PD-1癌症免疫治疗

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PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）

PD1PDL1免疫疗法介绍，纯干货知识（三）癌症相当于对一个人宣判死刑，但CAR-T细胞和PD1/PDL1免疫疗法给人类战胜癌症带来了新的希望。

在第二篇中介绍了CAR-T细胞免疫法，今天在介绍PD1/PDL1之前，我们首先进行背景介绍，帮助大家理清思路，从而更好的理解PD1/PDL1抑制剂的作用原理。

一、一个中心——T细胞机体：激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击肿瘤：抵制T细胞，想方设法保命T细胞是免疫疗法的核心，它承担着细胞毒性功能的大部分责任，因此当病人出现肿瘤时，T细胞拥有巨大的能量。

一方面T细胞可以对肿瘤进行攻击，或保持缄默，让肿瘤继续繁殖，因此肿瘤细胞在扰乱T细胞攻击方面有“巨大的进展”。

一般而言，免疫抑制是癌症治疗过程中最大的难题，因为癌症细胞和肿瘤微环境能够表达受体，从而限制免疫系统对肿瘤的攻击。

肿瘤细胞躲避免疫系统但程序性死亡受体PD1的发现，使科研人员能够创造新的抗体来抑制肿瘤细胞的免疫抑制作用。

通过靶向免疫抑制检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡蛋白（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），来抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用。

二、什么是免疫检查点？为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。

免疫检查点免疫检查点——包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡1（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。

免疫耐受和免疫激活是个精细活儿，T细胞的激活过程受多种物质的调控。

首先T细胞受体识别外来抗原，再经历一个被多种下游效应物激活的过程（ZAP70, FYN, LCK, LAT等）。

下游激活效应物的质量和数量基于T细胞接收到的共刺激和抑制剂分子信号，这些信号通常位于抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突细胞）、B细胞和NK细胞等。

最新PD-1全解答：你的肿瘤免疫治疗起效了吗？如何判断疗效？

最新PD-1全解答：你的肿瘤免疫治疗起效了吗？如何判断疗效？现代医学的发展，为癌症患者提供了越来越多的治疗选择，从传统的手术、放疗、化疗到精准的靶向治疗，尤其是近年来免疫治疗的快速发展，晚期癌症患者的生存时间大大延长。

治疗方式不再是抗癌路上的绊脚石，但癌症患者需要面临的又一个问题是，“免疫治疗已经用药两个周期了，怎么判断是不是有疗效？”问题一：免疫治疗一般什么时候起效？免疫系统的激活需要时间，然后才能作用于肿瘤细胞。

所以免疫治疗是需要时间才能看到疗效的。

临床研究显示，非小细胞肺癌患者接受PD-1单抗治疗的中位缓解时间大约是2个月左右，这与化疗组的中位缓解时间是相似的。

而且PD-1单抗一旦起效，持续的时间会比较长。

问题二：怎么判断肿瘤免疫治疗是否有效？肿瘤治疗的效果我们可以简单的分为几种：一种是肿瘤缩小，其中完全缓解（CR）在晚期肿瘤中不太容易实现，而部分缓解（PR）也就是肿瘤缩小30%以上，这也是我们认为比较好的一种结果。

另外一种结果就是稳定（SD），指的是肿瘤增大或者缩小的范围在我们允许的一个范围之内，这种结果实际上也是算作有效的。

当然最不好的第三种就是用药以后肿瘤持续的增大，而且增大超过一定的范围（PD），我们才能确实评估这种治疗方式是没有效的。

但是在免疫治疗的过程中，疗效评估跟其他治疗不同，肿瘤有可能先变大，然后再变小。

对于先大后小的这种患者，实际上也是有效的一种，但如果肿瘤持续增大，就是无效的一种反应。

对于肿瘤先增大，然后缩小，我们可以把增大的过程称之为假性进展。

发生这种情况的时候，在影像上可能表现出肿瘤的体积增大，但如果这个时候做穿刺检查，就会发现肿块里面不是肿瘤细胞在增多，而是炎性细胞在增多。

随着后续治疗，肿瘤细胞被炎性细胞消灭以后，它会逐渐缩小的。

假性进展和真性进展，有时候从出现的时间，从影像上的表现都很难判断，所以我们多数情况下要结合病人的一般情况来评估。

对于假性进展，一定要继续治疗两个周期以后再评估。

anti-pd-l1 原理

anti-pd-l1 原理抗PD-L1治疗原理引言：近年来，免疫治疗作为一种新兴的癌症治疗方法，受到了广泛关注。

其中，抗PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）治疗作为免疫检查点抑制剂的一种，已经在临床上取得了显著的成果。

本文将详细介绍抗PD-L1治疗的原理及其在癌症治疗中的应用。

1. PD-L1与免疫逃逸：PD-L1是一种膜蛋白，广泛表达于多种肿瘤细胞表面。

其主要作用是与T细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞的活化和增殖，从而使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

这种免疫逃逸机制是许多肿瘤发展和进展的重要因素之一。

2. 抗PD-L1治疗的原理：抗PD-L1治疗通过抑制PD-L1与PD-1受体的结合，恢复T细胞的活化和增殖，从而增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

具体而言，抗PD-L1药物可以与PD-L1结合，阻断其与PD-1受体的结合，从而解除T细胞的抑制状态，使其重新激活并释放细胞毒素，直接杀伤肿瘤细胞。

3. 抗PD-L1治疗的应用：抗PD-L1治疗已经在多种癌症类型中得到应用，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等。

临床研究表明，抗PD-L1治疗可以显著提高患者的生存率和生活质量。

此外，抗PD-L1治疗还可以与其他治疗方法，如化疗、放疗等联合应用，进一步增强治疗效果。

4. 抗PD-L1治疗的副作用：尽管抗PD-L1治疗在癌症治疗中表现出良好的疗效，但也存在一些副作用。

常见的副作用包括疲劳、皮疹、恶心、呕吐等，严重的副作用可能包括免疫相关性肺炎、肝炎等。

因此，在使用抗PD-L1治疗时，医生需要根据患者的具体情况进行评估和监测，以确保治疗的安全性和有效性。

结论：抗PD-L1治疗作为一种新兴的免疫治疗方法，通过抑制PD-L1与PD-1受体的结合，恢复T细胞的活化和增殖，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。

它在多种癌症类型中已经显示出良好的疗效，并且可以与其他治疗方法联合应用。

然而，抗PD-L1治疗也存在一定的副作用，需要医生进行评估和监测。

罗氏pdl1的技术方法

罗氏pdl1的技术方法
罗氏PD-L1免疫疗法是一种针对PD-L1通路的癌症免疫治疗方法。

其具体技术方法是设计一种单克隆抗体，该抗体能够与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合，从而阻断PD-L1与PD-1和B7.1受体的相互作用。

通过这种方式，Tecentriq能够有效激活T细胞，从而起到抗癌的作用。

目前，Tecentriq已在美国、欧盟和世界各国获得批准，作为单药治疗或联合靶向疗法和（或）化疗用于治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌、特定类型转移性尿路上皮癌和PD-L1高表达的转移性三阴性乳腺癌等多种类型的癌症。

需要注意的是，罗氏PD-L1免疫疗法的技术方法可能会随着研究的深入和技术的发展而不断更新和改进。

在使用任何药物治疗疾病时，请务必咨询专业医生的建议，并严格按照医生的指导进行治疗。

肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览

肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。

常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。

在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。

PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。

1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。

卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。

研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。

2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。

同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。

PD-1PD-L1免疫疗法的前世今生

PD-1PD-L1免疫疗法的前世今生星期四2019年9月5日不忘初心，砥砺前行！肿瘤免疫治疗是继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大疗法。

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在发现负性免疫调节治疗癌症方面的贡献。

今天，《指南解读》编委、复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士与大家来一起聊聊PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生！PD-1/PD-L1免疫疗法的前世今生对于现在日益成熟的免疫治疗，其实早在十年前国外已经开展了临床研究。

今天邱医生首先带大家看一下十几年前“第一个吃螃蟹的人”（即接受免疫治疗）的人，现状如何？我们分别从nivolumab （O药）和Pembrolizumab（k药）最早的临床试验谈起。

2006年，全球第一个PD-1单抗的临床试验确定了nivolumab（O药，纳武利尤单抗）在人体的安全性及有效性，2008年开始的nivolumab（O药）最早的CA209-003研究证实了nivolumab在恶性黑色素瘤、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌具有抗肿瘤作用。

CA209-003研究CA209-003研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列研究，旨在评估nivolumab用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），肾透明细胞癌（RCC），恶性黑色素瘤的疗效和安全性。

入组患者接受nivolumab 0.1-10mg/kg，2周给药一次，每8周为一个治疗周期，直至患者出现进行性疾病或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组，最大治疗持续时间为96周。

纳入分析的270例患者中，黑色素瘤患者107例（39.6％），RCC患者34例（12.6％），NSCLC患者129例（47.8％）。

结果整体生存曲线显示生存时间如下：3年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为42.3％（95％CI，32.7％-51.6％），总生存（OS）率RCC为40.1％（95％CI，23.6％-56.0％），总生存（OS）率NSCLC为18.4％（95％CI，11.9％-26.0％），5年生存时间：总生存（OS）率黑色素瘤为34.2％（95％CI，25.2％-43.4％），总生存（OS）率RCC为27.7％（95％CI，13.9％-43.5％）总生存（OS）率NSCLC为15.6％（95％CI，9.6％-22.9％）。

肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好

肝癌免疫治疗，六种PD1PDL1药物哪种更好在消化道癌种中，肝癌是免疫药物的必争之地。

截至目前，国内国际的免疫产品数据纷纷现世，这场无硝烟的战场上百态众生，也折射出肝癌免疫发展的各色问题，请随小编纵览一下吧。

▼纳武单抗获批checkmate040：获批用于二线治疗肝癌百时美的opdivo（nivolumab）通过checkmate040研究获批了肝癌的二线治疗地位，即用在索拉菲尼治疗耐药后，疗效显著，是目前第一个获批用于肝癌的PD1。

试验同时探索了其在一线的治疗疗效。

结果汇总表述：Nivo一线治疗ORR:23%、Nivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6m、二线OS为15.6m和15m。

不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。

二线已用，一线应用前景可期。

目前国内已经上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大药房购买。

▼派姆单抗折戟keynote224：K药治疗肝癌获得FDA的补充许可申请2018年7月11日，默沙东公司(MSD) 宣布美国FDA接受了该公司为Keytruda (pembrolizumab) 递交的补充生物制剂许可申请(sBLA) 并且授予其优先审评资格。

在这项申请中，默沙东公司的抗PD-1疗法将用于治疗已经接受过其它疗法治疗的晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 患者。

此次优先审批基于的是肝癌的Ⅱ期keynote224的研究结果。

在此研究中纳入了索拉菲尼耐药或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。

进行了单药pembrolizumab 200mg，每3周一次的治疗。

结果显示：ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。

KEYNOTE-240：Ⅲ期试验失败，K药折戟肝癌基于Ⅱ期keynote224的出色数据，默沙东接着开展了Ⅲ期keynote240试验，试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，Keytruda组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。

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谢谢
PD-1是什么？
PD-1全称程序性死亡受体1（programmed death 1），是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1 也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-L1全称程序性死亡受体-配体1 （programmed cell death-Ligand 1），是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T 细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。
如无第二信号，则T细胞处于不应答状态。
PD-1受体表达与T细胞表面和初级B细胞的表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-HI)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白广泛表达于活化T、B细胞和巨噬细胞。PD-L1与T细胞上的受体 PD-1相互作用，会抑制T细胞的活化，引起T细胞凋亡，在免疫应答和负性调控方面发挥着重要作用。
Keytruda （Pembrolizumab）
Keytruda是一种程序性死亡受体-1（PD-1）阻断剂，是PD-1的细胞通路的第一
个被批准的药物。目前被批准治疗：
黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮
癌、MSI-H/dMMR实体瘤。
Opdivo （nivolumab）
肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。
PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。
PD-1免疫疗法最新研究
Tecentriq (atezolizumab)
Tecentriq（MPDL3280A），也叫Atezolizumab，已经被FDA批准用于治疗晚期的膀胱癌，是罗氏的重磅抗癌药物，也是唯一一个获批的PD-L1抗体药物。 Tecentriq还有很多其他肿瘤的临床数据，包括肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌和卵巢癌等。
Opdivo是一个人程序死亡受体-1（PD-1），适用为阻断抗体治疗。目前可用于治疗：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞瘤、尿路上皮癌。
仍待解决的问题
虽然PD-1阻断剂对癌症免疫治疗带来的一丝曙光，但也依然存在一些问题。除了癌细胞会使用PD-1进行伪装之外，其他一些正常细胞也会使用PD1来避免被T细胞攻击，一旦这个PD-1阻断剂发挥作用，那么这些正常细胞也会被列为攻击对象。这会带来极大地副作用，是目前科学家们仍需努力的方向。
T-细胞的免疫应答机制
T细胞活化的条件（双信号激活） ◦ 信号1：TCR-Ag-MHC三元体的形成，在此过程中，CD3分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。 ◦ 信号2： CD28-B7、CD2LFA-3、LFA-1-ICAM-1等，增强了T细胞与APC间的粘附作用；同时向T细胞传递协同刺激信号，使之活化并产生多种细胞因子(MAF、MCF、 MIF、LT、IFN-γ等)。
PD-1抗癌免疫疗1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。 ◦ 1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。 ◦ 美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。 ◦ 截至到目前，短短的三年间，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物