天然产物全合成实例

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(2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面 临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉醇 的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即由 A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C 环会聚合成ABC环：
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由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
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11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的试 验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够量 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解 为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射分 析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果 于1971年首次发表.
1.什么是传统机械按键设计？
传统的机械按键设计是需要手动按压按键触动PCBA上的开关按键来实现功 能的一种设计方式。
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(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
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以下为一条除虫菊酸的合成路线
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11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药, 已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。 紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌 药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主要作 用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的生理 性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。
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紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。
1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为杀 虫剂的机理。其主要
有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：
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这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快， 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因 而不污染环境。
日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟 除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都 是化学合成的产品：
尽管紫杉醇与浆果赤霉素的差别仅仅是一个简单的酰化 反应，但是由于浆果赤霉素进行酰化时，13位羟基周围的 立体位阻，使得反应较为困难。
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Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利 用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选 则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0— 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
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由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的 含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期 极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂.
合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法， 例如：
〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
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5ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： (3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：
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Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，该 药目前在法国进行临休试验.
紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相 比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰浆 果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表 的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的 收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大 的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样就 有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
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尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺点： 一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌药物 是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这个原 因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。但是， 紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、并以非 共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白的亚基 结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一重大发 现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。1978一 1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。同时紫 杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人：
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本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是合 成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个天 然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读者 更深人体会所学的知识 。
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11.1 除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜酸， 结构上是环丙烷上含有反式的取代基。
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11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦霉素 III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高，因 而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短 缺的情况。