天然产物全合成实例
第九章天然产物全合成简介
Selected landmark total syntheses of natural products from 1901-1939.
Selected syntheses by the Woodward Group (1944 － 1981).
Selected syntheses by the Corey Group (1961 －1999).
TESO COCl2 CH2Cl2, Py, EtOH TBSO 75 % O OCO2Et
N LDA THF TBSO Davis Reagent O S O2
TESO OCO2Et O OH 85 %
NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 (Red Al) toluene Global reduction COCl2 CH2Cl2, Py TBSO
TESO O O OH 97 % O
TESO
DMSO, (COCl)2 Et3N Swern oxidation
TESO
O
TBSO
O O 95 %
O
LiTMP THF TBSO Li N
O OH O O 90 %
TOTAL SYNTHESIS OF (-)-TAXOL (Holton)
TESO SmI2 THF, rt, 4 h TBSO O OH O
C-ring formation about 20 steps
TBSO O
OH
A, B-ring formation 6 steps
O
12 steps
OH 12 steps O (+)-belta-patchoulene 9%
t-BuLi hexane, reflux, 5 h OH
天然产物化学的全合成
R. B. Woodward的贡献: (1). 将物理方法用到有机化学：UV，IR，x-Ray (2). 将反应机理的电子理论用于解决结构和合成。 (3). 全合成工作： (A). 能判断一项任务是否能实现，有细致周到的计划。
(B). 将合成目的放在研究新反应之前。
(C). 先形成一个环状体系，以确定功能团的位置和立 体化学。 (D). 常选择一个由天然有机物降解而成的中间物作为 合成路线的中间体。
二. 全合成发展过程（四位化学家）：
Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。 Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的 发展和逐步完善 。1917年脱品酮 (tropanone) 全合成。全合 成的开始。 Woodward (1965年诺贝尔化学奖)：1944年合成了奎宁 (quinine)，1954年全合成马钱子碱(strychnine)，两项工作 是重要里程碑，1973年又与Eschenmoser合作实现了维生 素B12的人工合成。复杂结构天然产物全合成 。 Corey (1990年诺贝尔化学奖 )：逆合成分析法和合成子 概念，为现代合成化学理论和方法的理性化认识和天然产 物化学合成的广泛、深入开展奠定了基础。
三.合成实例
1.Woodward的利血平（reserpine）合成路线：
O O + O MeOOC Br HO
d
6 8 5
OH
b
H
a
O
H H OH
c
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱH OH O
O
H H
H H
MeOOC
O OH O
f
H MeO
O H H H
e
OH H H
g
天然产物1_3_二_2_羟基_4_甲氧基苯_省略_1_3_二_2_4_二羟基苯基
2008年第28卷有机化学V ol. 28, 2008第5期, 918～921 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 5, 918～921yang_jh@*E-mail:Received September 22, 2007; revised November 3, 2007; accepted December 28, 2007.No. 5杨金会等：天然产物1,3-二-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷和1,3-二-(2,4-二羟基苯基)丙烷的合成9191,3-二-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷(1)和1,3-二-(2,4-二羟基苯基)丙烷(2)是从菊叶薯蓣(Dioscorea composita Hemsl.)的干燥根茎中分离出来的[7], 如Scheme 1, 它们的合成尚未见文献报道. 菊叶薯蓣(Dioscorea composita Hemsl.)原产于墨西哥, 1978年在云南的西双版纳开始种植, 是合成类固醇激素的薯蓣皂苷配基的主要来源[7].Scheme 1以间苯二酚作为起始原料, 经羰基化、选择性的甲基化、酚羟基保护、缩合、还原等步骤, 首次完成了化合物1和2的全合成. 合成路线如Scheme 2所示.Reagents and conditions: (a) CH 3COOH/ZnCl 2, 76%; (b) Me 2SO 4, K 2CO 3, acetone, 83%; (c) DMF, POCl 3, 77%; (d) Me 2SO 4, K 2CO 3, acetone, 81%; (e) ClMOM, KOH, (C 4H 9)NI, CH 2Cl 2/H 2O, 98%; (f) KOH, EtOH-H 2O, 0℃～r.t., 36 h, 81%; (g) H 2, Pd/C, EtOAc, 0 ℃, 3 h, 81%; (h) Zn/Hg, HCl, H 2O, toluene, r.t., 74%; (i) BBr 3, CH 2Cl 2, 85%.Scheme 21 实验部分1.1 仪器与实验熔点在XT 4-100x 熔点仪上测定, 熔点仪未校正; 红外光谱在Nicolet AVATAR 360 FT-IR 型红外光谱仪上测定; 1H NMR 数据在Burker AM-400测定, 用CDCl 3或CD 3OD 作溶剂, TMS 作内标; 质谱数据在ZAB-HS 型质谱仪上测定. 柱层析所用硅胶均为青岛海洋化工厂产品(200～300目).1.2 2,4-二羟基苯乙酮(4)的合成取14.0 g (100 mmol)无水ZnCl 2, 30 mL 冰醋酸, 密封搅拌加热使无水ZnCl 2完全溶解. 快速分批加入11.00 g (100 mmol) 1,3-二羟基苯酚, 回流反应1 h. 将反应物倾入100 mL 冰水中, 调节pH 值至2, 析出大量红棕色针状晶体, 滤出晶体, 水洗, 干燥后得红棕色针状晶体11.5 g, 收率为76%, m.p. 143～144 ℃(文献值[8]: 143～144 ℃).1.3 2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(5)的合成将2,4-二羟基苯乙酮(4) (1.520 g, 10 mmol)溶于无水丙酮溶液中, 在搅拌下加入无水K 2CO 3 (2.8 g, 20 mmol), 加热回流40 min 后降至40 ℃, 缓慢滴入硫酸二甲酯(1.4 mL, 15 mmol), 继续回流反应, TLC 检测反应. 将产物中丙酮蒸除, 然后用乙酸乙酯萃取, 用MgSO 4干燥, 硅胶柱分离[洗脱剂: V (石油醚)∶V (乙酸乙酯)＝16∶1], 得淡黄色液体 1.38 g, 产率83%, m.p. 49～50 ℃(文献值[9] 50 ℃). 1.4 2,4-二羟基苯甲醛(6)的合成将间苯二酚(11 g, 0.1 mol)和7.3 g 二甲基甲酰胺(DMF)加入100 mL 三颈瓶中, 机械搅拌下, 逐渐加入7.6 mL POCl 3加完后, 继续搅拌2 h 得稠状液体. 反应混合物用热的75 mL 50% NaOAc 液溶解. 待冷却后, 产物用乙醚提取, 醚层用水洗, 无水MgSO 4干燥. 醚层减压蒸馏(沸点220 ℃), 蒸干后产物用水重结晶、烘干得乳白色针状晶体10.63 g, 产率77%, m.p. 134～136 (℃文献值[10] 134～136 )℃.1.5 2-甲氧甲氧基-4-甲氧基苯甲醛(7)的合成取910 mg 3 (6.6 mmol)溶于20 mL 丙酮中, 剧烈搅拌下加入 3.63 g 无水K 2CO 3, 0.7 mL (7.4 mmol) (CH 3)2SO 4, 回流5 h 后停止反应, 乙酸乙酯萃取, 水和饱和食盐水分别洗涤, 无水MgSO 4干燥, 硅胶柱层析分离[洗脱剂: V (石油醚)∶V (乙酸乙酯)＝16∶1], 得白色固体810 mg, 产率81%, m.p. 39～40 ℃(文献值[11] 40～41 ℃); 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ: 3.86 (s, 3H, OCH 3), 6.53 (d, J ＝8.6 Hz, 1H, C 6-H), 6.41 (s, 1H, C 3-H), 7.38 (d, J ＝8.6 Hz, 1H, C 5-H), 9.72 (s, 1H, CHO), 11.50 (s, 1H, C 2-OH); IR (KBr) ν: 3160, 2967, 1659, 1632, 1221, 1113, 1022, 986, 842, 801 cm －1.将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(380 mg, 2.5 mmol)溶于2 mL CH 2Cl 2中, 加入含NaOH 200 mg (4.0 mmol)的水溶液和93 mg 碘化四丁基铵, 搅拌20 min 后, 滴入0.22 mL (3 mmol) MOMCl, 继续搅拌0.5 h 停止反应, 乙酸乙酯萃取, 水和饱和食盐水分别洗涤, 无水MgSO 4干燥, 蒸除溶剂, 硅胶柱层析分离[洗脱剂: V (石油醚)∶920有机化学V ol. 28, 2008V(乙酸乙酯)＝8∶1], 得固体物质480 mg, 产率98%, m.p. 52～54 ℃(文献值[11]: 54～56 ℃); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 5.24 (s, 2H, OCH2O), 6.56 (d, J＝8.6 Hz, 2H, ArH), 6.49～6.68 (m, 3H, ArH), 7.77 (d, J＝8.6 Hz, 2H, ArH), 10.28 (s, 1H, CHO); IR (KBr) ν: 2964, 1665,1598, 1152, 1098, 1071 cm－1.1.6 2'-羟基-4,4'-甲氧基-2-二甲氧甲氧基查尔酮(8)的合成将酮5 (996 mg, 6 mmol)与醛8 (980 mg, 5 mmol)溶于乙醇5 mL中, 冰水冷却至0 ℃, 搅拌下缓慢滴加0℃的含有(KOH, 1.95 g)的水/乙醇4 mL溶液, 0 ℃反应1 h, 升至室温继续搅拌反应35 h, 将反应液倒入冰水中,用3 mol•L－1的盐酸调pH值约为2～3. 用乙酸乙酯提取(30 mL×3), 有机层合并, 依次用水、饱和食盐水洗涤, MgSO4干燥, 蒸除溶剂, 硅胶柱层析分离[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝8∶1], 得粘稠状液体 1.40 g, 产率81%. TCL检测反应.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.37 (s, 1H, OH), 8.21 (d, J＝15.6 Hz, 1H, Hβ), 7.83 (d, J＝8.8 Hz, 1H, ArH), 7.63 (d, J＝8.4, 1H, ArH), 7.57 (d, J＝15.6 Hz, 1H, Hα), 6.75 (d, J＝2.8 Hz, 1H, ArH), 6.61 (d, J＝8.8 Hz, 1H, ArH), 6.48 (d, J＝8.4 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J＝2.4 Hz, 1H, ArH), 5.29 (s, 2H, OCH2O), 3.84 (s, 6H, OCH3), 3.46 (s, 3H, OCH3); IR(KBr) ν: 3441, 1606, 1216 cm－1; MS (70 eV) m/z (%):344 ([M]＋, 1.0), 299 (2.0), 282 (3.5), 222 (1.7), 196 (2.7), 177 (3.1), 161 (14), 151 (14.3), 45 (100).1.7 2'-羟基-4,4'-二甲氧基-2-二甲氧甲氧基二氢查尔酮(9)的合成将制得的查尔酮8 (832 mg, 2.4 mmol)溶于乙酸乙酯中, 加入催化的Pd-C (5%, 41 mg). 室温下搅拌加氢, TLC检测反应, 滤除催化剂(硅胶短柱), 蒸除溶剂, 残余物用硅胶柱分离[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝8∶1], 得无色液体678 mg, 产率81%. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 12.88 (s, 1H, OH), 7.68 (d, J＝8.0 Hz, 1H, ArH), 7.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, ArH), 6.70 (d, J＝2.4 Hz, 1H, ArH), 6.49 (d, J＝8.4 Hz, 1H, ArH), 6.40 (d, J＝2.0 Hz, 1H, ArH), 5.20 (s, 2H, OCH2O), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.17 (t, J＝8.0 Hz, 2H, CH2), 2.98 (t, J＝8.0 Hz, 2H, CH2); IR(KBr) ν: 3442, 1608, 1213 cm－1; MS (70 eV) m/z (%):346 ([M]＋, 2.3), 284 (2.1), 196 (0.93), 178 (3.6), 168 (4.2), 151 (52.4), 136 (15.7), 137 (14.7), 45 (100). 1.8 1,3-二-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷(1)的合成将2 mg Hg溶于1 mL水中, 与100 mg锌粉共同搅拌30 min, 倾去水溶液, 沉淀用水漂洗, 得到锌汞齐. 向配有搅拌器及回流冷凝器的三口瓶中, 加上述锌-汞齐、水(1 mL)及HCl (1 mL)混匀, 加入二氢查尔酮9 (100 mg, 0.29 mmol)和乙醇溶液(5 mL)搅拌, 加热, 回流至反应完全, TLC检测反应. 用乙酸乙酯提取(30 mL×3), 有机层合并, 依次用水、饱和食盐水洗涤, MgSO4干燥, 蒸除溶剂, 硅胶柱层析分离[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝4∶1], 得到白色固体68 mg, 产率74%, m.p. 68～72 ℃(文献值[7] 68～72 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (d, J＝8.0 Hz, 4H, H-6',6"), 6.45 (dd, J＝8.0, 2.8 Hz, 2H, H-5',5"), 6.37 (d, J＝2.4 Hz, 2H, H-3',3"), 3.75 (s, 6H, OCH3), 2.59 (t, J＝7.6 Hz, 4H, H-1,3), 1.89 (t, J＝8.0 Hz, 2H, H-2); IR (KBr) ν: 3410, 2933, 1616, 1515, 1283, 831 cm－1; MS (70 eV) m/z (%): 288 ([M]＋, 5), 164 (4), 151 (12), 137 (35), 43 (100).1.9 1,3-二-(2,4-二羟基苯基)丙烷(2)的合成在氮气保护下向化合物1 (26 mg, 0.09 mmol)加入二氯甲烷2 mL, 充入搅拌溶解, 滴加含有0.5 mmol的BBr3二氯甲烷溶液1 mL, 冰水浴搅拌2 h. 反应完别后, 将反应液倒入冰水中, 二氯甲烷萃取, 硅胶柱层析分离[洗脱剂: V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1], 得白色固体20 mg, 产率85%, m.p. 177～180 ℃(文献值[7]: 179～181 ℃); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.83 (d, J＝7.6 Hz, 2H, H-3',3"), 6.25 (d, J＝2.4 Hz, 2H, H-6', 6"), 6.19 (dd, J＝8.2, 2.4 Hz, 2H, H-5',5"), 2.49 (t, J＝7.6 Hz, 4H, H-1,3), 1.64 (t, J＝7.6 Hz, 2H, H-2); IR (KBr) ν: 3354, 2922, 1616, 1516, 1219, 841 cm－1; MS (70 eV) m/z (%): 260 ([M]＋, 14), 181 (4), 137 (37), 123 (100).2 结果与讨论2,4-二羟基苯乙酮按文献[8]方法由间苯二酚合成, 收率为76%, 按文献[9]方法将2,4-二羟基苯乙酮和硫酸二甲酯在丙酮中, 在无水碳酸钾作用下, 得到2-羟基-4-甲氧基苯乙酮(5), 产率83%; 2,4-二羟基苯甲醛按文献[10]方法由间苯二酚合成, 产率77%; 在无水碳酸钾作用下2,4-二羟基苯甲醛与硫酸二甲酯反应, 得到2-羟基-4-甲氧基苯甲醛, 产率81%, 在相转移催化剂碘化四丁基铵和氢氧化钠作用下, 2-羟基-4-甲氧基苯甲醛与氯甲基醚反应, 得到4-甲氧基-2-甲氧甲氧基苯甲醛(7), 产率98%; 由化合物5与化合物7羟醛缩合按文献[12]的方法, 在氢氧化钾的水/乙醇(V∶V＝1∶1)溶液作用下, 反应36 h, 以81%的产率得到查耳酮8[12].No. 5 杨金会等：天然产物1,3-二-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷和1,3-二-(2,4-二羟基苯基)丙烷的合成921查耳酮8在乙酸乙酯溶液中, 在Pd-C催化下加氢还原, 反应3 h, 得到双氢查尔酮9, 产率81%, 这是合成的关键步骤, 需要注意的是该反应产物与反应时间和温度有关, 反应时间过短, 原料反应不完全, 反应时间过长, 有副反应发生, 副产物为产物羰基进一步还原为羟基得到的化合物. 经过多次实验发现, 在0 ℃下, 在乙酸乙酯中反应3 h, 效果最好.双氢查尔酮9用锌-汞齐还原, 将羰基还原为亚甲基, 同时脱除甲氧甲氧(MOMO)保护基, 得到目标化合物1, 需要指出的是此步反应温度不宜过高, 文献报道锌-汞齐还原羰基通常在加热条件下进行, 但是, 在加热条件下进行, 没有得到目标化合物, 经过多次试验发现, 在室温, 不加热条件下还原可以顺利得到目标化合物1, 产率74%, 原因可能是反应体系酸性很强, 在加热条件下, 化合物可能脱去了酚羟基上的甲基. 化合物1在二氯甲烷中, 在BBr3作用下, 脱除甲基得到目标化合物2, 产率85%. 化合物1和2波谱数据与文献[7]报道一致.完成了1,3-二-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙烷(1)和1,3-二-(2,4-二羟基苯基)丙烷(2)两个天然产物的首次全合成, 提供了一条简便的合成二芳基丙烷的方法.References1 Morais, A. 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天然产物全合成
天然产物全合成学院:化学化工学院系别：化学系姓名：***学号：**************简介：天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。
这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展。
天然产物全合成也是发现、发展新医药等功能物质的重要途径，在医药健康、生命、材料以及能源等科学领域具有广阔的应用前景。
天然产物全合成是以天然产物(源自植物、动物或微生物的有机化合物)为目标分子，通过设计研究合成策略、路线和方法，从简单原料出发实现其化学合成。
研究内容主要包括：(1)高效、简捷和高选择性合成策略；(2)不对称(特别是催化不对称)合成策略；(3)选择廉价、易得的天然产物为原料，研究简捷、高效的半合成策略；(4)目标分子生物活性、结构多样化导向的合成策略；(5)针对目标分子关键结构(或骨架)的合成方法学研究，实现其形式合成；(6)生物催化和仿生合成。
关键词：天然产物、全合成、前言：天然产物全合成是一项难度大、耗资多、周期长、见效慢的工作，需要科学家集全面而深厚的有机化学知识、坚忍不拔的耐力和良好的综合素质于一身。
只要投入足够的财力和资源，建立客观合理的评价体系，就会有越来越多的学者投身到这项事业，中国的天然产物全合成研究就有可能走在世界的前列，并推动有机化学学科及相关产业的快速发展。
天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。
这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展，并在很大程度上体现了有机化学学科的发展水平和实力。
因此，一方面，天然产物全合成在有机化学的发展中仍将发挥无可替代的作用，具有更加辉煌的发展前景；另一方面，天然产物全合成也是发现和发展新医药等功能物质的重要途径，其所建立的方法同样也适用于其他有机物的制备，例如有机光电磁材料、高分子单体、组装体基元、有机探针分子、染料敏化剂。
因此，天然产物的化学合成研究在医药健康、生命、材料、能源等科学领域具有广阔的应用前景。
天然产物全合成(共10张精选PPT)
有机合成化学与路线设计
第六章 天然产物全合成实例
7
紫杉醇(Taxol)于1992年被美国FDA批准作为抗晚期癌症治
疗的新药，它是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。
紫杉醇
(Taxol )
有机合成化学与路线设计
第六章 天然产物全合成实例
9
西加毒素(Ciguatoxin)是一种神经毒素，由剧毒纲比甲藻产生 , 通过食物链传递而蓄积于各种珊瑚鱼体内。人类误食了含有西加毒素 的珊瑚鱼即引起中毒。中毒后会出现头晕、恶心、呕吐、腹痛、腹泻 等症状，严重者可导致脱水休克 。
KC.Nicolaou教授等人 历经12年完成了它的合成
有机合成化学与路线设计
第六章 天然产物全合成实例
5
马钱子碱(Strychnine )是从马钱子科植物番木鳖的种子中提 取的一种生物碱，可引起中枢神经系统的兴奋。主要用于风湿顽 痹，麻木瘫痪，跌扑损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿 性关节痛 。
中毒后麻会出萨现诸头晕塞、州恶心C、ap呕e吐C、o腹d痛湾、腹一泻等次症赤状，潮严重使者1可4导条致脱鲸水鱼休死克 亡。 ，许多人得病 。
小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛 。
例如，1987年麻萨诸塞州Cape Cod湾一次赤潮使14条鲸鱼死亡，许多人得病 。
赤潮是由于海洋局部富营养化后藻类大量繁殖形成的生态破坏现象，可使赤潮区域海水呈红色、棕色或绿色。
马钱子碱 (Strychnine )
(Strychnine )取的一种生物碱，可引起中枢神经系统的兴奋。
赤潮神经毒素Brevetoxin B 是一些藻类产生的,它和其他一些毒素被认为是大量鱼死亡的原 因，人食用这类鱼后也会中毒。
有机合成化学与路线设计
紫杉醇(Taxol)于1992年被美国FDA批准作为抗晚期癌症治疗的新药，它是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药。
(1)天然产物cassiarinsa和b的全合成(2)喜树碱类药物sn38及其新衍生物的合成
中国科学技术大学 博士学位论文 (1)天然产物CassiarinsA和B的全合成(2)喜树碱类药物SN38及 其新衍生物的合成 姓名：姚元山 申请学位级别：博士 专业：有机化学 指导教师：姚祝军 2011-04-20摘要摘要（1）疟疾是一种很古老的疾病，其对人类的危害已有数千年的历史。
即使 是文明高度发达的现代社会每年仍有数百万的人死于这种以蚊虫叮咬作为主要 传染途径的疾病。
在过去的几个世纪里，人类在抗疟斗争中取得了辉煌成就但并 没有根除这一恶疾。
与此相反，近年来发现疟原虫对已有的抗疟药物交叉抗药性 越来越严重，因此发展新的抗疟药物重新被赋予了重要的意义。
2007 年，日本科学家 Morita 等从印尼豆属植物铁刀木（Cassia siamea）的 叶中分离到两个结构新颖、具有优良抗疟活性并且低毒性的生物碱 cassiarins A 和 B。
根据它们的结构特点，我们从同一起始原料出发，成功地发展了三条不同 的全合成路线，其中包括一条仿生全合成路线。
在此基础上，我们也完成了三个 cassiarin A 衍生物的合成。
（2）目前，癌症正越来越严重地威胁人类的生命健康。
由其导致的死亡人 数也在逐年增加。
随着现代药物和生物化学的发展，化学药物在癌症治疗中占据 了越来越重要的地位。
喜树碱是由 Wall 等人在 1966 年从喜树中分离得到的具有优良抗癌活性的五 环生物碱。
虽然喜树碱的临床研究并不成功，但是作为先导化合物它为我们的抗 癌药物研究指明了方向。
目前，喜树碱家族在售的抗癌药物有伊立替康 （Irinotecan）和拓扑替康（Topotecan） ，并且有许多化合物处于临床研究的不同 阶段。
考虑到喜树碱药物的工业化生产对天然资源的依赖性以及发展新的喜树碱 衍生物药物的需要，我们小组于 2007 年和 2008 年先后发展了两条温和、高效的 喜树碱全合成路线。
本论文在此基础上实现了伊立替康活性代谢物 SN38 的全合 成和 30 个新喜树碱衍生物的合成。
2010年：第十三章 天然产物的全合成
不饱和醛与Me α,β-不饱和醛与 3SiCH2CH=N-t-Bu反 β 不饱和醛与 反 应合成α β γ δ 双重不饱和的醛化合物 应合成α,β,γ,δ-双重不饱和的醛化合物
八 甾体化合物的全合成
CO2Me
CO2Me
i K2Cr2O7/H ii CH2N2 O
+
H i H2,Pt
H
CO2Me
H
3) RuCl3-NaIO4
O H 1) HS(CH2)3SH,BF3.OEt2 OHC 2) HC(OMe)3,TsOH H H MeO2C H 1) HgCl2,CaCO3 2)O2, Rosebeagel HOO OHC HO2C H O HClO4 O H O O O H MeO H S S H
O O O O Me2S+CH2CO2Et O OMe MeO 1) KOH/MeOH 2) NaBH4,EtOH/CH2CH2/H2O 3) TsOH/Ph-CH3 4) Ph2CHOH,TsOH/PhCH3 O N O O Br2CNOH,NaHCO3 MeO OH O O NH2 CO2H NaNO2,CH3CO2H/THF/H2O O O O MeO OMe OMe OMe OMe Br CO2CHPh2 MeO OMe O N O HCl/MeOH/CH3NO2 O MeO OH O Tetrahedron Lett., 1986, 27:3099. Cl CO2H Ra Ni,CH3OH/H2O/CH2Cl2 OMe MeO OMe OMe OMe MeO O O CO2CHPh2 LDA/THF,HCl/THF CO2Et OMe OMe O O CO2CHPh2 MeO OMe OMe BF3.OEt2/CH3NO2 O CO2Et O O O
2-具有重要生理活性的复杂天然产物全合成
代表性成果-3
北 五 味 子
• 孙汉董院士课题组从五味子中分离出 的
三萜类化合物，具有抗肿瘤和抗病毒活性 。 • 我们以29步反应完成了Schidilactone A的
全合成，论文以封面文章发表在 Angew. Chem. Int. Ed. 近二十年来我国全合成研究
从药用天然产物中研发出来的药物案例：紫杉醇
药用天然产物
药物
红豆衫（Yew） 草本植物
1963年，红豆 杉粗提物被发 现有抗癌活性
1977年，证实 有抗癌活性
1992年，通过FDA批 准作抗癌药，如何 量产成为问题
紫杉醇 (Taxol), 强效抗癌药物, 治疗乳腺癌，卵巢 癌等多种癌症。
1960
1970
✪ 利用分子内Diels-Alder反 应为关键步骤，立体选 择性地的合成策略，通 过 12 步 反 应 完 成 了 它 的 首次全合成；
✪ 为开展拥有自主知识产 权的抗结核杆菌类药物 的进一步药物学研究打 下基础，以列入863重点 开发项目。
代媒表体性评成论果-2-2
天然产物 Maoecrystal V 的首次全合成
Me
O
Me O
Me
OH
HO2C
H OAc
Me Me
Me
O
Me
OO
H
H
Me
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13608. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 16745. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 14944. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7373. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12072. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 6984. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 620. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4198. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1837.
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Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利 用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选 则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0— 脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：
1.什么是传统机械按键设计？
传统的机械按键设计是需要手动按压按键触动PCBA上的开关按键来实现功 能的一种设计方式。
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(4)利用已知具有环丙烷结构的起始物
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以下为一条除虫菊酸的合成路线
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11.2 紫杉醇的合成
紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药, 已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。 紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌 药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主要作 用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的生理 性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。
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尽管紫杉醇显示了良好的细胞毒活性．但有两个缺点： 一是来源有限，二是溶解度低。一定的水溶性对抗癌药物 是非常重要的，而紫衫醇几乎完全不溶于水。正是这个原 因使对紫杉醇的研究在随后的10年中几乎完全停顿。但是， 紫杉醇促进小管蛋白聚合为对热和钙稳定的微管、并以非 共价键化学计量地与聚合的微管而不是与小管蛋白的亚基 结合，从而可防止细胞分裂并促进细胞死亡。这一重大发 现使得紫杉醇的研究成为药物化学界研究的热点。1978一 1982年，美国对紫杉醇进行了大量的临床前研究。同时紫 杉醇的剂型这一非常困难的问题也得到了解决.
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紫杉醇是20世纪70年代初从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离得到的。由于该树是一种生长缓 慢的矮小灌木，紫杉醇主要在其树皮中，其含量平均为 0.015％、提取收率平均为0.01%。因此，为供试验及临床 所需，必须砍伐，剥取树皮,这必然破坏自然环境与生态 平衡，并将导致资源枯竭。显然后来从红豆杉的草叶部分 分离得到紫杉醇的前体桨果亦霉素3(baccatin)，以供半合 成紫杉醇，但紫杉醇仍然供不应求，限制了对它用于癌症 的治疗研究。因此，为了增加紫杉醇的来源，世界各国都 在加紧对紫杉醇及其衍生物的开发研究。
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(2)紫杉醇化学全合成
合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面 临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉醇 的全合成工作，主要分为两种合成战略：①线战略，即由 A环到ABC环和由C环到ABC环；②会聚战略，即由A环和C 环会聚合成ABC环：
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11.2.2 紫杉醇的化学合成
(1)由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成
由于浆果赤霉素III(baccab inIII)和l0—脱乙酰浆果亦霉素 III(10—deacetylbac—catin)在植物中的合量相对较高，因 而将其转化为紫杉醇的工作可以大大地改善紫杉醇供应短 缺的情况。
1950年左右，在非洲大量种植除虫菊．并研究其作为杀 虫剂的机理。其主要
有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：
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这类化合物的特点是：对害虫击倒力强．杀虫作田快， 广谱性，易绛解，对高等动物及鸟类低毒，使用安全，因 而不污染环境。
日前市场上销售的是这类化食物的类似物、如戊二烯拟 除虫菊酯(nes—methrin)、丙烯拟除虫菊(a11etthr in)等都 是化学合成的产品：
第十一章 天然产物全合成实例
主讲人：
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本书经过前13章的讨论，无论是有机合成反应，还是合 成路线设计的方法已介绍过了。最后一章，我们用3个天 然产物全合成的实例，作为对前述知识综合应用，使读者 更深人体会所学的知识 。
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11.1 除虫菊酸的合成
除虫菊酸[(+)-trans—chrysanthemic acid]是一种单萜酸， 结构上是环丙烷上含有反式的取代基。
Hale Waihona Puke 2021/3/217
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Taxotexe在某些试验中显示优于紫杉醇的生物括性，该 药目前在法国进行临休试验.
紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相 比较主要有下面两个优点：①浆果亦霉素和10—脱乙酰浆 果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表 的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的 收率；半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大 的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样就 有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。
由于紫杉醇是治疗乳腺癌和卵巢癌的特效药，目前的售 价为140美元/30g左右，平均每例病人的治疗费至少要 2000一4000美元。
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11.2.1 紫杉醇的发现及历史
l961年,美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的Monroe Wall博士发现，西部红豆杉树皮的提取物在KB细胞株的试 验中显示很强的细胞毒活性。1969年,他们分离到足够量 的活性物质一一紫杉醇。紫衫醇能用Zemplen醇解法分解 为可结晶的两个部分。通过对该两个化合物即对溴苯甲酸 衍生物(1)和双碘乙酸酯衍生物(II)的X射线单结晶衍射分 析．紫杉醇的结构得到最后确定。紫杉醇的结构研究结果 于1971年首次发表.
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由于种植条件限制，除虫菊酯的产量有限，有效成分的 含量也较低、同时受结构上的影响，不耐光和热，残效期 极短，长期以来仅作家庭卫生杀虫剂.
合成除虫菊酯的关键也在于合成除虫菊酸。有多种方法， 例如：
〔1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：
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(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应： (3) 由α—卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：