纯度。
结构确认则是通过质谱、核磁共振等技术手段，确定产物的化学结构和纯度。
最后，药物合成的最终步骤是产物的制备和包装。
在这一步骤中，需要考虑到
工艺的可行性、成本的控制、产品的稳定性等因素，以确保最终的药物产品符合质量标准。
总的来说，药物合成是一个复杂而精细的过程，需要在化学、工程、生物等多
个领域的知识和技术的支持下进行。
只有在严格控制每一个环节的条件和质量的情况下，才能保证最终产物的质量和稳定性，从而为临床应用提供可靠的药物产品。
药物合成第八章合成设计原理
（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
OH
H3C
CH3
H3C OLi
+
CH3CHO
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
(r)
～O OH (r)
(r) O
OH (r)
COOEt COOEt
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
出路：
走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力提 倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的半合成 新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新药物等； 加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产业的跨越 性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节，
本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学
2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如
何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换
药物化学药品的合成
药物化学药品的合成药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节，它涉及到药物的结构设计、合成路线的确定以及合成方法的优化等方面。
本文将介绍药物化学药品合成的基本原理和方法，并以某一具体药物为例进行详细阐述。
一、药物化学药品合成的基本原理药物化学药品合成的基本原理是根据药物的目标结构，通过有机合成化学的方法，将原料化合物经过一系列反应转化为目标药物。
合成药物的过程中，需要考虑以下几个方面的因素：1. 结构活性关系：药物的结构与其生物活性之间存在着密切的关系。
合成药物时，需要根据药物的目标结构，合理设计合成路线，确保合成的化合物具有期望的生物活性。
2. 反应选择性：在药物合成过程中，需要选择适当的反应条件和反应试剂，以实现所需的化学转化。
反应的选择性对于合成药物的纯度和产率有着重要影响。
3. 反应条件的优化：药物合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
反应条件的优化包括温度、溶剂、催化剂等方面的选择。
二、药物化学药品合成的方法药物化学药品合成的方法主要包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
常用的有机合成反应包括酯化反应、醚化反应、氨基化反应、烷基化反应等。
合成策略的设计包括直接合成、中间体合成、合成路线的优化等。
以某一具体药物为例，介绍其合成过程：某药物的目标结构为A，合成路线如下：1. 合成中间体B：通过酯化反应将化合物C与化合物D反应得到中间体B。
2. 合成中间体E：通过醚化反应将中间体B与化合物F反应得到中间体E。
3. 合成目标药物A：通过氨基化反应将中间体E与化合物G反应得到目标药物A。
在合成过程中，需要对反应条件进行优化，以提高反应的效率和产率。
例如，可以选择适当的温度、溶剂和催化剂，以促进反应的进行。
三、总结药物化学药品的合成是药物研发过程中的重要环节。
合成药物的过程中，需要考虑结构活性关系、反应选择性和反应条件的优化等因素。
常用的合成方法包括有机合成化学的基本反应和合成策略的设计。
化学药物合成原理
化学药物合成原理化学药物合成是一项重要的药物研发领域，通过合成新的化合物来开发治疗疾病的药物。
本文将介绍化学药物合成的基本原理和常见的合成方法。
一、化学药物合成的基本原理化学药物合成的基本原理是根据疾病的特点和作用机制，设计和合成具有特定结构和生物活性的化合物。
药物分子的合成一般包括以下几个关键步骤：1. 靶点选择：根据疾病的特征和治疗需求，确定药物分子的靶点，即影响疾病进程的关键分子或酶。
2. 临床前筛选：对已知的活性物质进行筛选，通过化学修饰、结构优化等手段，提高药物活性和选择性。
3. 合成路径设计：根据目标化合物的结构和性质，设计合成路径，确定出发物、中间体和最终产物。
4. 合成步骤：根据合成路径，通过一系列化学反应，逐步合成目标化合物。
5. 结构验证：利用物理和化学方法，对合成的化合物进行结构验证，确保其纯度和目标结构的一致性。
二、常见的化学药物合成方法1. 有机合成：有机合成是化学药物合成的核心方法之一，主要通过有机反应构建复杂的有机分子。
例如，羧酸的酯化、胺的烷基化等反应能够合成具有特定结构和功能的有机化合物。
2. 控制立体化学合成：在化学药物合成过程中，合成物质的立体化学结构对其生物活性和药物效果有重要影响。
因此，控制化合物的立体化学合成是一项关键技术。
例如，不对称合成和不对称催化可以实现特定立体化学构型的合成。
3. 绿色合成：绿色合成是近年来提出的一种可持续发展的合成方法，旨在减少废物和污染物的产生。
绿色合成方法包括使用可再生材料、催化剂催化、可降解试剂等，能够提高合成过程的效率和环境友好性。
4. 生物合成：生物合成是一种利用生物催化剂如酶和微生物合成目标化合物的方法。
生物合成可以避免一些复杂的有机反应和环境污染物的产生，具有高效、高选择性和环境友好的特点。
三、化学药物合成的挑战与发展方向1. 结构多样性：不同疾病和靶点对药物结构多样性的需求不同，因此，如何设计和合成具有多样性的化学药物是一个挑战。
药物合成设计原理 ppt课件
O
OH
FGI
MgBr O
O N
O NH HO
BrMg
BrMg
FGI HO
O BrMg
ppt课件
26
Br
1 Mg, Et2O HO
2.EtCHO
O
1 PBr3
2 Mg, Et2O HO
3 CO2
O HO
1 SO2Cl2
2
NH
O N
ppt课件
27
7 Long Chain Alkane
Hydrogenation is one of may method
1. Simple Alcohol
a OHb Me C CN
Me
a
OH
Me C CN
Me
b
OH
Me C CN
Me
O MeMgI C CN
Me
O Me C NaCN
Me
O Me C
Me
NaCN H+
OH Me C CN
Me
选择最稳定的负离子处切断
ppt课件
8
OH C C CH Me
O C Me
O + C Cl
FGI
Br
OH
MgBr O
ppt课件
16
3 Disconnection of simple alkene Addition of H2O
FGI
HO
O MgBr
FGI
HO
Useless
ppt课件
17
FGI
OH
FGI
OH
1. Mg,Et2O
Br 2. Me2CO
Wittig Reaction O
第八章 药物合成设计原理
R'COCl (R'CO)2O
RO2CR'
遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路
OAc
FGI
OH
MgBr
2
HCO2Et
OH
1. Mg, Ether
OAc
Ac2O Py.
Br 2. HCO2Et
FGI
MgBr
O
Br
OH
3 Disconnection of simple alkene Addition of H2O
O
OH
O X C
O
O C
OH
O
O O
OH
O R2NH NR2
O
O
OH
O
O OEt OH
O
O O OEt
O
O O OEt
O
EtO
-
O O
O Br
O O O OEt
FGI
O OH
O
O
EtO-
O
O O
1.H3O+ 2. Heat 3. HBr
O Br
O OH FGI O
O C N
O C N
Work
O HO OH OH
CHO CH3COOH
O
O
O
OH
O O O O
C) 1,3-Dicarbonyl compound
O O O Cl OEt
O O
O Cl OEt O
O
O CO2Et
O OEtOLeabharlann OEtCO2HBr
CO2H
CO2Et CO2Et CO2Et Br EtO2C H3O+
CO2Et CH CO2H CO2Et
药物合成反应 第八章 合成的设计原理
2020/5/18
第二节 目标分子考察
结构对称性分析 重复结构的分析 特殊的结构类型 优先转化的结构 分子化学反应性 类似物合成借鉴 仿生物合成借鉴
2020/5/18
结构对称性分析
对称切割可大大简化合成路线 对称汇聚合成设计(自反性合成设计)
周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
2020/5/18
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子 Ra
等价物
a0
a1
a2
a3
2020/5/18
官能团
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
Rd
Me-
等价物
M eLi
官能团
d0 d1,2 d1 d2
M eS -
R-C H=C H
-C N
H2C-C H O
R1
O
R2
OR' + R1
CH3
O OR'
Dieckmann反应的反合成子
O COOEt
O
O
E tO
O E t
2020/5/18
Cห้องสมุดไป่ตู้pe 重排反应的反合成子
R1 COOH
Cope Rearrangment
R1 COOH
Wittig反应的反合成子
R1
R3
R1
R3
O (C6H5)3P
R2
R4
R2
R4
2020/5/18
设计出一次形成3-4个环的甾体合成法
角鲨烯
2020/5/18
酶催化 羊毛甾醇
药物合成反应 第八章 合成的设计原理
烯醇醚结构
O HOOC
HO OH
前 列 腺 素 PG I2
2019/9/21
分子中稳定但不耐受反应条件者放后面合成
H
O O
O H
O
过氧桥结构
O 青 蒿素
2019/9/21
降解产物可反性分析
利用降解物的可返性进行反合成设计
过氧桥基团
H
H
O O
O H
O
O
O
MeO OHC
H
MeO
O
H
O
青 蒿素
降解为稳定的酮
O
COOCH3
OH O OH
OH 1. Br2 2.SiO2
OH
OMe O OH 柔红酮 O
OH COOCH3
OH
OH O OH OH 阿克 拉酮
2019/9/21
仿生物合成借鉴
借鉴仿生合成反应进行合成设计 Johnson借鉴羊毛甾醇酶催化合成四环反应成功
设计出一次形成3-4个环的甾体合成法
角鲨烯
H
N
H
H
HN
N ON
2019/9/21
H
N
H
H
N H
HN HN
N
N
N H
C H2O
ON
ON
C H2O
O
H N
2019/9/21
2)分子转化形成对称性的结构
HO O O
OH O
O
番荔枝内酯 (+)-parviflorin
O
HO
O
OH
2019/9/21
重复结构的分析
Me MeMe MeH Me Me Me
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控。
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（一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
（4）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负 （电二荷）的、杂自原由子基，合称成为子“—a —0 ”称,“为d 0“”r--合合成成子子。”
（三）、周环反应合成子——称为“e-合成子”
表8-1 不同类型合成子及其等价试剂
合成子类型
d-合成子 d0 d1 d2 d3 Rd
是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思 路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。
有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合 成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺 术”
艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。
Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、 Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。
二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演 绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造 性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机 反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全 合成已经有很大的进展。
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科
CN
N
N CH3
CH3
Br
CN
+ Cl
N
( NaNH 2 / Liq.NH 3 )
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成 子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。
《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成 设计作出较大的贡献。
第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节 合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
官能团
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排：
理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
a-合成子 a0 a1 a2 a3
Ra
例子
MeS -CN -CH2CHO -C CNH2 Me+PMe2 Me2C+OH + CH2COMe +CH2CH=COOR
Me+
等价试剂
MeSH
KCN
CH3CHO LiC CNH2 MeLi
Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
一、常用术语 1、靶分子（target molecule）及其变换
靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
如：靶份子
中间体1
中间体2
中间体3
（主要反应条件1） （主要反应条件2）
……..
原料
例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：
பைடு நூலகம்
Br
CH3
Br
N
N
CH3
Br
CN + X
CH3 N
N
CH3
( NaNH 2 / Liq.NH 3 )
表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向 单基 团 切断
(a)
～ H3C OH
H3C( d )
H3C ＋ OH
H
+
- C2H5
CH 3CHO
+
C2H5MgBr
retro-Grignard transform (1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方 法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。