第四十五章 抗结核病药及抗麻风病药

第四十五章抗结核病药及抗麻风病药
基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握第一线抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素及吡嗪酰胺的抗结核作用，不良反应，耐药性，抗结核病药的应用原则。

1.2 了解抗麻风病药的临床应用。

2 重点难点[TOP]
2.1 重点
异烟肼、利福平、乙胺丁醇的抗结核作用特点，长期用药应注意其不良反应和耐药性问题。

抗结核药的应用原则。

2.2 难点
抗结核病药的作用机理，联合用药及短程疗法的必要性和优点。

3 讲授学时[TOP]
建议1学时
4 内容提要[TOP]第一节第二节
4.1 第一节抗结核病药
4.1.1 第一线抗结核病药
异烟肼
【抗菌作用及作用机制】对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗活动性结核的首选药物。

作用机制至今尚未完全阐明，目前的几种观点：1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成发挥抗菌作用；2.通过抑制分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡；3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。

【体内过程】口服或注射均易吸收，并迅速分布于全身体液和细胞液中。

大部分在肝脏内乙酰化
为无效的乙酰异烟肼和异烟酸，少部分以原型从尿中排出。

【临床应用】对各种类型的结核病患者均为首选药物。

对早期轻症肺结核或预防用药时可单独使用，规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药，以防止或延缓耐药性的产生。

对粟粒性结核和结核性脑膜炎应加大剂量，延长疗程，必要时注射给药。

【不良反应】神经系统毒性，肝脏毒性，可发生各种皮疹、发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性贫血，用药期间亦可能产生脉管炎及关节炎综合征。

【药物相互作用】
1．异烟肼为肝药酶抑制剂，可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量。

2．饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。

3．与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。

与肼屈嗪合用则毒性增加。

利福平
【抗菌作用】抗菌谱广且作用强大，对静止期和繁殖期的细菌均有作用，能增加链霉素和异烟肼的抗菌活性。

【体内过程】口服容易吸收，穿透力强，体内分布广，包括脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胎盘。

主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平。

从胃肠道吸收以后，由胆汁排泄，进行肠肝循环。

【临床应用】与其他抗结核药联合使用可治疗各种类型的结核病，包括初治及复发患者。

也可治疗麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致感染。

因利福平在胆汁中浓度较高，也可用于重症胆道感染。

此外，利福平局部用药可用于沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎的治疗。

【不良反应】胃肠道反应，肝脏毒性，“流感综合征”，个别患者出现皮疹、药热等重症反应。

偶见疲乏，嗜睡、头昏和运动失调等。

此外，动物实验证实该药有致畸作用，故禁用于妊娠早期妇女。

【药物的相互作用】利福平是肝药酶诱导剂，可加速自身及许多药物的代谢，合用时注意调整剂量。

乙胺丁醇
【抗菌作用】对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用。

【体内过程】口服吸收快，并广泛分布于全身组织和体液，但脑脊液浓度较低。

大部分以原形经肾排泄，少部分在肝脏内转化为醛及二羧酸衍生物由尿液排出，对肾脏有一定毒性，肾功不良时应慎重使用。

【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。

与异烟肼和利福平合用治疗初治患者，与利福平和卷
曲霉素合用治疗复治患者。

特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。

【不良反应】乙胺丁醇在治疗剂量下一般较为安全，但连续大量使用2～6个月可产生严重的毒性反应。

偶见胃肠道反应、过敏反应和高尿酸血症。

链霉素第一个有效的抗结核病药，在体内仅有抑菌作用，疗效不及异烟肼和利福平。

穿透力弱，不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血脑屏障和细胞膜，因此对结核性脑膜炎疗效最差。

结核杆菌对链霉素易产生耐药性，且长期使用耳毒性发生率高，只能与其他药物联合使用，特别是重症肺结核几乎不用链霉素。

抗菌机制、不良反应详见42章。

吡嗪酰胺口服易吸收，体内分布广。

大部分在肝脏水解成吡嗪酸，并羟化成为5-羟吡嗪酸，少部分原形药通过肾小球滤过由尿排出。

吡嗪酰胺在酸性环境下对结核杆菌有较强的抑制和杀灭作用。

吡嗪酰胺单独使用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性，与异烟肼和利福平合用有协同作用，是联合用药的重要成分。

长期、大量使用可发生严重的肝脏损害，出现转氨酶升高、黄疸甚至肝坏死。

此外尚能抑制尿酸盐排泄，诱发痛风。

4.1.2第二线抗结核病药
对氨基水杨酸钠口服吸收良好，可分布于全身组织和体液（脑脊液除外）。

对氨基水杨酸钠主要在肝脏代谢从肾脏排出。

对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核杆菌有抑菌作用，抗菌谱窄，疗效较一线抗结核药差。

其作用机制不清，一般认为是由于对氨基水杨酸钠可竞争抑制二氢蝶酸合酶，阻止二氢叶酸的合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。

细菌对对氨基水杨酸钠亦可产生耐药性，但较链霉素轻。

临床上主要与异烟肼和链霉素联合使用，延缓耐药性产生，增加疗效。

对氨基水杨酸钠不宜与利福平合用，因其可影响利福平的吸收。

常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应，长期大量使用可出现肝功能损害。

对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，见光可分解变色。

乙硫异烟胺异烟酸的衍生物。

单用易发生耐药性。

不良反应较多且发生率高，以胃肠道反应常见，表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛和腹泻，患者难以耐受。

故仅用于一线抗结核药治疗无效的患者，并且需联合使用其它抗结核药。

孕妇和12岁以下儿童不宜使用。

卷曲霉素多肽类抗生素。

抗菌机制是抑制细菌蛋白质合成。

单用易产生耐药性，且与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性。

临床用于复治的结核病人。

不良反应与链霉素相似，但较链霉素轻。

环丝氨酸通过阻碍细菌细胞壁的合成对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用，抗结核作用弱于异烟肼和链霉素。

不易产生耐药性和交叉耐药性。

主要不良反应是神经系统毒性反应、胃肠道反应及发热。

临床用于复治的耐药结核杆菌患者，并应与其他抗结核药联合使用。

4.1.3新一代抗结核病药
利福定抗菌作用强大，抗菌谱广。

其抗结核杆菌能力强于利福平，对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。

其抗菌机制、耐药机制与利福平相同，不良反应与利福平相似。

利福定与利福平有交叉耐药现象，故不适用于后者治疗无效患者。

一般情况下利福定与异烟肼、乙胺丁醇等合用，可延缓耐药性的产生。

但稳定性差，易改变晶形而失效，且复发率也较高，现已少用。

利福喷汀抗菌强度为利福平的七倍。

具有一定的抗艾滋病（AIDS）能力，显示了比较强的应用前景。

由于其在临床使用的时间不长，对其疗效和不良反应的认识尚需要更多的病例观察和评价。

司帕沙星第三代氟喹诺酮类的代表药物，抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均有较强的杀灭作用。

抗菌机制为抑制细菌DNA回旋酶。

对于有多种耐药性的菌株均有效。

其严重不良反应为光敏反应，宜慎用。

4.1.4抗结核药的应用原则
从群体角度，旨在通过化疗缩短感染期，降低感染率、患病率及死亡率。

就个体而言，是为了达到临床和生物学治愈的目的。

合理化疗是指早期、适量、联合、规律及全程用药。

4.2 第二节抗麻风病药[TOP]
4.2.1 氨苯砜
【作用与应用】治疗麻风的首选药物，抗菌谱与磺胺类药相似。

抗菌机制可能与磺胺相同。

氨苯砜单用易产生耐药性，与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。

治疗时以小剂量开始直至最适剂量为止，治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。

【体内过程】口服吸收缓慢而完全，广泛分布于全身组织和体液。

药物在小肠吸收后通过肝肠循环重吸收回血液。

氨苯砜可经胆汁排泄，亦可在肝脏内乙酰化后从尿中排出。

【不良反应】溶血性贫血和发绀，高铁血红蛋白血症。

口服可出现胃肠道反应、头痛及周围神经病变、药热、皮疹、血尿等。

对肝脏亦有一定毒性。

此外，治疗早期或药物增量过快可引起“砜综合征”，表现为发热、不适、剥脱性皮炎、黄疸伴肝坏死、淋巴结肿大、贫血等。

4.2.2 其他药物
氯法齐明对麻风杆菌有抑制作用，与氨苯砜或利福平合用治疗各型麻风病。

主要不良反应是使皮肤及代谢物成红棕色。

巯苯咪唑新型抗麻风药，疗效较砜类好。

其优点是疗程短，毒性小，不易蓄积，病人易于接受。

亦可产生耐药性，不良反应为局限性皮肤骚痒和诱发“砜综合征”。

巯苯咪唑适用于治疗各型麻风病及砜类药物过敏者。

利福平杀灭麻风杆菌作用较氨苯砜快，毒性小，一般作氨苯砜联合应用的药物使用。

大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风菌作用，且不良反应轻，患者容易接受。